发育中大脑运动皮层的非侵入性调控与机器人定位 mapping

Adrianna Giuffre; Lauran Cole; Hsing-Ching Kuo; Helen  L. Carlson; Jeff Grab; Adam Kirton; Ephrem Zewdie

doi:10.3791/59594

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方法文章

发育中大脑运动皮层的非侵入性调控与机器人定位 mapping

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DOI：

10.3791/59594

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2019年7月1日

Adrianna Giuffre¹^,² , Lauran Cole¹^,²^,³ , Hsing-Ching Kuo⁴^,⁵ , Helen L. Carlson²^,⁴^,⁵ , Jeff Grab⁶ , Adam Kirton²^,³^,⁴^,⁵^,⁷ , Ephrem Zewdie³^,⁴^,⁵

¹Department of Neurosciences, University of Calgary, ²Hotchkiss Brain Institute, University of Calgary, ³Cumming School of Medicine, University of Calgary, ⁴Department of Pediatrics, University of Calgary, ⁵Alberta Children's Hospital Research Institute, University of Calgary, ⁶Faculty of Medicine and Dentistry, University of Alberta, ⁷Department of Clinical Neurosciences, University of Calgary

本文内容

摘要

我们演示了在儿童中对运动皮层进行调控（经颅直流电刺激、高分辨率经颅直流电刺激）和定位（机器人经颅磁刺激）的实验方案。

摘要

使用经颅磁刺激（TMS）对运动皮层进行定位，有望用于研究运动皮层的生理功能和可塑性，但在儿童中应用时面临独特的挑战。类似地，经颅直流电刺激（tDCS）可改善成人的运动学习能力，但直到最近才开始应用于儿童。tDCS及其新兴技术如高分辨率经颅直流电刺激（HD-tDCS）在发育中的大脑中应用时，需要特别的方法学考量。机器人辅助的TMS运动定位技术可能在定位过程中提供独特优势，尤其是在发育中的大脑中。本文旨在提供一种实用且标准化的操作流程，整合两种方法，以同时探索儿童运动皮层的调节效应和运动图谱。首先，我们描述了一种机器人辅助TMS运动定位的实验方案。基于个体化磁共振成像（MRI）导航的12×12网格，以运动皮层为中心，引导机器人进行单脉冲TMS刺激。每个网格点的平均运动诱发电位（MEP）幅值用于生成个体手部肌肉的三维运动图谱，输出指标包括图谱面积、体积和重心位置。同时提供了评估两种方法安全性和耐受性的工具。其次，我们描述了tDCS和HD-tDCS在调节运动皮层及运动学习中的应用。文中还介绍了一种实验性训练范式及示例结果。这些方法将推动非侵入性脑刺激技术在儿童中的应用。

引言

非侵入性脑刺激既可用于测量，也可用于调节人类大脑功能¹^,²。最常见的靶区是运动皮层，部分原因在于其具有即时且可测量的生物学输出（运动诱发电位），同时也因为导致运动系统功能障碍和残疾的神经系统疾病十分常见。这一巨大的全球疾病负担中，有相当高比例的疾病影响儿童，例如脑性瘫痪，这是全球约1700万人终身残疾的首要原因³。尽管该领域具有重要的临床意义，且神经刺激技术的能力日益多样化并持续提升，但在发育中的大脑中的应用仍处于初步探索阶段⁴。为了推动非侵入性脑刺激在发育中大脑中的应用，亟需加强对现有及新兴方法在儿童群体中的特征化研究。

经颅磁刺激（TMS）是一种成熟的神经生理学工具，因其在成人中具有无创、无痛、耐受性好和安全性高的特点而被日益广泛应用。TMS在儿童中的应用经验相对有限，但正在稳步增加。TMS通过传递磁场诱导大脑皮层神经元群体的局部激活，其净输出表现为靶肌肉的运动诱发电位（MEP）。系统性地应用单脉冲TMS可在活体中绘制出运动皮层的功能图谱。早期的动物研究⁵以及新兴的人类TMS研究⁶表明，运动图谱有助于揭示皮层神经可塑性的机制。导航式运动图谱是一种TMS技术，用于绘制人类运动皮层以探究功能性的皮层区域。运动图谱的变化已被证实与人类运动系统的可塑性改变相关⁷。近年来，机器人辅助TMS技术的进步为提高运动图谱绘制的效率与准确性带来了新的机遇。我们课题组近期已证实，机器人辅助TMS运动图谱在儿童中具有可行性、高效性且耐受性良好⁸。

经颅直流电刺激（tDCS）是一种非侵入性脑刺激形式，可改变皮层兴奋性并调节人类行为。已有大量研究探讨了tDCS在成年人中的作用（>10,000名受试者），但仅有不到2%的研究聚焦于发育中的大脑⁹。将成人研究证据外推至儿科应用较为复杂，由于儿童存在诸多复杂的生理差异，需采用改良的刺激方案。例如，我们及其他研究团队已证实，与成年人相比，儿童在相同刺激条件下会经历更强且更广泛的电场分布¹⁰^,¹¹。在儿童中标准化tDCS操作方法，对于确保安全、一致的应用，提高研究可重复性，并推动该领域发展具有重要意义。目前关于tDCS调节儿童运动学习能力的经验仍较有限，但正在逐步增加¹²。针对特定脑瘫人群的tDCS转化应用正逐步推进至后期临床试验阶段¹³。通过高分辨率经颅直流电刺激（HD-tDCS）实现更局灶化刺激的研究在儿童中才刚刚开始¹⁴。我们已证明，在健康儿童中，HD-tDCS在促进运动学习方面的改善效果与传统tDCS相似¹⁴。详细描述HD-tDCS的操作方法，将有助于此类方案在儿童群体中的重复验证与进一步推广应用。

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方案

本方案中描述的所有方法均已获得卡尔加里大学联合健康研究伦理委员会（Conjoint Health Research Ethics Board, University of Calgary，批准编号：REB16-2474）的批准。该方案详见图1。

1. 无创脑刺激的禁忌证

在招募前，对所有参与者进行经颅磁刺激（TMS）¹⁵ 和经颅直流电刺激（tDCS）¹ 的禁忌证筛查。

2. 经颅磁刺激运动定位映射

为导航经颅磁刺激（TMS）准备 MRI
1. 获取每位参与者的结构 MRI（T1）。若无法获取 MRI，可使用蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute）的模板 MRI。
2. 将 MRI 文件以 DICOM 或 NIFTI 格式导入神经导航软件（参见材料表）。
TMS 目标轨迹设定
1. 使用标签页在神经导航软件中重建皮肤和全脑曲面。
2. 选择新建、皮肤，然后选择计算皮肤。确保包含鼻尖和头部顶部。
3. 选择新建和全脑曲面。将绿色选择框包围在脑组织之外、颅骨之内。选择计算曲面，并将剥离深度调整为 4.0–6.0 mm。
4. 选择配置标记点。在重建的皮肤模型上，于鼻尖、鼻根以及双侧耳廓切迹处放置四个标记点，并根据其解剖位置命名。
5. 选择目标标签页以查看曲面化脑组织。选择新建和矩形网格。在运动皮层“手结区”（中央前回）上方的重建脑表面放置均匀的 12 × 12 坐标网格，间距为 7 mm¹⁷。
6. 使用右侧的目标定位工具优化网格的旋转、倾斜和曲率。将网格点转换为轨迹，以引导机器人定位 TMS 线圈。调整轨迹角度，使其与大脑纵裂成 45°。
7. 使用SNAP工具对外推并优化轨迹至曲面化脑组织。
8. 初始化 TMS 机器人臂并将其与座椅置于欢迎位置，使用力传感器测试校准力板传感器。
为运动映射准备参与者
1. 让参与者填写安全问卷¹⁸。
2. 当参与者舒适地坐在机器人座椅上后，调整靠背和头枕。确保其双脚有支撑，并用枕头支撑其手臂和手部，以保证在整个映射过程中手部处于静息状态。
  注意：儿童和青少年在实验过程中需要不断提醒其保持手部放松。
3. 清洁目标肌肉区域的皮肤。在参与者双手及前臂放置 Ag/AgCl 表面电极，靶向四个前肢远端肌肉：1）第一背侧骨间肌（FDI），2）拇短展肌（APB），3）小指展肌（ADM），4）腕伸肌（尺侧腕伸肌）。
4. 将表面电极连接至肌电图（EMG）放大器和数据采集系统，并将放大器连接至装有兼容 EMG 软件的数据采集计算机。
5. 使用标记点指针对参与者头部的四个标记点进行共配准。使用验证标签页确保参与者头部已正确注册。
确定运动映射 TMS 刺激强度
1. 选择最接近参与者“手结区”的网格点。点击对准目标按钮，使机器人持有的 TMS 线圈对准该目标位置。选择接触开启，并通过接触力指示器监测接触质量。确保指示器显示为绿色或黄色。
  注意：接触指示器显示红色表示对参与者头部施加的力过大；无颜色表示 TMS 线圈未接触头部。此时应调整力板灵敏度。
2. 指导参与者不要超出机器人臂的活动范围。确保在接触前参与者的手部肌肉处于放松且静止状态。
3. 选择对准并跟随，以便在参与者移动时线圈仍能保持在目标中心。
4. 使用 TMS 设备上的触发按钮，以 40–60% 最大刺激输出（MSO）的强度发放 5–10 次 TMS 脉冲。重复此步骤至“手结区”周围 5–6 个网格点。
5. 确定在左侧或右侧 FDI 肌肉中产生最大且最一致（热点）运动诱发电位（MEP）的网格点。
6. 将静息运动阈值（RMT）定义为在 10 次刺激中至少有 5 次在 FDI 肌肉中诱发出 ≥50 µV MEP 的最低刺激强度。
运动映射
1. 从最接近热点的网格点开始，以 1 Hz 频率发放 4 次单脉冲 TMS（刺激间隔 1 s），刺激强度为 120% RMT。若任一手部肌肉在 4 次刺激中有 2 次诱发出 MEP 幅度>50 µV，则判定该网格点为有反应点。
2. 移动至相邻网格点并重复上述步骤。
3. 沿有反应点依次线性推进，直至遇到无反应点，此即为映射区域的第一个边界。
4. 继续映射，以确定矩形网格四个方向上的所有边界点。
5. 使用 EMG 软件记录所有肌肉的 MEP，用于离线分析。
6. 每完成 3–4 个网格点后，选择接触关闭，让参与者休息至其感觉可继续为止。
7. 在整个映射过程中，持续询问参与者是否感到舒适或是否需要休息。
8. 使用相同网格的纸质版本记录刺激顺序，以便后续分析。
9. 使用机器人辅助 TMS 完成映射（如本文所述）或手动操作（本文未描述）。若使用 TMS 机器人，其将移动至实验者选定的网格点。机器人可近乎实时地补偿儿童头部的移动，从而避免技术人员手动持线圈时因头部移动带来的额外干扰。
  注意：若使用 TMS 机器人，实验过程中必须始终有实验人员在机器人旁值守。当机器人线圈置于参与者头部时，若参与者突然移动，机器人将试图跟随其头部运动。若参与者需移动、打喷嚏、搔痒或进行涉及头部运动的活动，必须先移开机器人臂，以防其头部撞击机器人臂或 TMS 线圈。
运动图谱生成
1. 使用自编代码脚本生成三维运动图谱（图 2）。如需获取该脚本，请联系作者。
2. 基于有反应的轨迹位点计算运动图谱面积和体积。将重心（COG）计算为各坐标位置运动表征的加权平均值。
  注意：图谱面积等于网格间距（7 mm）²乘以有反应位点总数；图谱体积等于各反应位点处平均 MEP 幅度与网格间距乘积的累积总和。目前正开发该脚本的用户友好版本，未来将以开源形式向公众共享。在此之前，请联系通讯作者以获取脚本访问权限。

3. 传统经颅直流电刺激（tDCS）和高分辨率经颅直流电刺激（HD-tDCS）的应用

将受试者随机分配至以下三个干预组之一（假刺激组、传统经颅直流电刺激组、高分辨率经颅直流电刺激组）。
让受试者使用左手（非优势手）完成三次普渡 pegboard 测试（PPT），以建立其基线得分。
检查电极质量，以确认经颅直流电刺激（tDCS）海绵垫片和橡胶电极的完整性。
打开传统tDCS设备的电源开关开启.
注意：确保低电量指示灯未亮起。若指示灯亮起，请在开始实验前更换电池。
1. 对于接受常规或假性经颅直流电刺激（tDCS）的受试者，将两块25 cm²的电极垫用生理盐水轻轻浸湿² 用生理盐水浸湿海绵电极，确保整个电极被完全覆盖但不滴水。将橡胶电极插入浸有生理盐水的海绵电极中，并将每个电极连接至tDCS设备。
使用神经导航系统定位标记的热点区域（右M1），并用无毒标记笔进行标记。每次tDCS、HD-tDCS或假刺激结束后，需再次标记该热点区域，以确保次日仍可清晰可见。
1. 若被随机分配至传统tDCS组或假tDCS组，则放置一块25 cm²的电极片于目标区域²用生理盐水浸湿的海绵电极置于受试者标记的热点区域（右侧M1区），作为阳极。将另一块25 cm²的海绵电极² 对侧眶上区域放置浸有生理盐水的海绵电极作为阴极。使用轻质塑料儿科“头带”固定电极位置。
  注意：确保电极上无盐水滴落，以免导致电流分流。
2. 在假刺激组和传统tDCS组中，确保“最佳”接触质量。如果接触质量为“次优”，可在海绵电极下注入少量生理盐水，或确保头皮与电极之间毛发尽可能少。
  注意：“最佳”接触质量是指超过一半的接触质量指示灯亮起。如果少于一半的接触指示灯亮起，则接触质量不理想。如果两个指示灯中只有一个亮起，则不得开始刺激。
3. 在HD-tDCS组中，参见Villamar, M.F.等人。¹⁶ 以进行适当的设置。
4. 在HD-tDCS组中，将设备设置为扫描设置以检查每个电极的阻抗。确保阻抗低于1“质量单位”，具体定义如前所述¹⁹^,²⁰如果接触质量较差，应取下电极，检查是否有毛发阻碍电极与皮肤接触，并确认头皮与电极之间存在连续的导电膏柱。必要时，可添加更多导电膏。
将经颅直流电刺激（tDCS）和高分辨率经颅直流电刺激（HD-tDCS）设备设置为阳极 montage 模式，电流强度为 1 mA，持续时间为 20 分钟。
确保受试者坐姿舒适，并了解他们可能体验到的各种感觉（如瘙痒或刺痛感）。提醒受试者，若感到任何不适或有任何疑问，应及时沟通。
1. 在传统tDCS和HD-tDCS组中，确保切换开关设置为 活跃的.
  注意：对于假手术组，切换开关应设置为 假手术此设置应对参与者隐藏。
2. 按下设备的开始启动刺激按钮。确保持续时间为 20 min，强度为 1 mA。
  注意：在传统tDCS和HD-tDCS组中，电流将在30秒内逐渐上升至1 mA，并持续20分钟。在假刺激tDCS组中，电流将在30秒内上升至1 mA，随后立即在30秒内逐渐下降。
在5分钟、10分钟、15分钟和20分钟时，让参与者用左手完成三次PPT测试。
20分钟后，在强度降至0 mA后关闭设备。
注意：对于接受常规tDCS或HD-tDCS的受试者，设备将在20分钟时自动在1 mA水平下于30秒内逐渐降至0 mA。对于接受假刺激tDCS的受试者，设备将在20分钟时首先在30秒内由0 mA逐渐上升至1 mA，随后立即在30秒内由1 mA逐渐下降至0 mA。
从受试者头部取下电极。
对于假刺激组和传统tDCS组，从海绵内部取出黑色电极，并用普通自来水冲洗海绵电极。
1. 在HD-tDCS组中，取下塑料电极架的顶盖并取出电极。将电极帽从受试者头部取下。冲洗电极架中的凝胶残留物。用略微湿润的纸巾清洁电极。再用干燥的纸巾擦拭电极，以去除残留的凝胶。
让所有参与者完成 经颅直流电刺激的副作用与耐受性 每次刺激结束后填写问卷。
让参与者用左手完成三次PPT。
1. 让受试者于次日开始，连续五天（共五天）返回实验室，接受非侵入性脑刺激（假刺激、经颅直流电刺激或高分辨率经颅直流电刺激）联合运动学习（PPT）。在第2至第4天重复步骤3.2–3.13。在第5天，首先对受试者实施非侵入性脑刺激（假刺激、tDCS或HD-tDCS）（重复步骤3.2–3.13）。刺激结束后休息45分钟至约1.5小时，随后开始机器人辅助经颅磁刺激运动映射（步骤2.3–2.5.8）。
  注意：所有参与者在评估之间的休息时间均相同。
2. 6周后，邀请受试者返回，进行PPT测试，期间不接受任何形式的非侵入性脑刺激（先执行步骤3.2，随后进行机器人辅助TMS运动映射（步骤2.5.8））。

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结果

采用本文所述方法，我们完成了一项随机、假刺激对照的干预试验⁸。招募了24名右利手、年龄在12至18岁之间、且对两种类型的非侵入性脑刺激均无禁忌症的儿童。本研究特别排除了正在使用神经精神类药物或此前接触过经颅直流电刺激（tDCS）的受试者。试验中无脱落病例。

通过机器人控制的经颅磁刺激（TMS）运动图谱获取基线运动图谱，并作为监测运动学习联合无创脑刺激后神经可塑性及皮层兴奋性变化的潜在机制。根据上述方法，所有受试者共接受三次机器人控制的TMS运动图谱检测：1）无创脑刺激（假刺激、经颅直流电刺激[tDCS]或高分辨率经颅直流电刺激[HD-tDCS]）前的基线期；2）第5天（干预后）；3）6周随访期（保持期）。所有受试者均接受双侧半球运动图谱检测（由于时间限制，3名受试者仅接受右侧半球运动图谱检测）。单侧运动图谱平均完成时间为18分钟，双侧半球图谱平均为36分钟。计算并比较个体及组水平的运动图谱面积、体积、热点...

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讨论

经颅磁刺激（TMS）也已在临床儿科人群中开展研究，包括围产期卒中²²和脑性瘫痪患者。在脑性瘫痪儿童中已成功构建TMS运动图谱，以探索干预性可塑性的机制。采用既定方案⁸，已在正常发育儿童中成功采集TMS运动图谱，目前正在进行的一项多中心临床试验（NCT03216837）也正在针对围产期卒中和偏瘫型脑性瘫痪儿童采集此类数据。描述TMS运动图谱绘制方法将有助于在健康儿童及运动障碍儿童中重复应用并进一步推广相关方案。

与手动技术相比，机器人运动映射可提高经颅磁刺激（TMS）线圈定位的准确性，并减少人为误差²³^,²⁴。对于头部运动较多且对长时间刺激耐受性较低的儿童人群而言，该技术更具优势¹²。尽管已有在成人中使用TMS机器人进行运动映射的报道，但本课题组是首个将该技术应用于儿童人群的研究团队。若将基于统计加权和插值的新运动映射方法

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致谢

本研究由加拿大卫生研究院资助。

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材料

本文使用的材料清单
姓名	公司	目录编号	评论
1x1 SMARTscan 刺激器	Soterix Medical Inc.	https://soterixmedical.com/research/1x1/tdcs/device
4x1 HD-tDCS 适配器	Soterix Medical Inc.	https://soterixmedical.com/research/hd-tdcs/4x1
Brainsight 神经导航系统	Roge Resolution	https://www.rogue-resolutions.com/catalogue/neuro-navigation/brainsight-tms-navigation/
碳橡胶电极	Soterix Medical Inc.	https://soterixmedical.com/research/1x1/accessories/carbon-ruber-electrode
EASYpad 电极	Soterix Medical Inc.	https://soterixmedical.com/research/1x1/accessories/1x1-easypad
EASYstraps 固定带	Soterix Medical Inc.	https://soterixmedical.com/research/1x1/accessories/1x1-easystrap
EMG 放大器	Bortec Biomedical	http://www.bortec.ca/pages/amt_16.htm
HD1 电极支架	Soterix Medical Inc.	https://soterixmedical.com/research/hd-tdcs/accessories/hd1-holder	用于高分辨率经颅电刺激（HD-tES）的标准底座 HD 电极支架
HD 电极	Soterix Medical Inc.	https://soterixmedical.com/research/hd-tdcs/accessories/hd-electrode	烧结环形 HD 电极
HD 凝胶	Soterix Medical Inc.	https://soterixmedical.com/research/hd-tdcs/accessories/hd-gel	用于高分辨率经颅电刺激（HD-tES）的 HD 凝胶
Micro 1401 数据采集系统	Cambridge Electronics http://ced.co.uk/products/mic3in
普渡 pegboard 测试装置	Lafayette Instrument Company
生理盐水溶液	Baxter	http://www.baxter.ca/en/products-expertise/iv-solutions-premixed-drugs/products/iv-solutions.page
Soterix Medical HD 帽式电极系统	Soterix Medical Inc.	https://soterixmedical.com/research/hd-tdcs/accessories/hd-cap
TMS 机器人	Axilium Robotics	http://www.axilumrobotics.com/en/
TMS 刺激器与线圈	Magstim Inc	https://www.magstim.com/neuromodulation/

参考文献

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