基于家庭的步态与活动分析监测仪

摘要

这种创新设备采用磁-惯性传感器，可在非受控环境中进行步态和活动分析。该设备目前正处于欧洲药品管理局作为结局指标的资格认证过程中，其应用之一是在神经肌肉疾病临床试验中作为临床终点。

摘要

目前，神经肌肉疾病临床试验的结果评估主要包括由经过培训的临床评估人员执行的运动功能量表、计时测试和力量测量。这些评估方法具有一定主观性，且需在患者前往诊所或医院就诊期间完成，因此属于单时间点评估。单时间点评估可能受到患者每日状态波动的影响，例如疲劳、动机水平或合并疾病等因素。为了实现对步态和日常活动的居家监测，已开发出一种可穿戴磁惯性传感器（WMIS）。该设备是一种运动监测装置，由两个非常轻便、类似手表的传感器和一个对接站组成。每个传感器均包含三轴加速度计、陀螺仪、磁力计和气压计，分别用于记录各个方向的线性加速度、角速度、磁场变化以及气压高度。传感器可佩戴于手腕、脚踝或轮椅上，以全天记录受试者的运动情况。对接站可在夜间实现数据上传和传感器电池充电。数据通过专有算法进行分析，以计算出反映运动类型和强度的参数。该WMIS能够记录一系列数字生物标志物，包括累积性变量（如步行总距离）和描述性步态变量（如在预设时间段内最快或最长步幅所占百分比，用以反映患者的最佳表现水平）。

引言

目前，针对遗传性神经肌肉疾病的多种潜在疗法正在研发中。这些疾病包括杜氏肌营养不良症（DMD）和脊髓性肌萎缩症（SMA）3型。患有这些疾病的患者最初表现为下肢近端无力，进而逐渐出现行走困难。转化研究的最终步骤是在临床试验中验证潜在治疗方法或干预手段的有效性，这需要具备特异性、可量化、客观且可靠的评估指标。此类评估指标的重要性最近在二期b阶段ataluren试验¹和三期Biomarin试验²的失败中得到了凸显。这些试验失败的可能原因之一在于其主要终点指标——6分钟步行试验³（6 MWT）——存在较大的变异性以及非线性的进展特征。提高终点指标的可靠性及其对变化的敏感性，并深入理解导致其变异的影响因素，有助于减少因主要终点指标问题而导致的临床试验失败。

当前结局评估的一个局限性在于其主观性。为了进一步提高评估的客观性，Heberer 等人⁴研究表明，通过使用标记点集合和步态分析软件，接受类固醇治疗的患者相较于未接受治疗的初治组，步长显著增加。髋关节动力学是杜氏肌营养不良（DMD）患者近端肌力减弱的早期指标，并且对类固醇干预引起的改变具有响应性，而类固醇治疗是目前针对这些患者唯一可用的治疗方法。然而，步态分析实验室仅在大型医疗机构中配备。此外，实验室评估仅为单时间点测量，而患者的病情可能因疲劳、动机以及并发疾病等因素而在日常中存在显著波动。

连续性和基于家庭的测量方法应能实现更客观且更具全球代表性的评估。在神经学的其他领域，例如帕金森病⁵或多发性硬化⁶，已有若干研究评估了包括加速度计（无论是否结合陀螺仪或磁力计）在内的多种传感器在可行性、可靠性和与其他评估方法一致性方面的表现，但目前尚无任何一种设备成为临床试验中患者评估的金标准。在神经肌肉疾病领域，目前尚无经过验证的用于患者连续居家监测的方法。近年来，通过临床医生与工程师的密切合作，巴黎肌病研究所开发了多种用于上肢功能评估的设备，以精确评价上肢肌力和功能^7,8,9。一种可穿戴的磁惯性传感器（WMIS；即 ActiMyo）已与一家专注于导航系统的公司合作开发。该设备最初专为非行走型神经肌肉疾病患者（如杜氏肌营养不良症（DMD）和脊髓性肌萎缩症（SMA））的监测而设计^10,11，目前该设备已用于行走型患者的监测，采用两种不同配置：双传感器分别置于双踝，或一个置于腕部、另一个置于踝部。针对非行走型人群的配置则由一个传感器置于轮椅、另一个置于腕部组成。

该WMIS能够精确捕捉并量化其安装肢体的所有运动。测量原理基于采用微机电系统（MEMS）惯性传感器和磁力计，并通过磁-惯性方程进行操作。专用算法可在非受控环境中对患者的运动进行精确的定性和定量分析。 

该方法的总体目标是识别并量化患者在预定义时间段内产生的任何运动，并将这些测量指标整合到特定疾病的结局指标中，以代表患者在一段时间内的病情状况。

为了在家有效评估行动能力正常和行动能力受限的运动障碍患者，必须由经过培训的评估人员将设备提供给患者，并确保患者已理解使用说明。设备附带研究者手册和患者手册。目前，该无线运动监测系统（WMIS）正作为探索性结局指标，应用于多项针对神经肌肉和神经系统疾病的临床试验中（NCT03351270、NCT02780492、NCT01385917、NCT03039686、NCT03368742、NCT02500381）。已针对特定病理情况和/或临床试验设计制定了相应的操作流程。

方案

任何使用该设备的行为都必须遵循由伦理委员会及所在国家监管机构批准的参考方案中所规定的规则。该设备及其附属各种部件的使用必须在患者手册中描述的预期用途范围内进行。

注意：患者需满足以下条件方可使用 WMIS：年龄超过 5 岁，能够理解并遵守使用规则，签署知情同意书，属于社会保障计划的参保人员或受益人，并能够遵守所有试验方案要求。本研究无特定排除标准。

1. 准备工作 受试者在临床中心的就诊

1. 检查行李箱内的物品：（1）用于夜间连接传感器以将数据上传至U盘并为电池充电的对接站，（2）分为两段的电源线，用于将对接站连接至电源，（3）以太网电缆，用于连接路由器，（4）两个用于记录日常活动的传感器，（5）根据参与者选择的配置及其行动状态（踝-踝：两个踝部绑带，附两个贴纸以区分佩戴侧；踝-腕：一个踝部绑带和一个腕部手环；腕-轮椅：一个手环和一个轮椅口袋），（6）一份参与者手册和一份研究者手册，（7）一个任务提醒卡，（8）用于更换U盘的螺丝刀，以及（9）两个空白U盘。
   注意：如有互联网连接，数据传输将自动进行
2. 打印并准备设备分配表，用于记录设备分配给参与者的相关信息，以便将数据与受试者编号进行匹配。

2. 首次访视期间受试者的训练

1. WMIS 的放置
   1. 根据研究人员所需的数据以及患者的活动能力，采用不同的传感器放置配置。
      1. 对于可行走患者，将两个传感器固定于手腕和脚踝，以记录上下肢活动；或仅固定于双侧脚踝，以记录下肢活动。
      2. 对于不可行走患者，将一个传感器固定于手腕，另一个固定于轮椅上。
2. 向参与者说明传感器的放置方法。
   1. 对于可行走的参与者，将两个传感器固定于一侧手腕和脚踝，或双侧脚踝。
      1. 对于手腕-脚踝配置，使用提供的腕带将一个传感器固定于优势手的手腕，确保波形标志朝向手指方向；将第二个传感器置于与手腕传感器同侧的脚踝上，位于外踝上方，波形标志朝向前方。
         注意：传感器必须放置于手腕上方。
      2. 对于脚踝-脚踝配置，将传感器分别置于双侧脚踝，位于外踝上方，波形标志朝向前方。
         注意：应在传感器上贴上标签，以标明佩戴侧。
   2. 对于不可行走的参与者，将一个传感器固定于手腕，另一个固定于轮椅。
      1. 对于手腕-轮椅配置，使用提供的腕带将一个传感器固定于参与者优势手的手腕，确保波形标志朝向手指方向；将第二个传感器放入提供的袋子中，并将其牢固地固定在轮椅的安全位置。
         注意：无论采用何种配置，均不得互换传感器位置。传感器应紧贴但不过紧地固定于手腕和/或脚踝，以防其发生旋转。
3. 向参与者说明传感器日常使用流程。
   1. 晚间流程
      1. 将底座插入电源插座。若具备网络连接，将底座连接至路由器。将传感器插入底座。
      2. 定位底座上的两个发光二极管（LED），其用于指示传感器状态。接入电源后，确认底座发出蜂鸣声，且LED变为橙色，表示传感器电池正在充电，同时数据正从传感器下载至USB驱动器。
         注意：若LED在5分钟后仍持续闪烁，请从头重新开始操作。若问题持续存在，请联系临床站点团队。
   2. 早晨流程
      1. 确认LED显示为绿色，表示传感器电池已充满电，且传感器内存中的数据已被清除。将传感器从底座中取出，并按照评估人员演示的配置佩戴。
         注意：若一个或两个传感器的LED连续两天仍显示为橙色，请联系临床中心。
   3. 日间流程
      1. 全天佩戴传感器，并在每日结束时将传感器放回底座。
         注意：在涉及水的活动、特殊医学检查（如磁共振成像 [MRI]、CT 扫描、X 光）或任何可能损坏传感器的活动中，应取下传感器，并将其置于安全、稳固的表面上。活动结束后继续佩戴传感器。
   4. 记录期结束后，将所有设备部件整理至手提箱中，并将设备归还至临床中心。
      注意：应鼓励参与者尽可能长时间地佩戴传感器，进行正常的日常活动。
4. 填写专用的分配表格。

3. 数据收集与分析

1. 数据采集
   注意：传感器可连续记录信号长达 16 小时，并将信息存储在内部存储器中（视频 1）。基座站可在每天结束时下载传感器中存储的数据，并在夜间为电池充电。下载到基座站的数据将存储在 USB 驱动器上，仅评估人员可访问该驱动器。
   1. 一个标准的 64 GB USB 驱动器最多可容纳 3 个月的每日记录信息（约每天 16 小时）。请根据试验方案的具体限制，提供容量更高或更低的 USB 驱动器，以尽可能匹配实际需求。
   2. 如果基座站未连接互联网，请评估人员在记录期结束时使用随箱配备的专用螺丝刀将 USB 驱动器从基座站中取出，并更换为新的空白驱动器。取出的 USB 驱动器应寄送至支持团队进行数据分析。
      注意：如果基座站连接了互联网，数据将自动上传至云端存储。因此无需更换 USB 驱动器，一旦文件上传至云端，USB 驱动器上的所有数据将被自动删除。
2. 数据分析
   1. 在研究期间的选定时间点，从云端存储中提取数据，并使用专用算法进行分析。根据临床研究的具体要求，调整分析时间段和监测报告内容。

结果

本文所展示的数据来自经伦理委员会和法国监管机构批准的临床试验。所有患者代表均签署了知情同意书。

该 WMIS 最初于 2012 年在一项临床研究中用于对非行走型杜氏肌营养不良症（DMD）患者进行受控环境及家庭环境下的上肢运动监测（NCT01611597），结果证明了该设备使用的自主性和可行性¹⁰。研究识别出若干变量，如角速度的范数、加速度垂直分量与总加速度的比值、抬高率以及计算功率，可用于在受控环境中对患者的上肢活动进行临床表征（表 1）。随后，这些变量被进一步与患者在标准化且经过验证的任务中的表现效能进行相关性分析，同时也验证了设备的可靠性¹⁰。目前，针对非行走型受试者相关变量的更全面验证工作仍在进行中。

讨论

在过去十年中，已开发出多种不同的系统，例如活动监测仪（材料表 [IV]），该系统利用加速度传感器监测日常生活活动，以量化能量消耗¹³。Tanaka 等人¹⁴使用三轴加速度计（材料表 [V]）监测学龄前儿童的活动。Lau 等人¹⁵通过结合双加速度计（材料表 [VI]）和陀螺仪（材料表 [VII]）表明，可利用惯性传感器精确测定步态的时空特征。Zijlstra 等人¹⁶使用固定在身体上的传感器分析了行走过程中躯干及骨盆发生的289种代偿性运动。大多数用于步态分析的设备均为三轴加速度计^17,18,19（材料表

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
ActiMyo 传感器	Sysnav	SF-000080	可穿戴式磁-惯性传感器，附着于患者身体以记录运动数据
Helen Hayes 标记点设置	Vicon	NA	全身连体服，带有预定义的 Vicon 标记点位置
OrthoTrak（Motion Analysis，美国加利福尼亚州圣罗莎）	Motion Lab Systems		步态分析软件
ActiGraph	ActiGraph Corp	GTM1	活动监测仪，供研究人员连续采集并记录高分辨率的体力活动及睡眠/清醒信息
ActivTracer GMS LTD	GMS Co. Ltd 日本	AC-301A	三轴加速度计
ADXL202E 双轴加速度计	Analog Devices	ADXL212AEZ	高精度、低功耗、完整的双轴加速度计，具有信号调理和占空比调制输出，全部集成于单片集成电路中
ENC-03J 陀螺仪	Murata Electronics	ENC-03J	振动传感器
DynaPort MiniMod	MCROBERTS		小型轻便外壳，内含三轴加速度计、可充电电池、USB 接口，以及用于原始数据存储的 MicroSD 卡
MM-2860 Sunhayato	Sunhayato	MM-2860	三轴加速度计
MicroStone MA3-10Ac	MA3-04AC	Microstone Co.	加速度传感器
RT3 活动监测仪	Abledata	NA	三轴加速度计
Aparito	aparito	NA	可穿戴设备及疾病特异性移动应用程序，用于在医院外进行患者监测；Elin Davies，Aparito：https://www.aparito.com/
对接站	Sysnav	SF-000118
传感器	Sysnav	SF-000080
手环 （黑色/灰色 L） （黑色/灰色 S）（黑色/黄色 L）（黑色/黄色 S）	Sysnav	ZZ-000093 ZZ-000094 ZZ-000247 ZZ-000248
患者使用手册	Sysnav	FD-000086
以太网线缆（最大 2 m）	Sysnav	IC-000458
电源线 （欧盟） （英国） （美国）	Sysnav	ZE-000440 ZE-000441 ZE-000442
电源适配器	Sysnav	ZE-000443
脚踝绑带	Sysnav	ZZ-000462
小包	Sysnav	ZZ-000033