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方法文章

轻度创伤性脑损伤大鼠海马区的高级扩散成像

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DOI：

10.3791/60012

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2019年8月14日

 ,  , 
1Infinity lab, Medical Imaging and Signal Processing Group, Ghent University

本文内容

摘要

本实验的总体目标是获取轻度创伤性脑损伤大鼠海马体的定量微结构信息。该目标通过采用先进的扩散加权磁共振成像方案，并对参数化扩散图进行基于感兴趣区域的分析来实现。

摘要

轻度创伤性脑损伤（mTBI）是最常见的获得性脑损伤类型。由于创伤性脑损伤患者的临床表现具有极大的变异性与异质性（如年龄、性别、创伤类型及其他可能的病理状况等），动物模型在揭示临床研究中难以克服的限制性因素方面发挥着关键作用。动物模型可提供标准化且可控的环境，用于研究创伤性脑损伤（TBI）后损伤与修复的生物学机制。然而，并非所有动物模型均能有效模拟mTBI的弥散性和细微性特点。例如，常用的控制性皮层冲击（CCI）和侧向液体冲击损伤（LFPI）模型需通过开颅手术暴露脑组织，从而诱发广泛的局灶性损伤，而这类损伤在mTBI中并不常见。因此，这些实验模型不适合用于模拟mTBI。为此，应采用更合适的模型来研究mTBI。Marmarou大鼠落锤模型可诱导出与经历轻度创伤的患者相似的微结构改变和认知功能障碍，因此本实验方案选择该模型。常规的计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）在轻度损伤后通常无法显示明显损伤，因为mTBI常仅引起细微且弥散性的损伤。而通过弥散加权MRI，可以研究脑组织的微结构特性，从而更深入地了解轻度创伤后的微观变化。因此，本研究的目标是在造成轻度且弥散性脑损伤后，获取特定感兴趣区域（即海马）的定量信息，以追踪疾病进展。

引言

近年来，创伤性脑损伤（TBI）受到越来越多的关注，因为人们逐渐认识到这类脑损伤可能导致终身的认知、身体、情绪和社会功能后果1。尽管公众意识不断提高，轻度创伤性脑损伤（mTBI，即脑震荡）仍经常被漏报和未确诊。mTBI 被称为“隐性流行病”，有 mTBI 病史的个体出现物质滥用或精神健康问题的比例更高2。由于此类损伤具有弥散性和隐匿性的特点，常常在常规的计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）中不可见，导致每年有大量 mTBI 患者未能得到诊断。由于缺乏脑损伤的影像学证据，研究人员已开发出更先进的成像技术，例如弥散 MRI，其对微观结构变化具有更高的敏感性3。

弥散磁共振成像（diffusion MRI）能够实现对组织微结构的活体映射，该磁共振技术已在创伤性脑损伤（TBI）研究中得到广泛应用4,5,6。通过弥散张量可计算出分数各向异性（fractional anisotropy, FA）和平均弥散率（mean diffusivity, MD），用于量化损伤后微结构组织的改变。近期针对轻度创伤性脑损伤（mTBI）患者的综述报道，损伤后FA升高、MD降低，这可能提示轴突肿胀7。相反，也有研究发现MD升高、FA降低，这可能反映了由水肿形成、轴突变性或纤维错位/断裂所导致的实质结构破坏8。这些不一致的研究结果部分可归因于不同类型的冲击方式和损伤严重程度（如旋转加速度、钝性外力创伤、爆炸伤或其组合）所导致的mTBI临床异质性显著。然而，目前对于微结构组织改变背后的病理机制及其生物学/细胞学基础仍缺乏明确共识。

动物模型为研究创伤性脑损伤（TBI）后的生物学损伤与修复机制提供了标准化且可控的环境。目前已开发出多种TBI实验模型，可分别模拟人类TBI的不同方面（例如，局灶性与弥漫性损伤，或由旋转力引起的损伤）9,10。常用的动物模型包括控制性皮层冲击（CCI）模型和侧向液体冲击损伤（LFPI）模型11,12。尽管这些模型的实验参数可以得到良好控制，但其均需通过开颅手术暴露脑组织。然而，轻度TBI（mTBI）患者中通常不出现开颅术或颅骨骨折；因此，这些实验模型不适合用于模拟mTBI。Marmarou等人建立的撞击加速度模型13通过将重物从特定高度下落至大鼠头部（头部佩戴保护头盔）来诱导损伤。该动物模型可引起与轻度创伤患者相似的微结构改变和认知功能障碍。因此，Marmarou下落重物模型适用于研究弥漫性轻度TBI的影像学生物标志物14,15。

本报告展示了在采用Marmarou落锤模型构建的轻度创伤性脑损伤（mTBI）大鼠模型中，应用先进的扩散磁共振成像技术的方法。首先介绍如何诱导轻度且弥漫性的脑损伤，随后提供基于扩散张量成像（DTI）模型的分析方法。通过使用更先进的扩散模型（即扩散峰度成像（DKI）和白质纤维束完整性（WMTI）模型），可以获得更为具体的生物学信息。具体而言，实施轻度创伤后，利用常规T2加权磁共振成像及先进的扩散成像方案，对海马区的微观结构变化进行评估。

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方案

本方案已获得根特大学动物伦理委员会批准（ECD 15/44Aanv），所有实验均按照欧洲委员会指南（Directive 2010/63/EU）进行。

1. 动物准备与头盔固定

  1. 称重一只雌性Wistar H大鼠（± 250 g 或 12 周龄）并在充满异氟烷（5%）与 O₂ 混合气体的小型诱导室中进行麻醉2 至少 1 分钟。
  2. 在大鼠颈部皮下注射0.05 mg/kg的丁丙诺啡，然后将其放回饲养笼中，并至少给予30分钟的预先镇痛时间以发挥药效。
    注意：在等待的30分钟内，可准备手术区域。
  3. 将加热垫设置在37℃ °手术区域下方的 C。 将已灭菌的手术器械放置于经70%乙醇消毒的手术区域。
  4. 将大鼠放回诱导室中，麻醉至对足 paw 或尾部夹捏无反应。
  5. 将大鼠置于手术区域，并在尾侧静脉插入导管。 接下来，剃除大鼠头部的毛发，清除多余毛发，并用氯己定对头皮及手术区域其余部分进行消毒。 
  6. 注射 100 μ头皮局部注射 2% 利多卡因 L。
  7. 使用11号手术刀做正中切口以暴露颅骨，并用小剪刀去除多余的膜组织。使用眼睑拉钩（最大张开距离1 cm）牵开皮肤。  此外，用无菌棉签轻轻擦拭颅骨表面，直至完全去除骨膜。
  8. 在颅骨上滴一滴组织胶，并在已灭菌的金属圆片（直径10 mm，厚度3 mm）上滴一滴，该金属圆片作为头盔使用。将圆片粘附于颅骨上，位置约为前囟前方三分之一处、后方三分之二处。静置1分钟，使胶水干燥。

2. 创伤性脑损伤（TBI）的诱导

  1. 将大鼠放置在带有特定弹性系数泡沫床垫的定制床（见材料表）上，使其头部正对透明塑料管下方，并确保大鼠头部佩戴的头盔尽可能保持水平。随后使大鼠脱离麻醉状态。
  2. 将450 g的黄铜重物拉升至1 m高度，准备就绪后释放。确保有第二位实验人员在场，在撞击发生后立即将大鼠从塑料管下移开，以防止发生二次撞击。
    注意：假手术组大鼠接受相同的实验操作（步骤1.1–2.7），但不执行步骤2.2。
  3. 重新对大鼠实施麻醉，并通过导管注射1 mL生理盐水（0.9% NaCl），以减轻血流动力学休克。
    注意：大鼠可能因撞击而短暂停止呼吸。若大鼠在2秒内未自主恢复呼吸，应轻柔按压胸腔以刺激呼吸反射。
  4. 通过轻轻牵拉将头盔从颅骨上取下。清除颅骨和皮肤上残留的胶水，并用外科缝线关闭切口。使用无菌涂抹头局部涂抹镇痛凝胶。 
  5. 将大鼠置于CT扫描仪的床面上。通过定位扫描确认大鼠位置正确。调整视野范围，确保在一个床位位置即可完成整个头部的成像。进行一次通用型低剂量CT扫描，以排除颅骨骨折。
    注意：出现颅骨骨折是实施安乐死的标准之一。
  6. 将大鼠放入清洁的笼盒中，并置于加热垫（37 °C）上。监测其恢复意识所需时间。当大鼠能够自主直立坐起时，即可将其送回饲养笼。
  7. 在诱导TBI后一天，给予第二剂0.05 mg/kg的丁丙诺啡。

3. 扩散加权磁共振成像（MRI）

注意：在诱导创伤前及创伤后1天进行扩散加权成像。

  1. 将大鼠放入充满异氟烷（5%）与氧气（O2）混合气体的小型诱导室中进行麻醉。当大鼠对足部或尾部夹捏无反应时，将麻醉气体浓度降至2%，气体流速设为500 mL/min。将动物转移至扫描仪床，呈头先进俯卧位。
  2. 将大鼠固定于头部固定装置中，使用门齿杆和鼻罩输送麻醉气体，并向前滑动头部，使脑部中心与四通道体积MRI线圈中心对齐。在眼睛表面涂抹少量润滑眼膏，防止角膜损伤。使用一小块胶带固定头部，以避免扫描过程中发生移动。
  3. 在大鼠胸部下方放置一个压力垫以监测呼吸，并用循环温水加热毯和气泡膜覆盖大鼠以维持体温。扫描前检查呼吸监测仪，确保信号清晰无噪声，且呼吸节律稳定。必要时重新调整压力垫位置。
    注：应通过调节麻醉浓度（1%–2%）将呼吸频率维持在每1,200–1,700毫秒一次呼吸。
  4. 将四通道体积线圈套在大鼠头部。根据线圈供应商提供的说明，调节线圈的调谐和匹配电容，使其达到合适的频率和阻抗。将扫描仪床推进磁体孔内，开始扫描。
  5. 获取默认的三平面定位扫描（“tripilot”），以确认正确的位置。
    1. 点击 新建扫描，从协议列表中选择tripilot序列，将其加载至扫描控制界面。然后点击 交通灯 按钮以启动扫描。
    2. 扫描完成后，将图像加载至显示界面，确认：1）头部保持正直；2）脑部位于磁体和线圈中心。必要时调整头部和/或扫描仪床的位置，并重新获取一次tripilot扫描。
  6. 使用自动二阶匀场程序调整局部磁场：如步骤3.5.1所述，将二阶匀场程序加载至扫描控制界面。随后，在谱仪控制工具窗口中点击 Acq 标签页 | 当前调整 | 局部磁场均匀性专用调整方法，启动自动匀场。
  7. 如步骤3.5.1所述，将新的T2快速自旋回波成像序列（RARE）加载至扫描控制界面。
    1. 使用默认设置获取T2加权图像，但以下参数除外：
    2. 打开 编辑扫描 标签页，将重复时间（TR）和回波时间（TE）分别调整为5,500 ms和37 ms。同时修改视野（FOV）和矩阵大小，使平面内分辨率达到109 μm × 109 μm（默认分辨率为156 μm × 156 μm）。确保层厚为600 μm，层数设为45，RARE因子设为8。
    3. 打开 几何编辑器，将层组正确放置，确保包含脑球部和小脑。
  8. 如步骤3.5.1所述，从B_DIFFUSION文件夹中将三个新的平面回波扩散加权自旋回波序列（DtiEpi）加载至扫描控制协议中。
    注：使用三种不同的扩散“壳层”，可分别估算扩散张量成像（DTI）模型4,16、扩散峰度成像（DKI）模型17以及白质纤维束完整性（WMTI）模型18。建议至少使用三个不同的b值，最高b值最大为3000 s/mm2，每个成像壳层至少包含15个均匀分布的扩散方向17。
    1. 使用默认设置获取扩散加权图像（DWIs），但以下设置除外：
    2. 打开 编辑扫描 标签页，在 几何 标签下调整几何参数。将视野和矩阵大小均设为105 × 105，以确保分辨率达到333 μm × 333 μm。
    3. 将层片方向设为轴向，层数设为25，从而得到500 μm的层厚和600 μm的层间距。将读出方向调整为从左至右。
    4. 点击 对比度 标签页，将回波时间（TE）设为24 ms，重复时间（TR）设为6,250 ms。
    5. 将带宽设为250,000 Hz，并开启脂肪抑制。将平均次数设为1。
    6. 点击 研究 标签页，将平均次数（EPI段数）改为4。
    7. 在研究标签页内点击 扩散 标签页。对三个扩散壳层分别执行此步骤。
      1. 将第一个壳层的扩散方向数设为32，第二个壳层设为46，第三个壳层设为64。
      2. 使用自定义梯度方向文件调整梯度方向。
      3. 将第一个壳层的B0图像数量设为5，第二个壳层设为5，第三个壳层设为7。
      4. 将每个方向的b值分别设为：第一个壳层800 s/mm2，第二个壳层1500 s/mm2，第三个壳层2000 s/mm2。
        注：可通过设置 输入扩散方向 为“是”手动调整梯度方向，或使用DTI_SET_DIRECTIONS宏自动完成。
    8. 打开 几何编辑器，将视野置于脑球部与小脑之间，仅包含大脑部分，以减少伪影并缩短扫描时间。点击 饱和 按钮，使用滚动条将6个5 mm宽的饱和带置于脑外侧，以减少伪影。
      注：可通过解剖标志及tripilot扫描的三幅图像识别脑球部和小脑。
  9. 点击 交通灯 图标以执行已导入的序列。使用上述参数设置，T2-RARE扫描的采集时间为12分钟，第一个DWI壳层为15分钟，第二个DWI壳层为21分钟，第三个壳层为30分钟。总采集时间约为80分钟（单接收通道系统）。
  10. 扫描协议完成后，将动物从扫描仪床上移除，放入带有37 °C加热垫的清洁笼具中。待动物恢复意识后，将其送回原饲养笼。

4. 图像处理

注意：以下部分中，扩散图像的处理是在开源工具箱 MRtrix3、ExploreDTI19 和 Amide20 中进行的。然而，预处理步骤也可在其他工具箱（例如 FSL、MedInria、DTIStudio）中完成。

  1. 通过导出 2dseq 文件，从采集控制台转移获取的数据。
  2. 将 2dseq 文件（原始 DWI 文件）转换为 MRtrix3 的标准格式 .mif，以便在 MRtrix3 中进行后续预处理步骤。此外，使用以下命令在命令行中合并三个扩散壳层：
    convert_bruker pdata/1/2dseq ratID_T2.mih（用于 T2 加权图像）
    convert_bruker pdata/1/2dseq ratID_dwi1.mih（用于第一个扩散壳层）
    convert_bruker pdata/1/2dseq ratID_dwi2.mih（用于第二个扩散壳层）
    convert_bruker pdata/1/2dseq ratID_dwi3.mih（用于第三个扩散壳层）
    mrcat ratID_dwi1.mif ratID_dwi2.mif ratID_dwi3.mif ratID_dwi.mif
  3. 在 MRtrix3 中对 DWI 数据执行噪声校正和吉布斯振铃校正21,22。同时，使用以下命令将校正后的 DWI 图像和 T2 图像转换为 NIFTI 格式：
    dwidenoise ratID_dwi.mif ratID_dwi_denoised.mif
    mrdegibbs ratID_dwi_denoised.mif ratID_dwi_denoised_gr.mif
    mrconvert ratID_dwi_denoised_gr.mif ratID.nii
    mrconvert ratID_T2.mif ratID_T2.nii
  4. 在 ExploreDTI 中执行 EPI、运动及涡流畸变校正：
    1. 单击 Calculate DTI*.mat file | Convert raw data to DTI*.mat file，将 NIFTI 图像转换为 .mat 文件。将扩散张量估计方法更改为加权线性，b 值设为 NaN。将体素大小调整为 0.333 0.333 0.6，非 DWI 图像数量设为 17，DWI 图像数量设为 142，矩阵大小设为 105 105 25。
      注：将 b 值设为 NaN 后，ExploreDTI 会将该数据集视为峰度数据集。
    2. 单击 Settings 选项卡，调整 EPI 校正设置（默认关闭）。选择 SM/EC/EPI correction, also register to other data?，然后单击 Yes, to do the EPI correction (non-rigid)。指定与扩散数据集对应的解剖学 T2 图像的文件名后缀。
      注：ExploreDTI 通过未畸变的解剖图像与扩散图像之间的图像配准来校正 EPI 畸变。
    3. 单击 Plugins 选项卡，选择 Correction for subject motion & EC/EPI distortions ，并选择第 2.3 步中预处理后的扩散数据文件。确保 T2 图像位于同一文件夹中，且文件名基础与扩散数据文件名一致（例如，DWI 文件为 rat1.nii，解剖图像为 rat1_T2.nii）。此步骤将生成一个“原生”文件（*native.mat）和一个“变换后”文件（*trafo.mat）。
  5. 通过单击 Plugins 和 Export stuff to *.nii，并选择 DTI 模型的参数图：分数各向异性（FA）、平均扩散率（MD）、径向扩散率（RD）和轴向扩散率（AD；标记为“最大特征值 L1”），计算每只大鼠的 DTI 指标。
  6. 此外，导出峰度模型（MK、AK 和 RK）和 WMTI 模型（AWF、AxEAD、RadEAD 和 TORT）的参数图。扩散图像的处理将生成 12 个参数图（图 1，图 2，图 3），可用于进一步的微结构分析。
  7. 使用 MRtrix3 为每只大鼠创建海马体的掩膜文件。
    1. 在 MRtrix 查看器中单击 Tool 和 ROI editor，加载大鼠的 FA 图像。
    2. 单击“+”按钮创建新的 ROI，然后按 Edit 在包含海马体的每一层切片上绘制 ROI（图 4）。若需擦除 ROI 中不需要的区域，请按鼠标右键。
    3. 完成 ROI 绘制后，单击 Save 按钮保存掩膜图像。
      注：该掩膜文件将是一个二值 NIFTI 图像文件，其中值为 1 的体素包含海马组织，其余体素值为 0。为在不同大鼠之间标准化海马区域，可将参数图与预定义感兴趣区域的研究特异性模板23 或大鼠脑图谱进行共配准。
  8. 为提取大鼠海马体的扩散指标，使用第 4.6 步创建的掩膜文件，并打开 Amide 软件。
    1. 打开大鼠的参数图和掩膜图像。
    2. 为将掩膜文件的 ROI 添加到 Amide 中，选择掩膜图像文件，单击 Edit | Add ROI | 3D Isocontour，然后单击掩膜图像中显示的 ROI。为该 ROI 指定一个有意义的名称，并确认该体积仅包含值为 1 的体素。
    3. 为计算海马体中扩散指标的平均值，单击 Tools | Calculate ROI Statistics ，并指定应包含的图像和 ROI。单击 Execute 后，将弹出另一个显示计算结果的窗口，可用于进一步的统计分析。该文件可保存或复制到首选的数据格式中（例如 .xlsx 或 .csv 文件）。

5. 统计分析

注意：在以下章节中，我们描述了使用 SPSS Statistics 24 对扩散图像进行处理的方法；然而，统计分析也可在其他统计工具箱中进行。

  1. 将宽格式的数据加载到 SPSS *.sav 文件中。
  2. 要检验两个组在每个时间点（即基线或损伤后1天）之间的统计学差异，请单击 分析 | 非参数检验 | 旧对话框 | 两个独立样本检验加载需要检验的变量，并指定分组（即TBI组和假手术组）。选择曼-惠特尼U检验作为检验类型。
  3. 为检验每组内两个时间点之间的统计学差异，需要对数据文件进行拆分。转至 数据，拆分文件 并标明比较组. 接下来，单击 分析，非参数检验，旧对话框，两个相关样本检验，加载需要比较的变量，并指定 Wilcoxon 为检验类型。
    注意：为校正多重比较，采用邦弗罗尼校正法对每种扩散模型的 p 值进行调整［即 p 值除以所比较的参数数量（DTI 为 4，DKI 为 3，WMTI 为 4）］。具体而言，p < 0.0125 在 DTI 和 WMTI 模型中被视为具有显著性，且 p < 0.016 被视为 DKI 模型的显著性水平。

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结果

在本研究中，所有TBI大鼠（n = 10）均在撞击后存活，并在脱离麻醉后15分钟内恢复意识23。CT影像显示无颅骨骨折证据，T2加权图像在创伤后1天未显示挫伤部位有出血、脑室扩大或水肿形成等异常表现（图5）。因此，基于对解剖图像的肉眼观察，未发现明显的局灶性病灶，证实了该损伤具有弥散性和轻度的特征。

通过将T2图像叠加到彩色编码的FA图上，检查T2图像与扩散数据集之间配准（非刚性）步骤（步骤4.4）的质量图6）。随后，计算FA、MD、AD和RD参数图（图1) 并导入 Amide 软件。根据 FA 图，在包含海马结构的区域绘制了感兴趣区（ROI）图4）。扩散指标的统计值通过计算感兴趣区域内所有体素的平均值获得，并将各DTI指标的平均值导出用于进一步分析。另一种对扩散数据的质量控制方法是检查DTI指标中...

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讨论

由于轻度创伤性脑损伤（mTBI）通常是由弥散性且细微的损伤所致，其在CT和常规MRI扫描中往往不显示异常，因此对轻度创伤后微结构损伤的评估仍是一项挑战。因此，需要更先进的成像技术来可视化创伤的全部范围。在过去的十年中，扩散磁共振成像在TBI研究中的应用受到越来越多的关注，其中最常用的是扩散张量成像5。DTI模型的一个局限性在于其假设了高斯扩散过程，而这一假设对于脑微结构（由轴突和细胞构成的复杂网络，其膜结构作为扩散屏障）而言并不精确，导致DTI指标对潜在生物学微结构缺乏特异性24。扩散峰度成像（DKI）是DTI模型的扩展，旨在表征非高斯扩散的程度17，这可能提供有关组织异质性或复杂性的额外信息。

然而，DTI和DKI模型的一个缺点是，它们仅是对扩散信号的表征，用于描述水分子概率性位移的分布特征，但并不特异于微观结构。6另一方面，基于峰度张量的白质纤维束完整性模型是一种结合了微观结构成像技术的方...

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披露

作者声明无利益冲突。

致谢

作者感谢佛兰德研究基金会（FWO）对本工作的支持（资助编号：G027815N）。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
<强>创伤诱导
0.9% NaCl 生理溶液B Braun394496
黄铜砝码 450g定制定制直径18 mm，高度210 mm
导管TerumoVersatus-W26G
ethilon IIEthiconEH7824FS-3，4-0，3/8，16 mm
Matrass泡沫定型E型
有机玻璃管ISPA 塑料416564M1 PMMA XT GOO 管 25×19 mm（内径 19 mm，最小长度 1.50 m）
临床前CT扫描仪MolecubesX-cube
钢盔定制定制直径10 mm，厚度3 mm
Vetbond 组织粘合剂3M1469SB
Vetergesic（布托啡诺）EcuPharVETERG200.05 mk/kg
2% 利多卡因凝胶阿斯利康2% 利多卡因凝胶
利多卡因（Xylocaine，2%）Aspen/AstraZeneca2% 利多卡因凝胶100 μ注射
<强>扩散 MRI
临床前 MRI 采集软件Bruker Biospin MRI GmbHZ400_PV51_CENTOS55ParaVision 5.1 MRI 软件
临床前 MRI 扫描仪Bruker Biospin MRI GmbHPharmaScan 70/167T MRI 扫描仪
四极体积线圈Bruker Biospin MRI GmbHRF RES 300 1H 075/040 QSN TR型号：1P T13161C3
小型动物生理监测仪快速生物医学EKGHR02-0571-043C01呼吸监测单元
水浴加热装置赛默飞世尔科技Haake S 5P型号：1523051
<强>麻醉
麻醉移动装置兽医技术BDO - Medipass，伊江登
异氟烷：Isoflo硕腾B506
氧气发生器兽医技术7F-3BDO - Medipass，伊江登
<强>扩散成像处理
酰胺http://amide.sourceforge.net版本 1.0.5医学影像数据检查员工具箱（Loening AM，Gambhir SS， " AMIDE：一种用于多模态医学图像分析的免费软件工具"，分子影像学，2(3):131-137，2003）
ExploreDTIhttp://www.exploredti.com版本 4.8.6用于扩散加权磁共振图像（预）处理与分析的工具箱（Leemans A, Jeurissen B, Sijbers J, Jones DK. ExploreDTI：一种用于处理、分析和可视化扩散磁共振数据的图形化工具箱。载于：国际磁共振医学学会第17届年会，摘要号3537，美国夏威夷，2009年）
MRtrix3http://www.mrtrix.org版本 3.0_RC3-86-g4b523b41弥散加权磁共振图像预处理与分析工具箱

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