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方法文章

增强型量子力学/分子力学方法研究卟嗪双质子转移过程中的同位素效应

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DOI：

10.3791/60040

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2019年7月19日

 ,  , 
1State Key Laboratory of Structural Chemistry, Fujian Institute of Research on the Structure of Matter, Chinese Academy of Sciences, 2University of Chinese Academy of Sciences, 3XtalPi Inc. (Shenzhen Jingtai Technology Co., Ltd.), 4Institute of Bioinformatics and Medical Engineering, School of Electrical and Information Engineering, Jiangsu University of Technology

本文内容

摘要

本文介绍了一种利用增强型量子力学/分子力学（QM/MM）方法研究卟嗪分子中双质子转移过程同位素效应的实验方案。

摘要

卟啉烯中的单个氘代取代导致了不对称的分子几何结构，这可能影响卟啉烯分子内的双质子转移过程。在本研究中，我们采用了一种称为SITS-QM/MM的增强型量子力学/分子力学（QM/MM）方法，以研究氢/氘（H/D）同位素效应对卟啉烯中双质子转移的影响。SITS-QM/MM分子动力学模拟中的距离变化表明，氘代取代的卟啉烯倾向于采取逐步进行的双质子转移机制。结构分析及双质子转移过程的自由能变化显示，这种不对称的同位素取代轻微压缩了共价氢键，并可能改变原有的过渡态位置。

引言

卟啉烯中的质子转移过程在分子开关、晶体管和信息存储器件的开发中具有潜在应用价值1,2。特别是通过双质子转移过程发生的卟啉烯互变异构，在光谱学和光物理领域引起了广泛关注2。如图1所示，卟啉烯内部的氢原子可通过双质子转移过程从一种trans异构体迁移到另一种等价的trans异构体。目前针对双质子转移过程提出了两种机制：协同机制和分步机制3,4。在协同双质子转移过程中，两个质子以对称方式同步移动至过渡态；而在分步过程中，一个质子先完成转移，随后另一个质子再进行转移。两个氢原子是同时转移还是分步转移，取决于两个氢原子之间关联强度的大小5。

同位素取代已被用于探测分子的结构特性以及反应动力学的速率常数6。在卟啉烯内侧氢原子位置进行单个氘代会使其分子呈现不对称结构。由于氢与氘原子的质量差异，氢键可能发生伸长或缩短。同位素取代会在卟啉烯的分子骨架中引入扰动，由此引发的问题是：这种不对称结构是否会影响质子转移过程。Limbach 及其同事报道，用氘取代氢会使两个氢键均发生压缩，且卟啉烯中两个氢键的协同耦合作用可能更有利于协同机制7；而 Yoshikawa 则认为氘代会使分步机制的贡献大于协同机制8。已有诸如力谱等实验技术被开发出来，用于捕捉单个卟啉烯分子中的互变异构细节9。然而，由于质子转移过程具有瞬时性，目前仍难以通过实验手段确定其原子级别的细节。

理论计算与模拟可作为阐明质子转移反应机理的补充工具。在多种理论方法中，分子动力学（MD）模拟能够监测每个原子的动态运动，已被广泛用于揭示化学与酶促反应中的复杂机理。然而，常规MD模拟通常面临采样不足的问题，尤其是在所研究过程中存在高能垒的情况下。因此，人们发展了多种增强采样方法，包括过渡路径采样10,11、伞形采样（US）12,13以及积分温控采样（ITS）14,15。结合不同的增强采样方法可进一步提高采样效率16,17,18。为了在化学反应模拟中应用增强采样算法，我们近期实现了结合量子力学与分子力学（QM/MM）势能的选通积分温控采样（SITS）方法19。所提出的SITS-QM/MM方法融合了两种方法的优势：SITS方法可加速采样过程，并能在无需预先了解反应机理的前提下探索所有可能的反应通道；而QM/MM方法则能更精确地描述成键与断键过程，这是仅靠分子力学（MM）方法无法实现的。我们实现的SITS-QM/MM方法已成功揭示了在不同体系中无需预先定义反应坐标即可发生的协同双质子转移、非关联与关联的逐步双质子转移机理19。对于卟啉烯（porphycene），已有报道指出其具有逐步但关联的质子转移特征19。在本研究中，我们采用SITS-QM/MM杂化方法探究了卟啉烯中的同位素效应，下文将详细描述该方法的算法与实验流程。

我们已采用混合量子力学/分子力学（QM/MM）势函数实现了SITS方法。SITS的有效势函数被定义为包含不同温度下的势能，并引入权重因子nk，以覆盖更宽的温度范围，

统计力学公式，U'(R)，熵最小化，能量分布分析方程。

其中， N 是规范术语的数量， βk 是倒易温度，以及 nk 是每个典型成分对应的权重因子。 UE(R）和 UN(R）表示 SITS 中的增强项与非增强项，其定义为，

静电势方程；UE(R)=US+1/2Use，UN(R)=Ue+1/2Use；数学公式。

Us、Use 和 Ue 分别表示子系统的势能、子系统与环境之间的相互作用能以及环境的势能。QM/MM 势能表示为三个组分的混合加和，

势能分配公式：\( U = U_{qm} + U_{qm/mm} + U_{mm} \)。

其中，Uqm、Uqm/mm 和 Umm 分别表示量子力学（QM）子体系的内能项、QM 与分子力学（MM）区域之间的相互作用能，以及 MM 子体系内部的相互作用能。Uqm/mm 项可进一步分为三个组分，即 QM 原子与 MM 原子之间的静电相互作用能、范德华相互作用能和共价相互作用能。

量子力学/分子力学（QM/MM）方程；能量组分；理论化学。

我们将 量子力学势能公式 \(U_{qm}\)。 和 量子力学/分子力学，计算化学中使用的 U^ele_qm/mm 符号。 归入 SITS 中的一个 Us 项，

量子力学公式化，方程：Us=Uqm+Uqme/qm/mm，分子相互作用分析示意图。

随后，将系统的总势能分解为子系统的能量 Us、子系统与环境之间的相互作用能量 Use，以及环境的能量 Ue。例如，在本研究的系统中，子系统为卟啉化合物，环境为水。

沿集体变量 τ(R) 的PMF曲线按如下方式推导：

用于统计力学分析的平均力势方程 PMF(τ) 示意图。

对于 N1−H1···N2 每个氢转移反应，通常使用的反应坐标为 q1 = (r1−r2)/2 和 q2 = r1 + r2，其中 r1 是 N1-H1 的距离，r2 是 H1-N2 的距离。

该方法已实现在QM/MM分子动力学模拟软件包QM4D20中。完整的源代码和文档可在此处获取：http://www.qm4d.info/。

通常，SITS-QM/MM 分子动力学模拟包含四个步骤：预平衡（pre-sits）；优化 nk（opt-sits）；生产模拟及数据分析。

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方案

1. 构建模型

  1. 构建卟啉烯结构：双击鼠标打开GaussView软件。然后在GaussView菜单中点击Element Fragment按钮以选择所需元素，构建卟啉烯分子。随后点击File按钮，将其保存为pdb文件。
  2. 模型溶剂化：在Linux操作系统中执行以下命令，将卟啉烯溶剂化于边长为38 Å的立方TIP3P21水盒子中：genbox_d -cp prp-vac.pdb -cs spc216.gro -o solv.pdb -maxsol 1484 -box 3.8。
  3. 构建氘代卟啉烯：执行以下命令生成拓扑文件：cns < ppi_solv.inp。然后使用vi命令打开prp-wat.psf文件，将H1的质量从1.00800更改为2.01600，以将卟啉烯中的一个分子内氢原子替换为氘原子，从而构建单氘代取代的卟啉烯。
  4. 设置常规MD模拟参数：使用vi命令打开MD输入文件，在其中输入method scctb、integral 0.5 fs和cutoff 12。
    注意：计算范德华作用和静电相互作用时采用12 Å的截断距离。使用DFTB/MIO方法22对卟啉烯分子进行模拟。MD模拟的时间积分步长设为0.5 fs。使用Langevin恒温器将模拟系统的温度维持在300 K。随后按照以下步骤使用QM4D软件进行模拟。

2. 预坐姿

  1. 设置温度参数： 输入 templow 260, temphigh 1100 和 ntemp 160 在输入文件中。
    注意：260 K 至 1100 K 的温度范围被展开 QM4D 软件在MD模拟期间设置为160个温度点。模板输入文件包含在 补充文件.
  2. 开始进行预坐姿训练： 设置 runtype 100 和 步骤 120,000 在输入文件中，然后执行以下命令： $PATH/qm4d $INPUTFILE > $OUTPUTFILE.
    注意：总步数为 120,000，但可根据具体需求进行调整. 分子动力学模拟的建议参数已保存在 $INPUTFILE相同的命令也用于后续的优化构象和生产性模拟步骤中，只需相应地修改输入文件即可。
  3. 计算分解后的能量
    1. 提取能量变化：在预平衡阶段，监测各项能量以计算其平均值，如图所示 图1使用 grep 用于提取能量的 Linux 命令如下：
      grep ‘SITS-ener0’ $INPUTFILE | awk ‘{a+=$3;b+=$4;c+=$5}END{print a/NR,b/NR,c/NR}’.
    2. 修改MD输入文件中的平均能量：根据上述命令行输出结果计算平均能量，并修改相应行 vshift0 -30801.95；vshift1 -26.88；vshift2 -13888.28 在输入文件中用新生成的平均值替换。
      注意：-30801.85、-26.88 和 -13888.28 是当前模型系统的平均能量值。请根据具体系统调整这些数值。

3. 光学坐姿

  1. 启动 opt-sits： 在输入文件中设置 runtype 0。然后按照步骤 2.2 所示输入命令，启动 QM4D 程序，开始优化步骤。
  2. 监测能量变化和 nk 值。
    1. 使用“grace”程序绘制能量变化曲线，并确保能量波动范围覆盖温度区间的最低值和最高值。
    2. 优化完成后，将 opt-sits 步骤的最终 nk 值保存到一个新文件中，本方案中该文件命名为 nk.dat。

4. 运行生产模拟

  1. 准备MD输入文件： 在新的输入文件中设置 runtype 1 以启动生产模拟步骤。在输入文件中将存储的 nk 文件的文件名指定为 nkfile nk.dat。当前体系中的时间步数设置为 6,400,000。
  2. 启动生产MD模拟： 执行以下命令以开始MD模拟：$PATH/qm4d $INPUTFILE > $OUTPUTFILE。
    注意：确保 QM4D 软件能够读取 nk 值。模拟时间依赖于具体体系，因此应根据实际需求调整模拟步数。选择合适的时间步数，以确保您的体系具有足够的模拟时长。此步骤可能耗时较长，建议保存重启文件，以便在模拟中断后无需从头重新开始生产模拟。

5 数据分析

  1. 监测距离变化
    1. 在生产阶段监测成键与断键过程，使用 grep 命令检查 H1-N1 和 H1-N2 在模拟时间内的距离变化。同样操作可用于 H2-N3 和 H2-N4。随后利用生产模拟期间累积的距离值绘制距离变化曲线。
  2. 提取反应坐标
    1. 通过 QM4D 生成的生产输出文件，使用 grep 命令提取反应坐标和能量项：
      grep ‘dist 1’ $OUTPUTFILE | awk ‘{print $5}’ > distance1;
      grep ‘ener0’ $OUTPUTFILE > ener0.
    2. 将数据整理为四列：q1、q2、U0 和 U’（其中 U0 和 U’ 分别为输出的正常能量和加权能量），并在每个时间帧中将其写入数据文件。
  3. 计算自由能
    1. 通过执行以下命令计算自由能：
      sits-pmf 300 $INPUTFILE PMF2 [hist_minx hist_maxx num_binsx] [hist_miny hist_maxy num_binsy] > $OUTPUTFILE。
      注：sits-pmf 为基于直方图的分析方法。[hist_minx hist_maxx num_binsx] 定义第一个反应坐标的方向范围及分箱数量。第二个反应坐标可通过 [hist_miny hist_maxy num_binsy] 设置。
    2. 要将自由能投影到二维势能面上，请输入以下命令：
      sits-pmf 300 h1-2d.dat PMF2 -0.6 0.6 24 2.45 4.25 36 > sits-pmf.out。
      注：分别使用总共 24 个和 36 个分箱覆盖两个选定反应坐标 q1 和 q2 的距离变化。将每个氢/氘的二维 PMF 数据保存至 sits-pmf.out 文件中。

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结果

本方案研究了单个氘代取代对卟啉烯双质子转移过程的影响（图1）。通过检查QM子系统及水分子在预平衡和优化步骤中的势能，以确保能量已扩展至更宽的范围（图2）。采用典型的距离和角度变化（图3 和 图4），以及投影自由能变化（图5），来表征氘代取代对卟啉烯几何结构和质子转移过程的影响。

分子结构图，芳香族化合物中的氢键距离，显示 N-H 相互作用。
图 1. 所研究分...

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讨论

卟啉烯的结构如图1所示。采用基于SITS方法的静电嵌入型QM/MM杂化势能函数来描述水中的化学反应23,24。质子转移发生在卟啉烯内部3，因此将卟啉烯设为QM区域，其余水分子设为MM区域。本研究采用DFTB/MIO作为QM方法处理卟啉烯，以在计算效率与精度之间取得平衡22,25。作为一种采样增强技术，SITS模拟被证明能够将Us的分布扩展至高能区域，同时在目标温度对应的能量区域保留足够的采样。在当前体系中，“opt-sits”步骤中Us的能量范围被拓宽，覆盖了“pre-sits”步骤中标准MD模拟的能量范围，如图2所示。同时，...

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披露

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

本研究受到中国国家重点研发计划（2017YFA0206801，2018YFA0208600）、江苏省自然科学基金、 以及国家自然科学基金（91645116）的资助。L.X. 为江苏理工学院中吴特聘教授。作者感谢胡浩博士和杨明军博士提出的建议。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
操作系统CentOS Linux release 6.0
QM4D 软件http://www.qm4d.info/内部程序
计算机桌面HP

参考文献

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氘代取代卟嗪分子同位素效应反应坐标自由能分子动力学氢键化学反应
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