利用单向旋转改善前庭功能障碍患者的前庭系统不对称性

摘要

本文提出了一种新的康复方法，用于纠正前庭反应不对称患者的前庭系统失衡，该方法包括向功能较弱的一侧进行单向旋转。通过直接调节前庭通路而非增强代偿的多感官功能，可在1至2次治疗内使不对称性恢复正常，并具有持久效果。

摘要

前庭系统提供有关头部运动的信息，并介导在日常活动中有助于平衡控制和凝视稳定的反射。前庭感受器位于头部两侧的内耳中，并向脑干中的前庭核投射。前庭功能障碍通常源于双侧输入之间的不对称性，这种不对称会导致来自双耳的神经输入失衡，从而引发旋转错觉，表现为眩晕。前庭系统具有显著的代偿能力，可在中枢水平重新平衡来自双侧感觉终器的不对称信息。为了促进代偿，临床上采用多种康复训练方案，但这些方案主要依赖于改善多感官整合的练习。最近，视觉-前庭训练也被用于改善具有代偿性单侧损伤动物的前庭-眼反射（VOR）。本文介绍了一种用于在人类受试者中重新平衡双侧前庭活动的新方法。该方法包括在暗环境中朝向功能较弱一侧进行五次单向旋转（峰值速度为320°/s）。该方法的有效性在一个包含16名VOR不对称患者（通过正弦振荡旋转反应中的方向优势测定）的连续性双盲临床试验中得到验证。在大多数情况下，单次治疗后VOR不对称性即有所降低，一周内前两次治疗后即达到正常水平，且效果可持续长达6周。这种再平衡效应既源于较弱侧VOR反应的增强，也来自较强侧反应的减弱。研究结果表明，单向旋转可作为一种由专业人员监督的康复方法，用于减轻长期前庭功能障碍患者的VOR不对称性。

引言

前庭功能障碍是一种常见疾病，在40岁以上成年人中的患病率约为35%¹。大多数前庭疾病会导致双侧输入信号之间出现不对称，从而引发一种称为眩晕的旋转错觉。在缺乏正常前庭功能的情况下，即使是简单的日常活动也可能变得困难。前庭功能障碍通常通过前庭-眼反射（VOR）进行量化。在行走或跑步等自然活动中，VOR会使眼球向与头部运动相反的方向移动 ，且速度与头部运动相同。该反射的潜伏期很短，约为5 ms，并通过一个简单的三神经元反射弧在水平面上介导²。信息从前庭感受器传递至前庭核，再传至外展神经运动神经元。这些眼球运动使得在日常活动中能够稳定水平视线。VOR在顺时针与逆时针旋转刺激下的对称性是评估前庭功能的重要检测指标。

单侧前庭功能障碍会引发中枢代偿性改变以及由中枢驱动的外周改变，以克服受损的非对称性前庭-眼反射（VOR）及由此导致的前庭失衡。即使在永久性前庭损伤（如单侧前庭神经切断术）后，眩晕及相关症状也会在较短时间内（数天至数周）逐渐改善。由于这种能力，前庭系统已成为研究神经通路中适应与代偿机制的经典模型。先前已有研究³表明，基于其中一位作者（N.R.）约20年前提出的一种假说，可通过单向旋转诱导中枢前庭通路发生改变。其他研究也发现感觉通路不同部位存在代偿性变化，包括前庭核（VN）^4,5,6,7,8、双侧前庭核之间的连合通路⁹、小脑传入纤维¹⁰以及前庭外周结构¹¹。这些代偿性改变最终使双侧前庭核神经元活动达到新的平衡状态。

尽管前庭系统具有令人印象深刻的补偿双耳不对称输入的能力，但研究表明，对快速运动的反应从未得到完全补偿^12,13。目前人们已知，自然的前庭代偿并未利用系统的全部能力，而参与视觉-前庭训练的动物其代偿后的前庭眼反射（VOR）反应可以得到改善^14,15。长期以来的研究表明，前庭康复训练可通过增强平衡控制的（非前庭性）多感觉特性，改善患有慢性失衡问题患者的代偿能力^{16,17,18,19,20,21}。这些前庭康复训练的目标是通过生理或行为学方法，改善患者的症状，同时提高其生活质量与独立性^22,23。

本文所述是一种利用单向旋转的康复方法 "较弱" 侧图1A）。该方法的基本原理源于赫布可塑性（Hebbian plasticity），即当神经连接受到刺激时其连接强度会增强。该方法特异性地调节前庭输入，而非增强多感官整合——后者是其他前庭康复训练的基础。既往研究表明，单向旋转可在1至2次治疗 session 内降低单侧前庭功能障碍患者的前庭眼反射（VOR）不对称性³这种效应主要归因于反应较低一侧（LR）活动性的增强，以及反应较高一侧（HR）活动性轻微下降。这一变化很可能是由中枢通路的改变所介导的（例如传入通路的增强，如前庭神经连接，或连合性输入的改变）。实际上，该技术可作为长期前庭不对称患者前庭康复训练的一种有监督的干预方法。

方案

本文及先前已发表的研究³所呈现的数据，均依据伊朗德黑兰沙希德·贝赫什提医科大学伦理委员会的建议开展，并经该校机构审查委员会批准的方案实施。

1. 受试者筛选与准备

1. 招募有超过一年平衡问题病史的受试者。
   注：前庭代偿在损伤后的第一个月内最为有效。选择一年时间点是为了给予足够的时间让自然代偿达到平台期，同时确保患者不存在波动性前庭功能障碍。
2. 患者的排除标准如下：
   1. 有中枢神经系统疾病史（如头部外伤、中风、脑肿瘤等），可能影响前庭中枢通路，而这些通路对正常代偿至关重要。
   2. 被诊断为患有波动性前庭功能障碍（如良性阵发性位置性眩晕 [BPPV] 或梅尼埃病）。
   3. 正在接受其他形式前庭康复治疗或从事可能独立于单向旋转康复而改善前庭代偿的体力活动（如运动员）的患者应予以排除。
      注：此标准仅建议用于研究目的，以控制混杂变量。
3. 不应以年龄或性别限制受试者。
   注：与其他代偿机制类似，预计该康复方法在老年受试者中的效果较弱。
4. 要求受试者在每次实验会话前至少1天内避免使用任何抑制中枢神经系统的药物，包括抗组胺药或任何抗眩晕药物。
5. 要求受试者在每次实验会话前至少1天内避免使用任何神经系统兴奋剂，包括安非他明和咖啡因。
6. 要求受试者避免饮用影响正常功能的酒精饮料，因为这可能干扰前庭系统的功能并影响实验结果。

2. 前庭眼反射（VOR）的测量

1. 使用视频眼震图（VNG）或电子眼震图（ENG）测量全身旋转期间的前庭眼反射（VOR）反应。
   注意：结果部分展示的数据是通过ENG记录的。影片中显示的当前设备使用的是VNG。
2. 所有记录均在暗室中进行，头部保持30°低头位。
   注意：出于可视化目的，相关视频并非在暗室中拍摄。
3. 要求受试者坐在旋转椅上，用安全带将其固定在椅子上，佩戴红外护目镜，并将头部固定在头托上，保持约30°低头位。
4. 受试者适应黑暗环境后，通过要求其注视投射在墙上的激光目标（例如，位于中线左右、上下±10°位置）来校准眼动信号。
5. 当眼动追踪系统准确校准且受试者准备就绪后，开始运行实验方案。
6. 在整个前庭功能测试过程中，通过向受试者提问或要求其进行心算（例如，从100开始倒数）以保持其清醒和注意力分散。

3. 单向旋转刺激

1. 受试者坐于旋转椅上，采用单向旋转，其速度曲线为非对称三角形：以80°/s²的加速度在4秒内达到320°/s的最大速度，随后以10°/s²缓慢减速，约30秒后停止。
   注意：缓慢减速至关重要，以实现平稳停止，避免刺激对侧半规管。
2. 进行五次此类旋转，每次间隔1分钟。这五次旋转共同构成一次康复训练 session（图1B）。
3. 最后一次单向旋转结束后，让受试者继续留在旋转椅上，在单向旋转后40分钟和70分钟时，通过双向正弦谐波加速度（SHA）旋转测试评估对称性。
   注意：让受试者持续留在椅上可减少测试变异性。
4. 进行SHA测试时，采用频率为0.05 Hz、0.2 Hz和0.8 Hz的正弦旋转，峰值速度为60°/s。
   注意：结果中所呈现的数据均使用0.2 Hz（40°/s）的正弦旋转进行所有评估。

4. 实验设计

1. 在初次检查时，对受试者进行全套前庭功能测试（见下文），以评估前庭眼反射（VOR）的不对称性，并排除任何中枢性问题。
2. 一周后，对受试者实施单向旋转刺激，并进行自发性眼震（SHA）测试（步骤 3.1–3.4）。
3. 在前两周内每周重复该过程 2 次，随后在接下来的两周内每周进行 1 次（共六次治疗 session）。
4. 在每次治疗 session 开始（步骤 3.4）和结束时（步骤 3.3 和 3.4）均进行 SHA 测试，并计算方向优势（DP）作为不对称性的量化指标：
   
   其中：V_HR 和 V_LR 分别代表向反应较强侧（HR）和反应较弱侧（LR）旋转时的眼动峰值速度。
   注：方向优势（DP）提供了在两个相反方向旋转时眼动峰值速度差异的标准化度量。尽管该指标主要用于评估冷热试验中的反应不对称性，但也可（且已被）用于量化 SHA 中的前庭眼反射（VOR）不对称性^{24,25,26,27,28}。
5. 在最后一次康复治疗 session 结束一周后，再进行一次 SHA 测试（步骤 3.4），作为最终评估。

5. 会话详情

1. 初始会话
   1. 在首次就诊时，简要了解患者平衡障碍的病史，以确认前庭不对称的持续时间，并排除存在波动性疾病的迹象。
   2. 进行全套前庭功能检查，包括扫视、平滑追踪、视动性眼震、凝视维持、位置性及变位性试验、冷热试验和旋转试验。
   3. 仅纳入在旋转试验中出现前庭眼反射（VOR）不对称且具有明确异常优势偏向（DP）的患者，通常其不对称值超过10%。该值将作为每位受试者的初始（基线）DP值。
      注：不同设备可能提供不同的正常参考范围，最好使用针对您所用设备指定的范围，或依据实验室自身建立的正常值数据来确定正常范围。
   4. 向受试者清楚说明单向旋转的流程（单次会话中重复5次）以及总疗程次数（共六次）。
   5. 要求受试者签署已获当地机构审查委员会（或在美国以外地区进行实验时的同等伦理机构）批准的知情同意书，同时明确告知其可在任何时间、因任何原因退出研究。
2. 单向旋转训练会话（共六次）
   1. 在六次会话中（步骤4.3和4.4），对受试者实施单向旋转训练（步骤3.1–3.4）。
   2. 每次康复训练开始前，进行SHA测试（步骤3.4），并计算DP值。
      注：该值将作为本次会话的康复前DP值，同时也是上一次会话的长期康复后DP值。
   3. 若在任一会话中，康复前DP值处于正常范围内（<10%），则不进行单向旋转康复训练，并指导受试者按计划返回参加下一次会话。
   4. 若康复前DP值处于异常范围，则在SHA测试后等待5分钟，随后进行单向旋转康复训练。
   5. 在单向旋转康复结束后40分钟和70分钟，分别再次进行SHA测试（步骤3.4），并计算本次会话的康复后DP值。
   6. 指导受试者按计划返回参加下一次会话。
3. 最终会话（第七周）
   1. 仅进行一次SHA测试（步骤3.4），并计算DP值。
      注：该值将作为最终的不对称性测量结果。
   2. 本次会话中不进行单向旋转训练。

结果

通过在康复后70分钟进行0.2 Hz（40°/s）正弦旋转测试，评估单向旋转的短期效应，并测量前庭眼反射（VOR）³。图2显示了VOR反应在两个方向旋转过程中的峰值眼动速度（图2A）以及不对称性（DP）的变化（图2B）。单向旋转后，对低反应侧（LR）方向旋转的反应增强，而对相反方向（即高反应侧[HR]方向）旋转的反应减弱，从而导致VOR不对称性和DP值降低。需要注意的是，本研究未计算反应的相位，因为受试者存在VOR反应不对称，而VOR相位已知在VOR增益正常且对称的代偿期患者中是一个敏感指标，尤其在低频旋转时更为明显^26,29,30,

讨论

本文介绍的康复方法包括在黑暗环境中对前庭功能失衡且前庭眼反射（VOR）不对称的患者，反复向反应较弱（LR）的一侧进行单向旋转。大多数康复技术通过增强多感觉整合来改善平衡能力^{16,17,18,19,20}。本文所述方法则针对前庭通路，其作用机制可能与LR侧前庭核（VN）反应增强以及健侧（HR侧）VN反应减弱有关。这些效应可能是由于对LR侧感受器和神经的单向刺激，同时HR侧活动相应降低，从而介导了传入性VN突触层面的变化。该方法还可能通过影响联合纤维输入来调节VN活动，而联合输入已知在前庭代偿过程中发挥重要作用⁹。无论其具体机制如何，该方法为降低双侧反应的不对称性提供了一种有效途径。

既往研究表明，重复旋转可导致正常动...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
VEST 操作与分析软件	NeuroKinetics
电子眼震图仪	Nicolet	Spirit Model 1992	用于采集结果部分所展示数据的设备
I-Portal NOTC（神经耳科学测试中心）	NeuroKinetics		当前研究中使用的设备，且在视频中展示