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方法文章

用于在普通狨猴（Callithrix jacchus）中植入微电极阵列的立体定位手术

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DOI：

10.3791/60240

⸱

2019年9月29日

 ,  ,  ,  ,  , 
1Edmond and Lily Safra International Institute of Neuroscience, Santos Dumont Institute, 2Neuroscience Program, University of Colorado Anschutz Medical Campus, 3Department of Physiological Sciences, Health Sciences Center, Federal University of Espírito Santo

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

本研究提供了一种立体定向神经外科植入手术的操作方案 在普通狨猴中使用微电极阵列。该方法可专门用于自由活动动物的电生理记录，但也可轻松适用于该物种的其他类似神经外科干预操作（例如，用于给药的套管或用于脑刺激的电极）。

摘要

狨猴（Callithrix jacchus）是一种小型非人灵长类动物，在生物医学和临床前研究（包括神经科学领域）中的应用日益广泛。从系统发育关系来看，这类动物与人类的亲缘关系远比啮齿类动物更接近。它们还表现出复杂的行为特征，包括多种多样的发声行为和社会互动。本文介绍了一种有效的立体定位神经外科手术方法，用于在普通狨猴脑内植入记录电极阵列。本方案还详细描述了成功实施此类手术所必需的术前和术后动物护理步骤。最后，本方案展示了一个示例：在手术后1周，对一只自由活动的狨猴进行局部场电位和锋电位活动记录。总体而言，该方法为研究清醒且自由活动状态下狨猴的脑功能提供了可能。其他从事小型灵长类动物研究的科研人员可直接采用相同方案。此外，该方案也可轻松修改，以适用于需要植入装置的其他研究，例如刺激电极、微注射、光遗传探针或导引套管的植入，或特定脑区组织的损毁实验。

引言

普通狨猴（Callithrix jacchus）作为一种重要的模式生物，在包括神经科学在内的多个研究领域中正受到越来越多的关注。与旧大陆非人灵长类动物（如恒河猴）相比，这类新大陆灵长类动物在研究中具有重要的补充作用，同时与较大的非人灵长类动物相比，它们体型小、易于操作，且在饲养和繁殖方面相对经济1,2,3,4。此外，与其他非人灵长类动物相比，普通狨猴具有较高的双胎率和繁殖能力1,2,3。普通狨猴相较于许多其他灵长类动物的另一优势在于，现代分子生物学工具3,4,5,6,7 和已测序的基因组2,3,4,5,8 已被用于对其进行遗传修饰。利用慢病毒实现基因敲入5，以及利用锌指核酸酶（ZFNs）和转录激活因子样效应物核酸酶（TALENS）实现基因敲除7，均已成功获得可育的 Founder 动物。

与啮齿类动物相比，狨猴作为灵长类动物，在系统发育上更接近人类3,5,6,9,10,11。与人类相似，狨猴是昼行性动物，其大部分行为依赖于高度发达的视觉系统10。此外，狨猴表现出复杂的行为特征，包括多种社会行为，例如使用不同类型的发声进行交流3，这使得研究人员能够探讨在其他物种中无法实现的科学问题。从神经科学的角度来看，狨猴的大脑为平滑脑（无脑回），不同于更常被使用的恒河猴9。此外，狨猴的中枢神经系统与人类相似，包括更为发达的前额叶皮层9。上述所有特征共同使狨猴成为研究健康与疾病状态下脑功能的重要模型。

研究脑功能的一种常用方法是通过立体定向神经外科手术，将电极植入解剖学上特定的位置。这种方法能够在清醒且自由活动的动物中长期记录不同目标脑区的神经活动12,13。立体定向神经外科是一种不可或缺的技术，广泛应用于多种研究领域，因为它能够精确定位神经解剖区域。与猕猴和啮齿类动物的相关文献相比，针对狨猴的立体定向神经外科手术的公开研究较少，且通常对手术步骤的描述较为简略。此外，那些描述较详细的文献主要聚焦于对头部固定动物进行电生理记录的操作流程14,15,16,17。

为了促进绒猴作为神经科学研究模型生物的广泛应用，本方法明确了在此物种中成功实施立体定向神经外科手术所需的具体步骤。除了本方法详述的记录电极阵列的植入外，该技术还可适用于多种其他实验目的，包括用于疾病治疗18或因果性调控神经环路活动19的刺激电极植入；用于神经递质提取与定量20、试剂注射（包括用于构建疾病模型12或环路示踪研究15的试剂）的导管套管植入；离散脑区组织的损毁21；用于光遗传学研究的光探针植入22；用于皮层显微成像分析的光学窗口植入23；以及用于皮层脑电图（ECoG）阵列的植入24。因此，本手术的总体目标是概述在自由活动的绒猴中进行慢性电生理记录所用微电极阵列植入的外科操作步骤。

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方案

动物实验遵循美国国立卫生研究院《实验动物护理和使用指南》进行，并经桑托斯·杜蒙特研究所伦理委员会批准（方案编号：02/2015AAS）。

1. 手术准备

  1. 将每个电极阵列连接到与将要使用的立体定位仪兼容的电极夹持器上。
  2. 将一个电极夹持器连接至立体定位显微操作器，并将其中一根微丝设定至耳间坐标。如有必要，对其他电极阵列和夹持器重复此步骤。
    注意：由于各微丝之间的相对距离保持恒定，因此可使用任意一根微丝的耳间坐标来计算整个阵列的植入坐标。当阵列包含不同长度的微丝束时，使用最长微丝的耳间坐标来设定耳间零点最为方便。
  3. 将电极夹持器从立体定位显微操作器上取下，并将组装好的部件（电极连接至电极夹持器） 置于紫外灯（UV）柜中灭菌至少2小时。
  4. 将一根24 G针头连接至立体定位探针夹持器，将其接入显微操作器，并设定针尖的耳间坐标。
    注意：在手术前，所有颅骨开窗位置必须预先定义为比阵列目标植入部位的前后（AP）和内外侧（ML）位置各扩大200 µm2的范围。利用24 G针头-探针夹持器组件，基于耳间零坐标确定颅骨上开窗的位置。
  5. 将探针夹持器从显微操作器上取下，并将组件置于紫外灯柜中灭菌至少2小时。
  6. 准备6−8颗钛或不锈钢螺钉。将接地导线焊接到其中一半螺钉上。
  7. 整理并灭菌手术所需的所有其余器械、设备和一次性用品。

2. 术前操作

注意：本研究使用了两只成年雄性狨猴（Callithrix jacchus），体重为320–370 g。确保动物在麻醉诱导前6小时内未进食。

  1. 通过肌肉注射阿托品（0.05 mg/kg）对动物进行麻醉，以减少唾液分泌和支气管分泌物。检查动物是否无足底反射。
  2. 5分钟后，肌肉注射氯胺酮（10−20 mg/kg）。
  3. 使用电动理发剪剃除动物头部的毛发。
  4. 肌肉注射曲马多（2 mg/kg）作为常规镇痛剂。
  5. 对动物进行气管插管。
    1. 使用面罩，将1−2%氧气中的异氟烷以1−5 L/min的流速给予狨猴，以诱导深度麻醉。当动物达到深度麻醉状态后，将异氟烷流量减少并维持在1−3 L/min。
    2. 用胶带将弹性带固定在手术台上。
    3. 将狨猴仰卧位放置，头部朝向技术人员，并将弹性带置于狨猴口中犬齿后方。
      注意：最好将头部摆放至背侧朝向地面，面部朝向技术人员。
    4. 使用棉签探针擦干狨猴的舌头，并用手握住舌头以保持口腔张开。
    5. 在气管导管尖端喷洒10%利多卡因。
    6. 将无套囊、直径为2.0 mm的气管导管插入气管，直至导管上的4.0 cm刻度线位于气管入口处。
    7. 将导管连接至麻醉装置，人工呼吸机 设置为40次/分钟，并确认胸部有正常的扩张与收缩。
      注意：此时异氟烷和氧气应通过气管导管输送，而非面罩。
    8. 从狨猴口中移除弹性带，以便将气管导管用胶带固定在下颌上。
  6. 将狨猴俯卧位放置，使其与立体定位仪框架对齐，并将动物头部固定于立体定位仪框架中。
    1. 首先，将右侧耳棒的尖端插入动物的右耳道。
    2. 接着，将左侧耳棒的尖端插入左侧耳道。
    3. 将动物头部居中于立体定位仪框架中心，并固定耳棒位置。
    4. 将咬合器插入动物口中，并调节其高度，使其接触动物的腭部。同时，将眶下杆置于眶骨下表面。
    5. 确保眶骨下表面与耳棒中心水平对齐。
  7. 将便携式脉搏血氧仪连接至狨猴的手部。确保在整个手术过程中心率维持在154−180次/分钟（bpm）之间；通常心率超过200 bpm提示动物可能正在苏醒。确保血氧饱和度高于95%；偶尔可降至90%而无明显危害。
    注意：若心率低于154 bpm，应降低异氟烷浓度。
  8. 将连接至恒温加热垫的直肠温度探头插入肛门，设定目标温度为37 °C。用胶带将该传感器固定于尾部以保持其位置稳定。
  9. 向眼睛涂抹无菌眼用润滑剂。
  10. 在用手术巾覆盖动物之前，使用氯己定和聚维酮碘清洁并消毒动物头部。
    注意：所有后续手术操作均应在无菌条件下进行。

3. 手术步骤

  1. 在预定切口部位皮下注射局部麻醉药（例如，20 mg/mL 利多卡因，0.1 mL）。沿头皮正中线做切口。
  2. 暴露并准备颅骨表面。
    1. 小心地将颞肌从颅骨上剥离。首先使用手术刀切断附着于颅骨的筋膜，然后用骨膜剥离器轻轻将颞肌从颅骨上分离。
    2. 使用骨膜剥离器去除所有暴露颅骨上的骨膜。
    3. 必要时用无菌棉签控制出血。
    4. 用过氧化氢清洁骨面。
  3. 通过在骨面打浅层钻孔标记开颅区域的四个角，以确定开颅位置。然后使用牙科钻以最高速度（即 350,000 rpm）钻出开颅区域的边缘。钻孔过程中向颅骨滴加数滴无菌生理盐水，防止过热。根据耳间坐标测量开颅位置及电极植入的坐标。
  4. 将螺钉植入颅骨。
    1. 在颅骨上钻 6−8 个螺钉孔。
    2. 植入螺钉时，确保每个连接地线的螺钉均紧邻一个未连接地线的完整螺钉。
    3. 将每根地线缠绕在相邻的完整螺钉上。
    4. 在地线与每个螺钉之间滴加一滴银漆。
  5. 使用带弯曲尖端的镊子（例如 McPherson 镊子）去除开颅区域中心的骨质。保持硬脑膜湿润，定期滴加无菌生理盐水。
  6. 去除硬脑膜。使用无菌皮下注射针头（25 或 26 G），将其斜面弯曲约 90˚，刺破并抬起硬脑膜表面，使其与脑组织分离。然后用显微剪刀剪除硬脑膜。持续用生理盐水保持暴露的脑组织湿润。
    注意：若出现明显硬脑膜出血，可使用电凝或浸有凝血酶的无菌可吸收明胶海绵进行止血25。
  7. 植入微电极阵列。
    1. 将已灭菌的电极夹持器和电极阵列安装至立体定位微量操纵器上。
    2. 调整微量操纵器位置，使电极位于预期的前后向和内外侧坐标。
    3. 缓慢下降电极阵列，直至最长束的尖端接触脑表面。
    4. 缓慢将阵列插入脑组织，直至达到预期的背腹向坐标。
    5. 用小块无菌可吸收明胶海绵覆盖暴露的皮层。
    6. 使用牙科丙烯酸树脂将电极固定于颅骨，覆盖暴露的颅骨、一个螺钉及电极。
    7. 取下电极夹持器，并从微量操纵器上移除。
  8. 如有需要，对其他电极阵列重复步骤 3.7 的植入操作。
  9. 将各阵列和螺钉的地线拧合在一起并进行焊接。使用银漆在焊接处周围形成导电桥，确保实现良好的电连接。
  10. 使用牙科丙烯酸树脂在电极阵列的外侧范围制作坚固的头帽，完全包埋地线以及所有暴露的颅骨和螺钉。
  11. 如有需要，将支撑杆插入头帽中。支撑杆可使用坚固的塑料圆柱（例如棉签上的塑料管）。用牙科丙烯酸树脂将其牢固封固。
    注意：此步骤有助于固定电生理记录电缆连接器，但根据所用设备的不同，可能并非必需。在本方法中，类似支撑杆被固定在头级装置上，以便通过弹性带将头级装置牢固地固定在连接器上。
  12. 缝合头帽周围的皮肤。

4. 术后恢复

  1. 在伤口周围涂抹消毒剂（例如氯己定）。
  2. 关闭异氟烷供气，但保持氧气供应，并将动物从立体定位仪上取下。
  3. 将动物放置于加热垫上，通过气管插管持续供氧。
  4. 当观察到喉痉挛等神经反射的最初迹象时，移除气管插管。
  5. 使用面罩继续供氧，直至动物出现明确的麻醉恢复征象，如保护性反射、姿势张力恢复以及尝试自主活动。
  6. 手术后将动物置于恢复室内的清洁笼具中饲养 24−48 小时，之后再转移至其家居笼具。每只植入动物应单独饲养。
    注意：由于狨猴倾向于攀爬笼壁，应使用具有光滑内壁的笼具，或用光滑材料覆盖笼壁，以防动物跌落。
  7. 术后第一小时内应密切观察动物，注意是否存在痛苦表现或头部不协调地撞击笼壁的情况。
  8. 给予抗生素（例如恩诺沙星 5 mg/kg，皮下注射，每日一次，连续 5−7 天）、镇痛药（例如口服曲马多 1 mg/kg，每 8 小时一次，持续 3−5 天）以及抗炎药物（例如地塞米松 0.5−1.5 mg/kg，皮下注射，每日一次，持续 1−3 天）。
    注意：手术成功后，动物通常在 3−5 天内完全恢复。

5. 自由活动狨猴的慢性电生理记录

  1. 手术后至少一周再开始电生理记录实验。
    注意：在开始所有实验操作前，应让动物适应研究人员和实验环境至少一个月。
  2. 每次实验开始时，使用异氟烷（1−5 L/min，1% O2）对动物进行轻度麻醉。
    注意：应遵循相关机构关于小型灵长类动物镇静的指导原则。如果记录实验非常频繁，应使动物习惯被操作，以便在无需麻醉的情况下连接线缆。
  3. 将电极阵列连接至商用神经记录系统。
  4. 将动物放入实验舱内。
    注意：此处使用的实验舱为一个立方体丙烯酸箱（0.45 m × 0.45 m × 0.45 m），用于评估自发运动活动的量和模式26,27。
  5. 开始记录前等待30分钟，以确保动物完全从麻醉中恢复。
    注意：异氟烷起效和消除迅速，可实现快速镇静和苏醒28。一旦停止供应异氟烷，动物即开始苏醒。当动物能够保持直立姿势，并可在实验舱内自由行走而不跌倒时，即为清醒状态。此过程通常少于15分钟。为确保无任何镇静效应残留，应在停止异氟烷后30分钟再开始记录。
  6. 在动物处死后，通过固定并切片组织后进行尼氏（NISSL）染色，以确认微电极阵列植入位置29。

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结果

本研究旨在描述一种用于在普通狨猴中植入微电极阵列以进行电生理记录的立体定向神经外科手术方法。一次典型的手术（从麻醉诱导到麻醉苏醒）大约持续5−7小时，具体时长取决于植入阵列的数量。本实验中对称植入了两个阵列，分别位于左右大脑半球。每个阵列包含32根不锈钢微丝，排列为七束，靶向基底神经节-皮质丘脑环路的多个结构（图1），但电极设计和靶向脑区可根据具体实验需求进行调整。手术成功并完成术后操作后，动物通常可在3−5天内完全恢复。若阵列正确接地并成功植入，则可在自由活动的动物中连续数周甚至数月记录到神经元放电（图2A）和局部场电位（图2B），直至成熟胶质瘢痕形成13,30。例如，本实验范式中采集的电生理数据已被有效用于研究帕金森病模型中，基底神经节-皮质丘脑环路不同脑区在自发性地面运动期间的同步活动26。...

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讨论

本研究详细描述了在狨猴脑内植入微电极记录阵列的操作步骤。该相同方案也可直接用于在其他小型灵长类动物中植入电极，无论电极是自制还是商业获得。此外，该方案还可轻松调整以适应需要精确定位脑结构的其他实验目的。因此，本方案在立体定位坐标和颅骨钻孔技术方面有意保持宽泛，因为这些方面可能差异最大。例如，在本手术中植入所用阵列时，需进行开颅手术，在每个半球打开两个适当大小的窗口。然而，在植入坚固的单个结构（如导管套管）时，则无需进行此类开颅或硬脑膜切除。此时，仅需钻一个至硬脑膜水平的骨孔即可。同样，在非电学植入的情况下，无需将螺钉接地。因此，手术方案中的步骤3.9可省略。取而代之的是，可使用牙科丙烯酸树脂简单覆盖暴露的颅骨、植入物和螺钉。

无论立体定向神经外科手术的具体实验目标如何，成功实施该手术在很大程度上取决于良好的外科操作规范。这意味着必须严格遵循无菌操作规程，以防止术后感染35。其中最关键的环节之一是麻醉的诱导与终止。因此，在整个手术过程中，必须持续监测动物的生命体征（心率、血氧饱和度和体温）36

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披露

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

作者感谢Bernardo Luiz在拍摄和编辑方面的技术支持。本工作由桑托斯·杜蒙特研究所（ISD）、巴西教育部（MEC）以及高等级人员进修协调办公室（CAPES）资助。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
仪器设备
683 小型动物呼吸机Harvard Apparatus, Inc.55-0000
麻醉装置BRASMEDCOLIBRI
电推剪MundialHC-SERIES
牙科钻机NorgenB07-201-M1KG
恒温加热垫及监测仪Harvard Apparatus, Inc.50-7212
狨猴立体定位仪Narishige Scientific Instrument LabSR-6C-HT
病人监护仪与脉搏血氧仪Bionet Co., LtdBM3
立体定位微操作器Narishige Scientific Instrument LabSM-15R
手术显微镜OptoSM PLUS IBZ
器械
Allis 组织镊Sklar36-2275
Alm 牵开器，圆头，4×4 齿RhosseRH11078
弯头 McPherson 镊子Oftalmologiabr11301A
弯头手术剪Harvard Apparatus, Inc.72-8422
弯头组织镊Sklar47-1186
精细解剖镊WPIWP5015
牙科钻头MicrodontISO.806.314.001.524.010
Essring 组织镊Sklar19-2460
FG 1/4 牙科钻头MicrodontISO.700.314.001.006.005
Halsey 持针器WPI15926-G
Halstead 蚊式止血钳WPI503724-12
直型止血钳Sklar17-1260
眼科镊Sklar66-7436
McPherson-Vannas 眼科显微剪，3 mm 尖端Argos InstrumentalARGOS-4004
骨膜剥离器Golgran38-1
手术刀柄Harvard Apparatus, Inc.72-8354
螺丝刀EurotoolSCR-830.00
电烙铁Hikari21K006
手术剪Harvard Apparatus, Inc.72-8400
有齿镊WPI501266-G
一次性用品/耗材
1 ml 无菌注射器，带 26 G 针头Descarpack7898283812785
130 cm × 140 cm 无菌手术巾，预灭菌ProtDesc7898467276344
24G 针头，预灭菌Descarpack7898283812846
50 cm × 50 cm 无菌手术巾，预灭菌Esterili-med110100236
棉签探针，预灭菌Jiangsu Suyun Medical Materials Co. LTD23007
棉签Higie Topp7898095296063
电极阵列自制
无套囊气管插管，内径 2.0 mm，外径 2.9 mmSolidor7898913077201
镀锡铜线，直径 0.15 mm
M1.4×3 不锈钢螺钉USMICROSCREWM14-30M-SS-P
医用胶带Missner7896544910102
尼龙手术缝线ShalonN540CTI25
手术刀片，预灭菌AdvantiVe1037
焊料KesterSN63PB37
0.9% 无菌生理盐水Isofarma7898361700041
无菌外科手套Maxitex7898949349051
无菌手术衣ProtDesc7898467281208
手术纱布，15 cm × 26 cm，预灭菌Héika7898488470315
明胶海绵（Gelfoam）Pfizer
药品/化学品
0.25 mg/ml 阿托品Isofarma
10% 利多卡因喷雾Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.7896676405644
2.5% 恩诺沙星兽用抗生素Chemitec0137-02
地塞米松兽用抗炎药MSDR06177091A-00-15
过氧化氢Farmax7896902211537
异氟烷BioChimico7897406113068
Jet 自凝丙烯酸酯聚合液Artigos Odontológicos Clássico
Jet 自凝丙烯酸树脂Artigos Odontológicos Clássico
10% 氯胺酮Syntec
利多卡因与去氧肾上腺素 1.8 ml 局部麻醉剂SS White7892525041049
聚维酮碘溶液Farmax7896902234093
Riohex 2% 外科皂液Rioquímica7897780209418
银漆SPI Supplies05002-AB
盐酸曲马多 50 mg/mlUnião Química7896006245452
Refresh 凝胶（聚丙烯酸）Allergan

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用于在普通狨猴（Callithrix jacchus）中植入微电极阵列的立体定位手术
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