本手稿描述了两种用于氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（FDG-PET）的放射性示踪剂给药方案（恒速输注和弹丸注射加输注），并将它们与弹丸注射给药进行比较。使用这些方案可实现16秒的时间分辨率。
本文内容
摘要
摘要
功能型正电子发射断层扫描（fPET）提供了一种在人脑中追踪分子靶点的方法。利用放射性标记的葡萄糖类似物18F-氟脱氧葡萄糖（FDG-fPET），现在已能够以接近功能磁共振成像（fMRI）的时间分辨率来测量葡萄糖代谢的动态变化。这种对葡萄糖摄取的直接测量方法在理解正常与异常脑功能，以及探究代谢性疾病和神经退行性疾病影响方面具有巨大潜力。此外，混合型磁共振-正电子发射断层扫描（MR-PET）设备的最新进展使得同时利用fMRI和FDG-fPET捕捉葡萄糖水平和血氧饱和度波动成为可能。
FDG-fPET 图像的时间分辨率和信噪比在很大程度上取决于放射性示踪剂的给药方式。本文提出了两种替代性的连续输注方案，并将其与传统的团注法进行比较。文中介绍了一种采集血液样本、时间同步PET与MRI、实验刺激以及实施非传统示踪剂递送的方法。通过视觉刺激实验，该方案能够在个体水平上生成对外部刺激的葡萄糖代谢响应皮层图，时间分辨率达到16秒。
引言
正电子发射断层扫描（PET）是一种强大的分子成像技术，广泛应用于临床和科研领域（详见 Heurling 等人1 的近期综述）。PET 可成像的分子靶点仅受限于放射性示踪剂的可获得性，目前已开发出多种示踪剂用于成像神经代谢受体、蛋白质和酶2,3。在神经科学领域，最常用的放射性示踪剂之一是18F-氟脱氧葡萄糖（FDG-PET），用于测量葡萄糖摄取，通常被解释为脑葡萄糖代谢的指标。人脑需要持续且稳定的葡萄糖供应以满足其能量需求4,5，其中 70-80% 的脑葡萄糖代谢消耗于神经元突触传递过程中6。脑葡萄糖代谢的改变被认为会启动并参与多种疾病过程，包括精神疾病、神经退行性疾病和缺血性疾病7,8,9。此外，由于 FDG 摄取与突触活动成正比10,11,12，因此它被认为比更广泛使用的血氧水平依赖性功能磁共振成像（BOLD-fMRI）信号更能直接且较少受混杂因素影响地反映神经元活动。BOLD-fMRI 是神经活动的间接指标，通过测量神经活动后一系列神经血管变化所引发的脱氧血红蛋白浓度变化来实现。
大多数针对人脑的氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）研究采集的是脑葡萄糖摄取的静态图像。受试者在暗室中睁眼安静休息10分钟，随后在数秒内以团注方式给予全部放射性示踪剂剂量，之后继续休息30分钟。摄取期结束后，将受试者置于PET扫描仪中心，采集反映摄取期和扫描期间累积FDG分布情况的PET图像。因此，PET图像所反映的神经元活动代表了摄取期和扫描期间所有认知活动的累积平均值，并不特指扫描期间的认知活动。该方法极大地增进了人们对脑葡萄糖代谢和神经元功能的理解。然而，其时间分辨率等于扫描持续时间（通常约为45分钟），实质上仅提供葡萄糖摄取的静态测量结果，与认知过程中的神经元响应以及常见的神经影像学实验相比，时间分辨率较差。由于时间分辨率有限，该方法仅能提供非特异性的葡萄糖摄取指标（即未与特定任务或认知过程同步），且无法提供个体内变异性的测量数据，这可能导致因辛普森悖论13而得出错误的科学结论。辛普森悖论是指，在组间分析中得出的脑-行为关系，未必能反映在个体内分析中所观察到的相同关系。此外，近期尝试将功能连接度指标应用于FDG-PET的研究仅能测量组间连接性。因此，连接性的差异只能在组间进行比较，而无法对个体受试者进行计算。尽管组间连接性测量指标的确切意义尚存争议14，但可以明确的是，仅基于组间而非个体内计算的指标不能作为疾病状态的生物标志物，也无法用于探究个体差异的来源。
在过去五年中，临床级同步MRI-PET扫描仪的发展及其更广泛的可及性，重新激发了认知神经科学领域对FDG-PET成像2的研究兴趣。随着这些进展，研究人员致力于提高FDG-PET的时间分辨率，以接近BOLD-fMRI的标准（约0.5−2.5秒）。需要注意的是，BOLD-fMRI的空间分辨率可接近亚毫米级别，而FDG-PET的空间分辨率由于正电子射程的限制，其半高全宽（FWHM）本质上被限制在约0.54 mm15。临床上常用的动态FDG-PET采集通常采用团注给药法，并将列表模式数据重建为多个时间帧。团注动态FDG-PET方法可实现约100秒的时间分辨率（例如，Tomasi等16），这明显优于静态FDG-PET成像，但仍无法与BOLD-fMRI相媲美。此外，可用于检测脑功能的时间窗口也受到限制，因为团注给药后，FDG在血浆中的浓度会迅速下降。
为了拓展这一实验时间窗，已有少数研究17,18,19,20,21采用了Carson先前提出的放射性示踪剂输注方法22,23。该方法有时被称为“功能性FDG-PET”（FDG-fPET，类似于BOLD-fMRI），即在整个PET扫描过程中（约90分钟）以恒定速率持续输注放射性示踪剂。输注方案的目标是维持血浆中FDG的稳定供应，从而追踪随时间变化的葡萄糖摄取动态。在一项概念验证研究中，Villien等人21采用恒定输注方案，并结合同步MRI/FDG-fPET，展示了在棋盘格刺激下葡萄糖摄取以60秒时间分辨率发生的动态变化。后续研究利用该方法展示了任务锁定的FDG-fPET（即与外部刺激时间同步19）和任务相关的FDG-fPET（即不与外部刺激时间同步17,18）的葡萄糖摄取。通过这些方法，FDG-fPET已实现60秒的时间分辨率，相较于团注法已有显著提升。初步数据显示，该输注方法可达到20−60秒的时间分辨率19。
尽管持续输注方法取得了令人鼓舞的结果，但这些研究的血浆放射性曲线表明，在90分钟扫描的时间范围内，输注方法不足以达到稳态19,21。除了持续输注方案外，Carson22还提出了一种混合弹丸式注射/输注方案，其目标是在扫描开始时迅速达到平衡状态，随后在整个扫描过程中维持血浆放射性水平处于平衡状态。Rischka 等人20最近应用了该技术，采用20%弹丸式注射加80%输注的方式。与仅使用输注方案的结果相比，动脉输入函数迅速升高并超过基线水平，并在更长时间内以较高水平维持稳定19,21。
本文介绍了仅输注和弹丸注射/输注放射性示踪剂给药方式下，获取高时间分辨率FDG-fPET扫描的采集方案。这些方案专为同时进行MRI-PET成像环境设计，采集时间持续90−95分钟19。在该方案中，采集血液样本以量化血浆放射性活度，用于后续PET图像的定量分析。尽管本方案的重点是将输注方法应用于基于BOLD-fMRI/FDG-fPET的功能性神经成像，但这些方法可适用于任何FDG-fPET研究，无论是否同时采集MRI、BOLD-fMRI、计算机断层扫描（CT）或其他神经影像。图1展示了本方案中操作流程的流程图。
方案
本方案已根据澳大利亚《人类研究伦理行为国家声明》获得莫纳什大学人类研究伦理委员会审查和批准（批准编号 CF16/1108 - 2016000590）24。相关操作程序是在认证的医学物理师、核医学技术员和临床放射技师的指导下制定的。研究人员应参考本地专家意见及相关指南，以规范电离辐射在人体中的应用。
1. 所需设备和人员
- 参见 材料表 扫描室、放射化学实验室及常规材料均来自商业供应商，放射性示踪剂亦由商业供应商提供。
- 在同步进行的 MRI-PET 环境中，需配备四名人员：一名放射技师（RG）负责运行扫描，一名核医学技术员（NMT）负责监督放射性示踪剂的给药和血液样本采集，一名实验室助理（LA）负责离心血液，以及一名研究助理（RA）负责监督实验设计和刺激呈现。
2. 准备
- 由核医学技术人员（NMT）准备示踪剂剂量
- 计算在扫描过程中将输注的总体积。在本方案中，输注速率为 0.01 mL/s，持续 95 分钟。因此，在 95 分钟的扫描中，受试者将接受 0.01 mL/s × 60 s × 95 min = 57 mL。
- 计算将稀释到输注用生理盐水溶液中的示踪剂剂量。在本方案中，受试者在 95 分钟内接受的总剂量为 260 MBq。选择该剂量是为了将辐射暴露限制在 4.9 mSv 以内，符合澳大利亚辐射防护与核安全局（ARPANSA）关于人类接触电离辐射指南中“低风险水平”的分类25。需将 260 MBq 从输注中点（47.5 分钟）衰变校正回 T0。使用公式 1 求解 A0
其中 At 为输注中点时的放射性活度（MBq），A0 为初始放射性活度，λ 为该示踪剂特有的放射性衰变常数。对于 FDG，λ 的值约为 0.693/T1/2，T1/2 为 18F 的半衰期（110 分钟）。
注：在本例中，At = 260 MBq，λ = 0.693/110，t = -47.5，因此 A0 = 350.942 MBq。 - 计算用于向受试者输注的 100 mL 生理盐水袋所需的放射性示踪剂剂量。所需放射性示踪剂稀释至总体积为 5 mL，并用 5 mL 注射器抽取。因此，对于 100 mL 生理盐水袋，稀释因子为生理盐水体积（100 mL）加上含放射性示踪剂的注射器体积（5 mL）。该总体积 105 mL 除以输注体积 57 mL（即 105 mL/57 mL = 1.842）。因此，需加入 100 mL 盐水袋中的 5 mL 体积所含总放射性活度为 A0 × 稀释因子（即 350.942 MBq × 1.842 = 646.44 MBq）。无菌条件下将放射性示踪剂加入生理盐水袋。
注：需注意，加入生理盐水袋的 646.44 MBq 活度是输注开始时所需的活度。通常，该方案的剂量在给药前 15 分钟至 1 小时内准备。因此，必须考虑放射性核素的衰变。可使用 2.1.2 节中的公式 1 进行校正，其中时间（t）为从剂量制备到实际给药之间的总分钟数，At = 646.44 MBq，通过求解 A0 得到实际配制时应具备的活度。 - 准备预冲剂量。从盐水袋中抽取 20 mL 至注射器中并盖上盖子。对该 20 mL 注射器进行校准并贴上标签。该注射器作为参考检查，以确保放射性物质在生理盐水袋中均匀分散。
- 准备输注剂量。使用 50 mL 注射器从袋中抽取 60 mL，并用红色组合塞密封。该注射器无需校准，因为其放射性浓度在加入生理盐水袋时（步骤 2.1.3）已知。将两个注射器均存放于放射化学实验室，待扫描时使用。
注：尽管使用的是 50 mL 注射器，仍可抽取 60 mL 体积，因为 Terumo 注射器的刻度超出标示容量 20%（即 50 mL 注射器刻度可达 60 mL）。 - 准备参考剂量。在 500 mL 容量瓶中加入约 480 mL 蒸馏水。抽取 10 MBq 的 18F-FDG 至注射器中，按扫描开始时间进行衰变校正（使用公式 1），然后将其加入容量瓶。再用蒸馏水定容至 500 mL 刻度线，并充分混匀。在注射器上贴上校准前和校准后的标签。
- 由核医学技术人员（NMT）准备扫描室
- 一旦受试者进入扫描仪位置，若发生堵塞，几乎没有空间对输注管路或采血管路进行调整或补救。应提前准备扫描室，以最大限度降低管路堵塞的风险。
- 确保所有采血设备均位于采血点附近易于取用的位置。在导管末端及放置血液容器的任何表面铺设垫巾。在采血点附近放置普通废弃物和生物危害废弃物垃圾桶。
- 由核医学技术人员（NMT）准备输注泵
- 在扫描室内，将输注泵设置在将连接受试者的一侧。在泵底周围堆砌铅砖，并在泵前方放置铅屏蔽板。连接向受试者输送输注液的泵管，并确认已输入正确的输注速率。本方案中速率为 0.01 mL/s。
- 在将管路连接至受试者导管前，先进行预冲。将 20 mL 预冲剂量注射器连接至输注泵。在将连接至受试者的管路末端，安装一个三通阀和一个空的 20 mL 注射器。确保三通阀位置正确，使 18F-FDG 溶液从预冲剂量经管路仅流入空注射器中。
- 预设输注泵预冲体积为 15 mL。在泵上选择预冲按钮，并按照提示完成管路预冲。
- 将 50 mL 输注剂量注射器替换预冲剂量连接至输注泵。三通阀上已预冲的 15 mL 剂量可保留在原位，直至受试者准备连接泵时再使用。
- 由核医学技术人员（NMT）、研究助理（RA）和放射科技师（RG）准备受试者
- 告知受试者在扫描前需禁食 6 小时，仅可饮用清水（约两杯）。
- 由研究助理（RA）完成知情同意程序，并采集其他数据（如人口统计学调查、认知测验等）。由核医学技术人员（NMT）和放射科技师（RG）进行安全筛查：NMT 负责 PET 扫描的安全性评估（如排除妊娠、糖尿病、过去 8 周内接受化疗或放疗、已知过敏史等），RG 负责 MRI 扫描的安全性评估（如排除妊娠、医疗或非医疗金属植入物、不可拆除的牙科植入物、幽闭恐惧症等）。
- 为受试者建立静脉通路。
- 使用两个导管：一个用于给药，另一个用于采血。不同受试者适用的导管型号可能不同，但应保留最合适的静脉用于采血。建议最小规格为 22 G。在建立静脉通路时采集 10 mL 基线血样。断开所有加压生理盐水冲洗装置，以维持管路通畅。
- 利用基线血样检测受试者的血糖水平及其他基线血液指标（如血红蛋白）。
- 由放射科技师（RG）和核医学技术人员（NMT）将受试者置于扫描仪中
- 由放射科技师（RG）将受试者置于扫描仪孔内。对于长时间扫描，必须确保受试者舒适，以降低因不适导致中途退出或运动伪影的风险。应使用一次性毯子覆盖受试者，以维持舒适的体温。
- 由核医学技术人员（NMT）冲洗导管，确保其通畅且阻力最小，然后再连接输注管路。连接后，可在腕部附近轻轻用胶带固定管路。指导受试者保持手臂伸直。使用泡沫垫或枕头等支撑物以提高舒适度。NMT 还应检查将用于血浆采样的导管，确保其能以最小阻力顺利回抽血液。必要时，可连接一段预先用生理盐水预冲的延长管，以便在受试者位于扫描仪内时更易操作。若需使用延长管，应检查是否存在泄漏。
- 受试者进入扫描仪孔内后，由核医学技术人员（NMT）确认其能够方便地接触两个导管。
- 在扫描过程中，若采血导管、输注导管或输注泵出现任何问题（如堵塞、电池电量不足、渗出等），核医学技术人员（NMT）应及时通知放射科技师（RG）和研究助理（RA）。
3. 扫描受试者
- 使用 NMT、RG 和 RA 启动扫描
- 扫描开始时，将 NMT 安置在扫描室内以监控输注设备。确保 NMT 佩戴听力保护装置，并在可能的情况下使用防护屏蔽，以尽量减少来自放射性药物的辐射暴露。
- 当 RG 执行定位扫描以确认受试者处于正确位置时，检查 PET 采集的相关参数（例如，扫描持续时间、列表模式数据采集、正确的同位素）。
- 设计实验方案，使 PET 采集与第一个 MRI 序列同步开始。RG 准备并启动 MRI 序列。95 分钟的 PET 采集起始时间与 MRI 序列的开始时间严格同步。如有需要，NMT 应在 PET 采集开始时给予推注剂量（图 1）。
- 启动输液泵。RG 应在 PET 采集开始后 30 秒向 NMT 发出信号（例如，竖起大拇指），指示其启动输液泵。本方案将输液泵的启动时间设定为扫描开始后 30 秒，以便在扫描失败时提供安全缓冲。这也有助于确保 PET 扫描期间获取的第一幅图像反映的是放射性示踪剂给药前的脑部状态，从而完整采集时间-活度曲线数据。NMT 应观察输液泵，确认其已开始输注 18F-FDG，且输液管路无立即堵塞现象。
- RA 应在约定时间（即功能扫描/实验区块开始时）启动任何外部刺激，并计算采血时间点。示例记录表见 补充材料 1。RA 应计算每次采血的预计时间，并将副本提供给 NMT 和实验室助理（LA）。RA 应确保 NMT 在大致正确的时间点采集血样，并监控设备（如输液泵、刺激装置）是否存在任何异常。
- 按固定时间间隔采集血样
- 由 NMT 和 RA 每 10 分钟采集一次血样。通常共采集 10 次，不包括基线样本。
- 若 PET 扫描与 MRI 扫描同时进行，NMT 进入扫描室时应佩戴听力保护装置。
- NMT 应佩戴手套，并用消毒棉片清洁导管末端。在导管部位干燥期间，准备好一支 5 mL 和一支 10 mL 注射器、真空采血管以及 10 mL 生理盐水冲洗液。
- 使用 5 mL 注射器抽出 4–5 mL 新鲜血样，随后将该注射器丢弃至生物危害废物容器中。
- 使用 10 mL 注射器抽取最多 10 mL 血液。采血量可能受限于血液抽取的难易程度。应尽量减少阻力，以防红细胞受损发生溶血。在采集中点时，NMT 应向 RA 发出信号，RA 随即在记录表（补充材料 1）上标记该时间作为血样的“实际”采集时间。
- 将 10 mL 注射器连接至真空采血管，然后将血液注入相应的采血管中。
- 迅速用 10 mL 生理盐水冲洗导管，并在压力下断开连接，以最大限度降低导管凝血的风险。
- 立即送血样至放射化学实验室进行分析。
- 由 LA 对血液进行离心
- LA 应准备好所有所需设备（表 1）并佩戴手套。设置三个样品架：一个用于放置采血管，一个用于移液操作，一个用于存放已完成移液的样品管（计数前后）。
- LA 应在整个操作过程中定期更换手套，尤其是在处理计数管时。若手套上沾有放射性血浆污染，可能污染计数管，导致样品计数结果虚假升高。
- 可根据人员配置情况适时将血样放入离心机，因为血样采集时间和计数时间均已记录。所有样品均以相对离心力 724 × g 离心。本方案所用离心机参数为：2,000 rpm，离心 5 分钟，加速度和减速度曲线均设为 8。
- 样品离心完成后，将其放入移液架中。取下管帽时避免扰动样品分层。将已标记的计数管放入架中，标签应与采血管对应。
- 确保移液枪头牢固安装。准备好纸巾以应对可能的滴漏。平稳地从采血管中吸取 1,000 µL 血浆，转移至计数管中，并盖好计数管和采血管的管盖。
- 将计数管放入井型计数器中，计数 4 分钟。在记录表上记录每次样品的计数开始时间（“测量时间”），该信息用于后续对 PET 采集起始时间进行校正。在扫描后期时间点，LA 应快速连续完成每一步操作，避免样品积压。
- 将所有血液废弃物丢弃至生物危害袋中。
- LA 应准备好所有所需设备（表 1）并佩戴手套。设置三个样品架：一个用于放置采血管，一个用于移液操作，一个用于存放已完成移液的样品管（计数前后）。
结果
特定研究的方法
此处报告了代表性结果的特定研究细节。这些细节对实验操作并非关键，且在不同研究之间会有所差异。
受试者与任务设计
受试者（n = 3，表2）接受了同步BOLD-fMRI/FDG-fPET研究。由于本文重点在于PET采集方案，因此未报告MRI结果。所有受试者在95分钟扫描过程中接受了260 MBq的18F-FDG。受试者1在扫描开始时以单次推注方式接受全部剂量。受试者2采用仅输注方案给予剂量。受试者3则采用50%推注加50%输注的混合方式给予相同剂量。对于仅输注及推注/输注联合方案，输注持续时间均为50分钟。
任务采用嵌套式区组设计呈现（图2）19。该设计此前已被证明可同时为任务诱发的BOLD-fMRI和FDG-fPET数据提供对比度。简而言之，任务在持续640秒的闪烁棋盘格刺激区组和持续320秒的静息区组之间交替进行。这种缓慢交替可为FDG-fPET提供对比度。这些时间参数在分析过程中被输入至第一层的一般线性模型中。在640秒的棋盘格区组内，棋盘格刺激与静息状态以20秒开、20秒关的频率交替。这种快速交替模式适用于BOLD-fMRI，未来随着分析与重建技术的进步，有望在FDG-fPET中也被检测到。在本方案中，静息期要求受试者睁眼，并注视屏幕上中央呈现的十字注视点。
图像采集与处理
MR 和 PET 图像在 Siemens 3T Biograph mMR 上采集。PET 数据以列表模式采集。MRI 和 PET 扫描按以下顺序进行（仅提供与本文相关的图像细节）：(i) T1 加权 3D MPRAGE（采集时间 TA = 7.01 分钟，重复时间 TR = 1,640 毫秒，回波时间 TE = 2.34 毫秒，翻转角 = 8°，视野 FOV = 256 × 256 mm2，体素大小 = 1 × 1 × 1 mm3，176 层，矢状面采集）；(ii) T2 加权 FLAIR（TA = 5.52 分钟）；(iii) QSM（TA = 6.86 分钟）；(iv) 梯度场图（TA = 1.03 分钟）；(v) MR 衰减校正 Dixon 法（TA = 0.39 分钟，TR = 4.1 毫秒，TE同相 = 2.5 毫秒，TE反相 = 1.3 毫秒，翻转角 = 10°）；(vi) T2* 加权平面回波成像（EPIs）（TA = 90.09 分钟），P-A 相位校正（TA = 0.36 分钟）；(vii) UTE（TA = 1.96 分钟）。PET 采集的开始时间与 T2* EPIs 的开始时间同步。
采用 FSL-robustfov26 对 T1 加权结构像进行颈部裁剪，使用 N427 进行偏置场校正，并利用 ANTs28,29 结合 OASIS-20 模板30,31 进行脑提取。随后，使用 ANTs32 将 T1 加权图像通过 antsRegistrationSyN.sh 定义的默认参数集非线性标准化至 2 mm MNI 模板。
本研究分析了时间窗为16秒的动态FDG-fPET结果。所有数据均使用西门子Syngo E11p软件离线重建，并采用伪CT进行衰减校正33。重建采用带点扩散函数（PSF）建模的普通泊松有序子集最大期望值法（OP-OSEM）算法34，迭代次数为3次，子集数为21，重建矩阵大小为344 × 344 × 127（体素尺寸：2.09 × 2.09 × 2.03 mm3）。最终重建图像应用了5 mm的三维高斯后滤波。
使用 FSL MCFLIRT35 对动态 FDG-fPET 图像进行空间重新对齐。通过将整个动态时间序列生成的平均 FDG-PET 图像与个体的高分辨率 T1 加权图像进行刚性配准，采用高级归一化工具（ANT）32 实现标准化。随后，将动态 FDG-fPET 图像利用刚性变换与非线性 T1 到 MNI 空间的 warp 变换相结合，归一化至 MNI 空间。
采用 SPM12（Wellcome Centre for Human Neuroimaging）估计一级一般线性模型，将事件时间进程（棋盘格呈现、注视）建模为感兴趣的效应。模型中将控制区域（额极皮层，左侧和右侧 FP1/236）的平均摄取值作为协变量纳入。该模型未包含全局归一化、高通滤波、与血流动力学响应的卷积、自回归模型或掩模阈值。模型中包含 hOC1−5 视觉皮层的显式掩模（左侧和右侧 hOC1,2,3d,3v,4d,4la4lp,4v,537,38,39；SPM 解剖工具箱 v 2.2b40,41,42），以限制模型估计仅在感兴趣区域（ROI）内进行。在临床环境中，通常使用脑图谱分析多个区域。采用 T 对比法估计个体水平活动的参数图，阈值宽松设定为 p = 0.1（未校正），k = 50 个体素。每位个体的结果也在补充材料2中以多个阈值展示。
血浆放射性浓度结果
每位受试者的血浆放射性浓度曲线见图3。采用推注法测得的最高血浆放射性浓度峰值为3.67 kBq/mL。通过目视检查图3可见，峰值出现在实验方案开始后的前10分钟内，之后浓度逐渐下降。需要注意的是，若采用动脉采血或自动化采样且采样频率高于每分钟1次的方案，很可能会在第1分钟内即检测到血浆浓度峰值。本研究中出现延迟的原因是首次血样采集时间为推注后5分钟。在记录期结束时，血浆放射性浓度降至峰值的35%（1.28 kBq/mL）。仅输注方案在50分钟时达到最大浓度（2.22 kBq/mL），即输注期结束时。至记录期结束时，其浓度维持在峰值的68%（1.52 kBq/mL）。与仅推注方案类似，推注/输注联合方案的血浆放射性浓度峰值（2.77 kBq/mL）也出现在前5分钟内。在记录期结束时，推注/输注方案的浓度为峰值的53%（1.49 kBq/mL）。
从定性角度来看，在推注/输注方案中，血浆放射性水平维持的时间最长。仅输注和推注/输注两种方案在输注期结束时（50 分钟）均显示出放射性水平的明显下降。通过视觉比较仅推注与推注/输注方案，注射后 40 分钟时，仅推注组的血浆放射性水平低于推注/输注组。关键的是，在推注/输注方案中，血浆放射性水平在约 40 分钟的时间内保持了最小程度的波动。相比之下，仅输注和仅推注方案均未表现出明显的持续稳定活性期。
正电子发射断层扫描信号结果
来自一般线性模型的个体水平参数图、正电子发射断层扫描信号以及一般线性模型拟合的响应和误差如图4所示。不同统计阈值下的参数图也在补充文件2中展示。
图4ii展示了三种给药方案下，在扫描期间（即刺激期和静息期）双侧视觉皮层（hOC1−5）和对照区域（额极，FP1/2）的PET信号。从定性角度来看，与仅注射和仅输注受试者相比，先注射后输注的受试者在感兴趣区域（ROIs）之间的差异更为明显。对于先注射后输注方案，额极ROI显示出最高的图像强度，而hOC4的强度最低。对于仅注射的受试者，趋势相似，hOC5和FP1/2显示出最高的强度，而hOC4的强度最低。对于仅输注的受试者，FP1/2和右侧hOC5显示出最高的强度，其余ROIs之间的差异较小。
目视检查图4ii 可知，在仅团注方案中，团注后信号出现急剧上升。在接下来的20−30分钟内，摄取斜率相对较快，但在测量期的其余时间内摄取速率逐渐下降。在团注/输注方案中，扫描开始时摄取迅速上升，其幅度小于仅团注方案，且在整个扫描过程中摄取速率相对更快。到记录期结束时，团注/输注方案的摄取量高于仅团注方案。相比之下，仅输注方案在扫描的前40分钟内信号较低，其峰值摄取量明显低于仅团注或团注/输注方案。摄取速率在扫描开始后的约前50分钟内最快，之后在记录期的剩余时间内逐渐减慢。
参数图与拟合响应结果
图4i展示了三种给药方案在个体水平上的T图。图4iii展示了每位受试者在峰值体素处的一般线性模型拟合响应及其误差。需要注意的是，对于仅输注方案（图4Biii），其量程大于仅推注和推注/输注联合方案。此外，在仅输注方案中，第一个静息阶段期间的信号接近于零，因为在该时间段内给予的示踪剂极少，导致在考虑该阶段时一般线性模型估计失败。因此，对该受试者的一般线性模型估计从第一个任务阶段开始计算，拟合响应曲线也从第一个棋盘格刺激期的起始点开始显示。
为了可视化任务效应随时间的变化，提取了每位受试者的时间进程数据（第一特征变量），并计算了每个区组的变异系数的倒数（均值/标准差）。变异系数的倒数近似于信噪比。如图5所示，在三种实验方案中，信号在记录期间大致呈线性增长。其中，仅输注方案的直线斜率最高（m = 2.794），仅推注方案次之（1.377），推注/输注联合方案最低（1.159）。
图 1：FDG-fPET 实验的流程图。 上部：研究招募前对受试者的预筛流程。下部：仅推注（左）、仅输注（中）和推注/输注联合（右）三种给药方案的流程。每项操作的责任人员以括号标注。流程编号对应文中描述该操作的章节。*EXCL 表示受试者可能被排除的时间点，原因包括不符合 MR 或 PET 扫描条件，或未达到研究入组标准（如认知和心理评估要求）。NMT = 核医学技术员，RA = 研究助理，RG = 放射技师，LA = 实验室助理。 请点击此处查看此图的放大版本。
图 2：三种给药方案的时间参数及预测的血浆放射性活度。 红色、绿色和蓝色曲线分别表示推注、输注和推注/输注方案下假设的血浆放射性活度曲线。请注意，这些曲线仅用于示意图说明。实际测得的血浆放射性活度曲线见图 3。时间参数叠加显示，以表明任务相对于预期血浆放射性活度的时间关系。嵌套区组设计（Jamadar 等，201919）在棋盘格刺激与睁眼静息状态之间采用缓慢交替（10/5 分钟）。在“开启”区组内嵌套有快速交替（20 秒）的开启/关闭设计。缓慢交替提供 FDG-fPET 对比度，快速交替提供 BOLD-fMRI 对比度。请点击此处查看该图的放大版本。
图3：三位受试者的血浆放射性随时间变化曲线。 放射性衰变已校正至采血时间点。箭头表示仅输注组及推注/输注联合组中输注结束的时间点。时间为分钟。 请点击此处查看该图的放大版本。
图4：来自一般线性模型的个体水平参数图、PET信号以及GLM拟合的响应与误差。（i）三名受试者各自的个体水平统计参数（T值）图，阈值设为 p（未校正）< 0.1，k = 50个体素。（ii）视觉皮层感兴趣区域内的PET信号：五个枕部区域（左、右hOC1、hOC2，平均hOC3d/3v，平均4d/4la/4lp/4v，hOC5）和额部（左、右平均FP1/2）对照区域。注意左侧区域以实线表示，右侧区域以虚线表示。（iii）每名受试者活动峰值处随时间变化的模型拟合与误差。箭头表示输注期结束时间点。（Aiii）仅团注法的活动峰值MNI坐标为(-24, -100, 12)，T = 4.07；仅输注法（Biii）的活动峰值MNI坐标为(10, -86, 12)，T = 4.25；团注/输注联合法的活动峰值坐标为(26, -65, -10)，T = 5.17。请注意，对于仅输注法方案，由于信号极低，无法估计第一个静息期的模型。同时注意，与仅团注法及团注/输注联合法方案相比，仅输注法方案的纵坐标尺度更大。请点击此处查看该图的放大版本。
图5：记录期间的信噪比。 该图显示了每个棋盘格任务区块中峰值体素内活动第一特征变量的变异系数倒数（均值/标准差）。SD = 标准差。请点击此处查看该图的放大版本。
| 参与者 1 | 参与者 2 | 参与者 3 | |
| 给药方案 | 仅推注 | 仅输注 | 推注/输注 |
| 年龄（岁） | 18 | 19 | 19 |
| 性别 | F | M | F |
| 利手 | R | R | R |
| 受教育年限 | 12 | 14 | 14 |
| 当前轴 I 精神疾病 | 无 | 无 | 无 |
| 心血管疾病史 | 无 | 无 | 无 |
| 常规用药 | 无 | 无 | 无 |
表1：三位参与者的 demographics 信息。
补充材料1：受试者记录表示例。 在本方案中，研究助理（RA）负责记录推注和输注开始的时间，并计算采血时间点。随后，RA将此表格的副本提供给核医学技师（NMT）和实验室助理（LA）。实验过程中，RA记录各样本的采集时间，以供后续衰变校正使用。LA在“备注”部分记录测量时间及测量值。请点击此处查看该文件（右键点击可下载）。
补充材料2：不同统计阈值下统计参数图的变异性。 结果以一系列阈值下的切片形式呈现，阈值范围从 p = 1.0 到 FWE p < 0.05。请点击此处查看该文件（右键单击可下载）。
讨论
FDG-PET 是一种强大的成像技术，用于测量葡萄糖摄取，这是脑葡萄糖代谢的一个指标。迄今为止，大多数使用 FDG-PET 的神经科学研究采用传统的团注给药方法，其静态图像分辨率代表了扫描过程中所有代谢活动的积分值2。本文描述了两种替代性的放射性示踪剂给药方案：仅输注法（例如 Villien 等人、Jamadar 等人19,21）和混合团注/输注法（例如 Rischka 等人20）。这三种方案在个体水平上实现了 16 秒的时间分辨率，并与刺激严格同步。
该方法的关键点在于扫描方案的起始时刻。此时，PET采集的开始必须与BOLD-fMRI序列的开始（如果使用同步MR-PET）以及刺激呈现的起始时间同步。刺激的起始时间和持续时间必须能够与扫描起始时间锁定，以便进行第一水平模型分析。在仅使用团注（bolus-only）方案时，应在PET采集开始时给予团注，以捕捉峰值信号（图4）。在仅使用输注（infusion-only）方案时，输注的开始应与PET采集同步，以确保在第一水平上对摄取过程进行准确建模。在团注/输注联合方案中，团注应与PET采集时间同步，而输注则应在团注之后一个已知的短暂时间间隔后开始。为了确保在这一短暂时间内各项操作顺利进行，每位工作人员（NMT、RG、RA）均应在扫描开始前充分准备（图1）。建议进行“预演”以精确协调这一关键阶段的时间安排。
迄今为止，我们的实验室已使用其中一种方案测试了约60名受试者（使用静脉输注方案的人数最多）。受试者脱落或数据采集失败主要有两个常见原因。（1）研究人员因难以找到静脉而无法完成受试者的静脉插管。为解决这一问题，所有受试者在扫描前必须饮用至少两杯水。若仅成功插入一根导管，则该受试者不进行血液采样。（2）受试者无法完成扫描。与磁共振成像（MRI）不同，正电子发射断层扫描（PET）的采集过程无法暂停和重新开始。扫描过程中最常见的退出原因是需要上厕所以及体温调节困难。有受试者报告称，扫描前饮水的要求增加了排尿需求。因此，所有受试者必须在扫描前排尿。另有受试者报告称，示踪剂的输注使其感到非常寒冷，并导致部分人出现寒战。先前的研究表明，环境温度可能影响氟脱氧葡萄糖（FDG）-PET扫描中的伪影活性46。为解决这一问题，所有受试者在扫描期间均使用一次性保温被。
三种给药方案的个体受试者水平结果如图所示。正如预期，仅推注方案的血浆放射性浓度峰值最高（图3），但推注/输注联合方案的放射性维持时间最长。仅输注方案的血浆浓度最低。在仅输注和推注/输注两种方案中，输注停止时血浆浓度均出现下降。各感兴趣区域（ROI）的PET信号（图4Bii）在推注/输注方案中最强，该受试者也表现出最清晰的ROI间差异。定性来看，仅输注方案的PET信号最弱。在更长时间的实验（>50分钟）中，仅输注方案可能获得更好的结果，但这可能会增加受试者脱落率。在一级一般线性模型中，与仅推注和推注/输注方案相比，仅输注方案的模型误差明显更大（图4iii）。任务期间的信噪比（图5）表明，在整个记录期间，推注/输注方案获得了最稳定的信号。尚需进一步研究以确定这些效应在更大样本中是否依然存在。
fPET 是一种相对较新的方法（首次由 Villien 等人发表21），与静态 PET 和 MRI/fMRI 等传统神经影像学方法相比，其数据获取相对复杂。因此，数据采集方案仍有较大的改进空间。本研究展示了三种示踪剂给药方案（仅弹丸注射、仅输注以及弹丸注射加输注）的采集协议，并提供了每种方法在个体受试者中的代表性结果。在本研究组中，由于动脉采样具有侵入性且需要现场配备医生，因此未进行动脉采样。因此，我们的图像分析无法利用动脉采样所提供的定量信息。需要注意的是，Hahn 等人17发现，在恒速输注 FDG-fPET 中用于测定皮层脑葡萄糖代谢率（CMRGlc）时，动脉与静脉采样的结果具有极好的一致性。其他已发表的研究43,44,45对 PET 的动脉、静脉及图像衍生输入函数进行了详细讨论。
手动采集血液样本（无论是动脉血还是静脉血）都需要工作人员在扫描过程中进入扫描室。大多数扫描仪都配有射频联锁装置，允许工作人员在扫描期间进入房间，而不会在磁共振图像中引起电磁干扰伪影。然而，工作人员在扫描过程中进入房间可能会增加其自身受到的辐射暴露，引起受试者的不适，并增加受试者的移动以及在执行认知任务时的注意力分散。这些因素促使研究人员尽可能减少采样次数。在给药期间每5−10分钟采集一次样本，足以观察到本研究所探讨的三种方案所预期的低频血液动力学变化。然而，该采样频率限制了对高频时间特征的定量分析能力，尤其是对团注给药后峰值的确切大小和形态的刻画。当这些特征尤为重要时，使用自动血液采样设备可能更为有利。
最后，传统的PET建模方法是为静态成像（例如，动力学模型、Patlak模型）而开发的。要将这些数学模型应用于fPET数据，还需要开展更多的工作。
综上所述，本论文提出了用于高时间分辨率FDG-PET（时间分辨率为16秒）的FDG放射性示踪剂给药替代方法。该时间分辨率相较于现有文献中的标准具有明显优势。Hahn等人、Jamadar等人以及Villien等人17,18,19,21报道了分辨率为1分钟的FDG-fPET研究，而Rischka等人20采用20/80%弹丸式注射联合输注方式，实现了帧时长为12秒的稳定FDG-fPET结果。本文所提出的弹丸式注射/持续输注方案，与仅使用弹丸式注射或仅持续输注的方案相比，似乎可在最长时间内提供最稳定的信号。
披露
作者声明不存在利益冲突。资助方未参与研究设计、数据收集、分析及解释。
致谢
Jamadar 获得澳大利亚研究理事会（ARC）发现早期职业研究员奖（DECRA DE150100406）的支持。Jamadar、Ward 和 Egan 获得 ARC 脑功能整合卓越中心（CE114100007）的支持。Chen 和 Li 获得荣欣文化基金会资助的支持。
Jamadar、Ward、Carey 和 McIntyre 设计了实验方案。Carey、McIntyre、Sasan 和 Fallon 收集了数据。Jamadar、Ward、Parkes 和 Sasan 分析了数据。Jamadar、Ward、Carey 和 McIntyre 撰写了论文初稿。所有作者均已审阅并批准了最终版本。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| <强>采血设备 | |||
| 12-15 支真空采血管 | Becton Dickinson，新泽西州，美国 | 364880 | 在需要将血液注入试管前，保持无菌包装状态 |
| --12-15 支 10 mL LH 血液采集管 | Becton Dickinson | 367526 | 用样品编号标记（例如，S1、S2）…）随后标记样品时间（例如，0 时间点 + x 分钟 [T0+x]) |
| --2-15 10 mL Terumo 注射器 | Terumo 东京，日本 | SS+10L | 这些在研究当天抽取，并用盛有生理盐水的安瓿瓶盖紧 |
| 预先抽取的0.9%生理盐水冲洗液 | 辉瑞，纽约，美国 | 61039117 | |
| --12-15 支 5 mL Terumo 注射器 | Terumo 东京，日本 | SS+05S | 在准备采集血样前，保持无菌包装状态 |
| <强>安全 &和废弃物处理设备 | 所有物品应放置在扫描室内靠近采血侧手臂一侧的塑料椅子上。准备放射性物质及移取血浆样本时，须使用生物危害和非生物危害废物袋，并确保手套和废物袋易于取用。所有产生的废物均需用盖革计数器检测，以确保放射性污染废物被妥善保存，直至符合澳大利亚辐射防护与核安全局（APRANSA）《辐射防护系列第6号》（2017年）指南要求后方可处置。 | ||
| 手套 | 澳大利亚维多利亚州韦斯特拉布 | 663-219 | |
| -- 废物袋 | 澳大利亚维多利亚州维克奥斯特包装公司 | YIW6090 | |
| --大提琴下垫 ‘blueys’ 5层护理垫 | Halyard Health，新南威尔士州，澳大利亚 | 2765A | |
| 蓝色Sharpie记号笔 | Sharpie，TN，美国 | S30063 | |
| <强>剂量注射器 | 使用前保持无菌包装。本机构使用的所有注射器在包装标注容量基础上均额外具有20%的容积容量。对于50 mL注射器，此特性尤为重要，因其实际总容量为60 mL。 | ||
| 5 mL | Terumo 东京，日本 | SS+05S | |
| 20 mL | Terumo 东京，日本 | SS+20L | |
| 50 mL | Terumo 东京，日本 | SS*50LE | |
| --1 支 Terumo 18 号针头 | 日本东京 Terumo | NN+1838R | 保持无菌包装，直至准备注射时取出18将F]FDG注入生理盐水袋中 |
| --100 mL 0.9% 生理盐水袋 | Baxter Pharmaceutical, IL, 美国 | AHB1307 | 保持无菌包装直至准备注射时18F]FDG |
| <强>放射化学实验室用品 | |||
| --Heraeus Megafuge 16 离心机；转子 Bioshield 720 | 美国马萨诸塞州，赛默飞世尔科技公司 | 75004230 | 相对离心力 = 724 × g。我们的设置为 2000 RPM，离心 5 分钟，加速度和减速度曲线均设为 8。 |
| 单井计数器 | 美国伊利诺伊州实验室技术公司 | 630-365-1000 | 完成每日质量控制（包括本底计数），并将协议设置为18F和4分钟。井型计数器、剂量校准器与扫描仪之间每两个月进行一次交叉校准。 |
| 移液器 | ISG Xacto，奥地利维也纳 | LI10434 | 我们使用 100-1000 μL 设置为 1000μL. 它每年校准一次。 |
| 12-15 支血浆计数管 | Techno PLAS；南澳大利亚州 | P10316SU | 与LH血液管以相同方式标记 |
| 12-15 微量移液器吸头 | Expell Capp，丹麦 | 5130140-1 | |
| —3 个试管架 | 通用型 | 使用盖革计数器检测，确保其表面无放射性污染 | |
| 500 mL 容量瓶和蒸馏水 | 通用 | 需要约 500 mL 蒸馏水用于制备 γ 计数的参考样品 | |
| 扫描室、控制台和放射化学实验室中的同步时钟 | 通用 | 同步检查在本机构每周定期进行 | |
| 血红蛋白监测仪 | 英国卡迪夫 EKF Diagnostic 公司 Haemo Control。 | 3000-0810-6801 | 在对参与者进行测试前，执行制造商建议的质量控制’血液样本 |
| 血糖仪 | 罗氏 Accu-Chek | 6870252001 | Accu-Chek Performa 用于测量受试者血液中的血糖水平，单位为 mmol/L。每天使用高浓度和低浓度溶液对照进行质量控制检测。 |
| <强>插管设备 | 检查有效期，并培训非医疗人员（NMT）无菌准备插管操作。 | ||
| 止血带调节 | CBC Classic Kimetec GmBH | K5020 | |
| --20、22 和 24 号套管针 | 布劳恩，德国梅尔松根 | 4251644-03; 4251628-03; 4251601-03 | |
| --Tegaderm 敷料 | 3M，明尼苏达州，美国 | 1624W | |
| 酒精和氯己定棉片 | Reynard Health Supplies，新南威尔士州，澳大利亚 | RHS408 | |
| 0.9% 生理盐水 10 mL 安瓿瓶；用于冲洗 | 美国纽约辉瑞公司 | 61039117 | |
| 10 mL 注射器 | Terumo 东京，日本 | SS+10L | |
| 三通旋塞 | Becton Dickinson Connecta | 394600 | |
| --IV bung | Safsite Braun PA 美国 | 415068 | |
| —可选延长管，微径延长套件 | M Devices，丹麦 | IV054000 | |
| <强>扫描室设备 | |||
| 西门子 Biograph 3T mMR | 西门子，德国埃朗根 | ||
| 便携式铅防护屏障 | Gammasonics | 定制构建 | MR条件性导联屏障屏蔽装置。置于2000高斯线处，锁定脚轮，以对连接输液泵的放射性物质提供额外屏蔽。 |
| 输注泵 BodyGuard 323 MR条件型输注泵 | 凯撒里亚医学电子有限公司 | 300-040XP | 与磁共振兼容。该型号经认证可在磁场强度为2000高斯（锁紧脚轮时）的1.5和3T磁共振扫描仪中使用。 |
| 输液泵管路 | 凯萨里亚医疗电子 | 100-163X2YNKS | 输液管为带防虹吸阀和鲁尔锁公接头的输液装置（货号 100-163X2YNKS）。 |
| 铅砖 | 定制构建 | 经测试具有铁磁性平移力 | |
| <强>其他设备 | |||
| --注射器屏蔽罩 | Biodex，纽约州，美国 | 定制构建 | 有一个5 mL的钨制注射器屏蔽套，具有磁共振安全性，以及一个50 mL的铅屏蔽套，在用于MR-PET扫描仪之前已测试其铁磁吸引力。该装置用于将放射性剂量从放射化学实验室运送至扫描仪，以尽量减少核医学技术人员的辐射暴露。 |
| 盖革计数器型号26-1集成式擦拭检测探头 | Ludlum Measurements, Inc. TX 美国 | 48-4007 | 该设备每年校准一次，用于监测潜在污染和废弃物。不得将其带入MR-PET扫描仪中。 |
参考文献
- Heurling, K., et al. Quantitative positron emission tomography in brain research. Brain Research. 1670, 220-234 (2017).
- Chen, Z., et al. From simultaneous to synergistic MR-PET brain imaging: A review of hybrid MR-PET imaging methodologies. Human Brain Mapping. 39 (12), 5126-5144 (2018).
- Jones, T., Rabiner, E. A. The development, past achievements, and future directions of brain PET. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 32 (7), 1426-1454 (2012).
- Kety, S. S. Metabolism of the nervous system. , Elsevier. 221-237 (1957).
- Sokoloff, L. The metabolism of the central nervous system in vivo. Handbook of Physiology, section I, neurophysiology. 3, 1843-1864 (1960).
- Harris, J. J., Jolivet, R., Attwell, D. Synaptic energy use and supply. Neuron. 75 (5), 762-777 (2012).
- Mosconi, L., et al. FDG-PET changes in brain glucose metabolism from normal cognition to pathologically verified Alzheimer's disease. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 36 (5), 811-822 (2009).
- Pagano, G., Niccolini, F., Politis, M. Current status of PET imaging in Huntington's disease. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 43 (6), 1171-1182 (2016).
- Petit-Taboue, M., Landeau, B., Desson, J., Desgranges, B., Baron, J. Effects of healthy aging on the regional cerebral metabolic rate of glucose assessed with statistical parametric mapping. Neuroimage. 7 (3), 176-184 (1998).
- Chugani, H. T., Phelps, M. E., Mazziotta, J. C. Positron emission tomography study of human brain functional development. Annals of Neurology. 22 (4), 487-497 (1987).
- Phelps, M. E., Mazziotta, J. C. Positron emission tomography: human brain function and biochemistry. Science. 228 (4701), 799-809 (1985).
- Zimmer, E. R., et al. [18 F] FDG PET signal is driven by astroglial glutamate transport. Nature Neuroscience. 20 (3), 393(2017).
- Roberts, R. P., Hach, S., Tippett, L. J., Addis, D. R. The Simpson's paradox and fMRI: Similarities and differences between functional connectivity measures derived from within-subject and across-subject correlations. Neuroimage. 135, 1-15 (2016).
- Horwitz, B. The elusive concept of brain connectivity. Neuroimage. 19 (2), 466-470 (2003).
- Moses, W. W. Fundamental limits of spatial resolution in PET. Nuclear Instruments and Methods in Physics Research Section A: Accelerators, Spectrometers, Detectors and Associated Equipment. 648, S236-S240 (2011).
- Tomasi, D. G., et al. Dynamic brain glucose metabolism identifies anti-correlated cortical-cerebellar networks at rest. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 37 (12), 3659-3670 (2017).
- Hahn, A., et al. Quantification of task specific glucose metabolism with constant infusion of 18F-FDG. Journal of Nuclear Medicine. 57 (12), 1933-1940 (2016).
- Hahn, A., et al. Task-relevant brain networks identified with simultaneous PET/MR imaging of metabolism and connectivity. Brain Structure and Function. 223 (3), 1369-1378 (2018).
- Jamadar, S. D., et al. Simultaneous task-based BOLD-fMRI and [18-F] FDG functional PET for measurement of neuronal metabolism in the human visual cortex. Neuroimage. 189, 258-266 (2019).
- Rischka, L., et al. Reduced task durations in functional PET imaging with [18F] FDG approaching that of functional MRI. Neuroimage. 181, 323-330 (2018).
- Villien, M., et al. Dynamic functional imaging of brain glucose utilization using fPET-FDG. Neuroimage. 100, 192-199 (2014).
- Carson, R. E. PET physiological measurements using constant infusion. Nuclear Medicine and Biology. 27 (7), 657-660 (2000).
- Carson, R. E., et al. Comparison of bolus and infusion methods for receptor quantitation: application to [18F] cyclofoxy and positron emission tomography. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 13 (1), 24-42 (1993).
- National Health and Medical Research Council. National statement on ethical conduct in human research. , (2007).
- Australian Radiation Protection and Nuclear Safety Agency. Code of practice for the exposure of humans to ionizing radiation for research purposes. , (2005).
- Jenkinson, M., Beckmann, C. F., Behrens, T. E., Woolrich, M. W., Smith, S. M. FSL. Neuroimage. 62 (2), 782-790 (2012).
- Tustison, N. J., et al. N4ITK: improved N3 bias correction. IEEE Transactions on Medical Imaging. 29 (6), 1310(2010).
- Avants, B., Klein, A., Tustison, N., Woo, J., Gee, J. C. 16th Annual Meeting for the Organization of Human Brain Mapping. , (2010).
- Avants, B. B., Epstein, C. L., Grossman, M., Gee, J. C. Symmetric diffeomorphic image registration with cross-correlation: evaluating automated labeling of elderly and neurodegenerative brain. Medical Image Analysis. 12 (1), 26-41 (2008).
- Klein, A., et al. Mindboggling morphometry of human brains. PLoS Computational Biology. 13 (2), e1005350(2017).
- Tustison, N. J., et al. Large-scale evaluation of ANTs and FreeSurfer cortical thickness measurements. Neuroimage. 99, 166-179 (2014).
- Avants, B. B., et al. A reproducible evaluation of ANTs similarity metric performance in brain image registration. Neuroimage. 54 (3), 2033-2044 (2011).
- Burgos, N., et al. Attenuation correction synthesis for hybrid PET-MR scanners: application to brain studies. IEEE Transactions on Medical Imaging. 33 (12), 2332-2341 (2014).
- Panin, V. Y., Kehren, F., Michel, C., Casey, M. Fully 3-D PET reconstruction with system matrix derived from point source measurements. IEEE Transactions on Medical Imaging. 25 (7), 907-921 (2006).
- Jenkinson, M., Bannister, P., Brady, M., Smith, S. Improved optimization for the robust and accurate linear registration and motion correction of brain images. Neuroimage. 17 (2), 825-841 (2002).
- Bludau, S., et al. Cytoarchitecture, probability maps and functions of the human frontal pole. Neuroimage. 93, 260-275 (2014).
- Amunts, K., Malikovic, A., Mohlberg, H., Schormann, T., Zilles, K. Brodmann's areas 17 and 18 brought into stereotaxic space-where and how variable? Neuroimage. 11 (1), 66-84 (2000).
- Malikovic, A., et al. Cytoarchitectonic analysis of the human extrastriate cortex in the region of V5/MT+: a probabilistic, stereotaxic map of area hOc5. Cerebral Cortex. 17 (3), 562-574 (2006).
- Wilms, M., et al. Human V5/MT+: comparison of functional and cytoarchitectonic data. Anatomy and Embryology. 210 (5-6), 485-495 (2005).
- Eickhoff, S. B., Heim, S., Zilles, K., Amunts, K. Testing anatomically specified hypotheses in functional imaging using cytoarchitectonic maps. Neuroimage. 32 (2), 570-582 (2006).
- Eickhoff, S. B., et al. Assignment of functional activations to probabilistic cytoarchitectonic areas revisited. Neuroimage. 36 (3), 511-521 (2007).
- Eickhoff, S. B., et al. A new SPM toolbox for combining probabilistic cytoarchitectonic maps and functional imaging data. Neuroimage. 25 (4), 1325-1335 (2005).
- Everett, B. A., et al. Safety of radial arterial catheterization in PET research subjects. Journal of Nuclear Medicine. 50 (10), 1742-1742 (2009).
- Takagi, S., et al. Quantitative PET cerebral glucose metabolism estimates using a single non-arterialized venous-blood sample. Annals of Nuclear Medicine. 18 (4), 297-302 (2004).
- Zanotti-Fregonara, P., Chen, K., Liow, J. S., Fujita, M., Innis, R. B. Image-derived input function for brain PET studies: many challenges and few opportunities. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 31 (10), 1986-1998 (2011).
- O'Loughlin, S., Currie, G. M., Trifonovic, M., Kiat, H. Ambient temperature and cardiac accumulation of 18F-FDG. Journal of Nuclear Medicine Technology. 42 (3), 188-193 (2014).
重印与许可
