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微波辅助下利用过渡金属催化的酮类化合物直接杂芳基化反应

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DOI：

10.3791/60441

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2020年2月16日

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1Department of Chemistry & Biochemistry, Northern Kentucky University

本文内容

摘要

杂芳基化合物是有机合成、药物化学和生物化学中重要的分子。利用钯催化进行微波辅助的杂芳基化反应，可提供一种将杂芳基直接连接到酮类底物上的快速高效方法。

摘要

杂芳基化反应可将杂芳基片段引入有机分子中。尽管已有大量通过过渡金属催化的芳基化反应被报道，但直接杂芳基化的相关文献仍较为稀少。由于氮、硫和氧等杂原子的存在，常导致催化剂中毒、产物分解等问题，使得杂芳基化成为一个具有挑战性的研究领域。本实验方案详细描述了一种在微波辐射条件下高效实现酮类化合物α位C(sp³)直接杂芳基化的方法。成功实现杂芳基化的关键因素包括使用XPhos Palladacycle Gen. 4催化剂、过量碱以抑制副反应，以及在密闭反应小瓶中通过微波辐照所达到的高温和高压条件。通过该方法制备的杂芳基化产物均经过核磁共振氢谱（1H NMR）、核磁共振碳谱（13C NMR）和高分辨质谱（HRMS）的全面表征。与已有文献方法相比，该方法具有多种优势，包括广泛的底物适用范围、反应时间短、更环保的工艺，以及无需制备如硅基烯醇醚等中间体所带来的操作简便性。该实验方案的潜在应用包括但不限于：面向多样性导向合成以发现生物活性小分子、用于天然产物制备的串联合成，以及新型过渡金属催化体系中配体的开发。

引言

微波通过离子传导或偶极极化与物质相互作用，实现快速且均匀的加热。自1986年首次报道利用微波实现快速有机合成以来，微波辅助有机反应在科研实验室中日益受到重视。1尽管微波加热的确切本质尚不明确，且是否存在微波特有效应 "非热的" 微波效应仍存在争议，但已观察并报道了微波辅助有机反应的显著速率提升2有报道称，在微波辐射条件下，通常需要数小时或数天才完成的缓慢反应可在数分钟内完成。3,4,5,6一些需要高活化能的困难有机反应，例如环化反应和空间位阻位点的构建，据报道在微波辐射条件下能够成功进行，并且反应产率和纯度均得到提高。7结合无溶剂反应和串联反应等其他特点，微波辅助有机合成在绿色反应设计中具有无与伦比的优势。

与其已被广泛研究的芳基化反应类似物不同，杂芳基化反应，尤其是羰基化合物α位C(sp3)上的杂芳基化反应，在文献中鲜有报道8,9,10。目前已报道的羰基化合物α位杂芳基化反应存在诸多局限性，例如需要化学计量的催化剂、底物适用范围窄以及需分离反应中间体等11,12,13。为了使酮的直接α位杂芳基化成为一种通用的方法，仍存在若干挑战亟待解决。首先，杂原子倾向于与过渡金属催化剂配位，导致催化剂中毒14,15。其次，单（杂芳基）化产物中的α-H比原料中的α-H更具酸性，因此容易进一步反应，生成不希望得到的（双杂芳基）化或多（杂芳基）化副产物。第三，羰基化合物的成本通常低于杂芳基化合物，因此使用过量的羰基化合物以推动反应完全在实际操作中是合理的。然而，过量的羰基化合物常常会引起自缩合反应，这是过渡金属催化的羰基化合物α位杂芳基化反应中经常遇到的问题。

在本报告中，我们描述了近期关于利用微波辅助反应方案实现酮类化合物直接α-C(sp3)杂芳基化的研究。为应对上述第一个挑战——催化剂中毒问题，我们采用了强配位且空间位阻较大的配体，以最大限度地减少杂原子对催化剂的毒化作用。同时，大位阻配体也有望减缓如（双杂芳基）化或（多杂芳基）化16,17等副反应的发生，即前述的第二个挑战。为降低第三个挑战——酮类自身缩合副产物生成的影响，我们使用了超过2当量的碱，以将酮完全转化为相应的烯醇负离子。由于反应时间长、反应温度高，加之直接α-C(sp3)杂芳基化反应本身所特有的诸多挑战，该反应成为微波辅助有机合成研究的理想候选体系。

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方案

注意：

  • 使用配备4 x 24MG5转子的微波反应器时，微波反应瓶的操作压力应低于20 bar。若反应使用了高挥发性溶剂、产生气体，或溶剂可能发生分解，需计算特定反应温度下的压力，以确保反应瓶内的总压力低于20 bar。
  • 本实验方案中采用了有机合成中的标准技术，包括手套箱操作、快速柱色谱和核磁共振（NMR）分析。
  • 实验过程中应穿戴适当的个人防护装备（PPE），包括护目镜、实验服、腈类手套、长裤和封闭式鞋履。
  • 在使用本实验所涉及的化学品之前，应查阅所有化学品的安全技术说明书（SDS），因为部分化学品具有危险性、腐蚀性、毒性或易燃性。
  • 所有化学废弃物应按规定妥善处置于指定的废液或废物容器中。

1. 反应体系的建立

  1. 以图1中的示例反应为例，制备苯乙酮与3-碘吡啶反应生成1-苯基-2-(吡啶-3-基)乙酮（化合物1a）时，请使用以下量的试剂。
  2. 将配备搅拌子的微波反应小瓶在烘箱中干燥过夜。使用前，向甲苯中剧烈通入氩气30分钟，以对溶剂进行脱气处理。
  3. 准备在手套箱中使用的试剂和耗材
    1. 准备两支100 µL注射器、四把小药匙、两根玻璃移液管、两个微波密封垫、两个微波盖帽、两个微波搅拌子、至少四张预折叠称量纸、四张Kimwipe纸、四个橡胶圈、两个100 mL烧杯，以及所有必需的反应物和溶剂。
    2. 将微波小瓶、密封垫和盖帽放入其中一个100 mL烧杯中，用一张Kimwipe纸覆盖烧杯口，并用橡胶圈固定Kimwipe纸，防止其脱落。
    3. 将该烧杯及步骤1.3.1中其余物品一同放入转运盒中，送入手套箱工作站。
  4. 将步骤1.3中的试剂和耗材转运至手套箱内。
    1. 在经过惰性气体置换的手套箱内，直接称取115 mg NaOtBu（分子量（MW）96.1，1.2 mmol，2.4当量）加入微波反应小瓶中。
    2. 使用玻璃移液管将一半脱气甲苯（1 mL）加入微波反应小瓶中。
    3. 称取9 mg预催化剂XPhos Pd G4（MW 860.5，0.01 mmol，2 mol%），加入微波小瓶中。用药匙蘸取小瓶中的溶液并轻轻旋转，确保催化剂完全转移。
    4. 使用合适的微升注射器加入64.4 µL苯乙酮（MW 120.15，66.1 mg，0.55 mmol，1.1当量）至微波小瓶中。
    5. 称取103 mg 3-碘吡啶（MW 205.0，0.5 mmol，1.0当量），加入微波小瓶中。
    6. 加入剩余的一半脱气甲苯，使总反应体系体积约为3 mL。
      注意：反应液体积不得超过微波反应小瓶总容量的¾。本实验方案所用标准玻璃小瓶体积为4 mL，推荐反应体积范围为0.3 mL – 3 mL。
    7. 仔细对齐密封垫与盖帽，并将其安装至微波反应小瓶上。盖帽应手动拧紧即可。
    8. 将化学品、耗材及废弃物移出手套箱。

2. 微波辐照

  1. 将组装好的反应小瓶转移至微波反应仪中，并放置在转子的碳化硅（SiC）板上。若使用多个反应小瓶，应将其均匀分布在转子的四个碳化硅（SiC）板上。
  2. 参数设置
    注意：最重要的参数包括红外（IR）传感器温度上限、微波功率和反应时间。
    1. 将红外（IR）传感器温度上限设定为 113 °C。
      注意：由于样品与反应容器外壁之间存在不可避免的温度梯度，红外传感器测得的温度通常低于反应液的实际温度。两者之间存在线性关系：IR T (°C) = 反应 T (°C)/1.152。当红外传感器温度为 113 °C 时，根据上述公式，实际反应温度将达到 130 °C。
    2. 为每一步设定微波功率和时间：
      步骤 1：功率爬升 = 1300 W，10 分钟，风扇等级 = 1，搅拌器 = 高速
      步骤 2：功率保持 = 1300 W，10 分钟，风扇等级 = 1，搅拌器 = 高速
      步骤 3：冷却至 = 60 °C，风扇等级 = 3
      注意：当实际反应温度达到目标温度时，微波功率将自动调节。
  3. 在微波辐射条件下进行反应。记录实际的反应时间和温度。

3. 产物分离

  1. 待微波反应小瓶冷却至室温后，用少量乙酸乙酯（EtOAc）将反应混合物转移至分液漏斗中。
  2. 采用酸碱萃取法分离粗产物。
    1. 向分液漏斗中加入 2 mL 饱和 NH4Cl 溶液。
    2. 向分液漏斗中加入 10 mL EtOAc，萃取产物。分离有机相，并将其保存至洁净干燥的烧杯中。重复萃取两次，合并所有有机相。
    3. 用无水 Na2SO4 干燥合并后的有机相，持续 20 分钟。
    4. 将澄清溶液倾入圆底烧瓶中，减压下通过旋转蒸发除去溶剂，得到粗产物。
    5. 记录粗产物的形态、颜色和质量。
  3. 对粗产物进行 1H 和 13C 核磁共振（NMR）谱分析，以确认预期产物特征峰的存在。
  4. 将用于 NMR 测试的粗产物与其余粗产物合并，用于后续的快速柱色谱纯化。
  5. 采用自动快速柱色谱法纯化最终产物。
    1. 上样：将粗产物溶于 1–2 mL 丙酮中，随后加入 1.5 g 硅胶制成浆状。小心使用旋转蒸发仪彻底除去丙酮，使产物吸附在硅胶上。将所得硅胶转移至空的快速柱色谱上样 cartridge 中。
    2. 组装上样 cartridge、预装柱、试管架和溶剂管路，连接至自动中压液相色谱（MPLC）系统。
    3. 设置 MPLC 系统的溶剂梯度及其他参数，运行快速柱色谱。
      注：自动快速柱色谱的溶剂梯度建议根据杂芳基产物的结构特征选择：
      1) 若产物含有一个或零个氮原子（N）或羟基（OH），使用 EtOAc/正己烷（0% 至 100%，12 分钟内），并在 100% EtOAc 条件下延长洗脱 2–6 分钟。
      2) 若产物含有两个或更多氮原子（N）或羟基（OH），使用 CH3OH/CH2Cl2（0% 至 30%，12 分钟内），并在 30% CH3OH 条件下延长洗脱 1–3 分钟。
    4. 合并目标 MPLC 馏分，蒸发溶剂以收集纯产物。将纯化产物在高真空下干燥至少 1 小时，以除去残留溶剂。

4. 产品表征

  1. 称取5 - 10 mg最终纯化产物，溶于氘代氯仿（CDCl3）（或其他合适的氘代溶剂）中，测定1H NMR谱。
  2. 称取10 - 30 mg最终纯化产物，溶于CDCl3（或其他合适的氘代溶剂）中，测定13C NMR谱。
  3. 分析核磁共振谱图以确认产物结构。
  4. 通过蒸发溶剂，将核磁共振样品回收至1 dram小瓶中。
  5. 当核磁共振谱图支持结构正确后，提交1 mg样品进行高分辨质谱（HRMS）检测，以确认分子式。

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结果

利用这种高效的微波辅助方案，可实现酮类化合物的直接α-C(sp3)杂芳基化。本研究中合成的部分杂芳基酮类化合物示例如图1所示。具体而言，化合物1a被合成并分离为淡黄色油状物（0.49 mmol，192 mg，98%）。其1H和13C NMR谱图如图2所示，用于确认其结构和纯度。1H谱图中δ 4.26 ppm处出现的两质子单峰信号，证实了酮α碳与杂芳基卤化物之间成功发生了C-C偶联反应。所有合成的杂芳基化合物的结构均通过1H NMR、13C NMR和HRMS18确认。

在使用非极性或弱极性溶剂进行微波辅助有机反应时，最大的挑战是将反应温度提升至所需范围。本研究中所用的微波反应器具备若干独特功能，可有效实现这一目标。首先，该反应器配备了四块碳化硅（SiC）板（

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讨论

本文所述方法旨在获取有价值的合成砌块——杂芳基化合物。与以往文献报道的杂芳基化反应相比，本研究所采用的催化体系具有多项显著优势。首先，该方法无需使用保护基团，无需分离活性中间体，无需化学计量的催化剂，且反应时间较短11,17。其次，碳化硅（SiC）板为面向多样性药物发现的平行合成提供了良好机会19。理论上，可在微波辐照条件下同时进行多达96个反应，每个反应规模为0.5 – 1 mmol。实际操作中，限制因素主要在于各反应的后处理与纯化步骤。第三，该方法符合绿色化学的多项原则，包括节能设计、催化反应、减少化学废物产生等21。因此，这是一种更为环境友好的构建重要分子实体的方法。

本实验方案涉及多个步骤，且有许多因素可能影响反应结果（例如催化剂、配体、碱、溶剂、温度和时间）。本方案中的关键步骤如下：（1）催化剂的选择及催化剂的添加。我们优化反应条件的起点是筛选多种催化剂。XPh...

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披露

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

感谢美国化学会石油研究基金的捐赠者对本研究提供的资助（PRF# 54968-UR1）。本工作还得到了美国国家科学基金会（CHE-1760393）的支持。我们衷心感谢北肯塔基大学科学与数学整合中心、北肯塔基大学STEM国际研究项目以及化学与生物化学系提供的资金和后勤支持。同时，我们感谢伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校化学科学学院质谱实验室协助获取高分辨质谱（HRMS）数据。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
氘代氯仿（99.8%以上原子D）Acros OrganicsAC209561000含0.03 v/v% TMS
CombiFlash Rf 快速色谱系统Teledyne Isco自动化快速色谱系统
CombiFlash 固相加载柱（5克）Teledyne Isco69-3873-235一次性使用
CombiFlash 预装柱（4克）Teledyne Isco69-2203-304RediSep Rf 硅胶 40-60 µm，一次性使用
微波反应器 - Multiwave ProAnton Paar108041微波反应器
微波反应器转子 4X24 MG5Anton Paar79114用于平行有机合成，配备4个SiC深孔板24孔
微波反应小瓶Wheaton® 玻璃224882一次性使用，13-425，15×46 mm，反应液体积0.3–3.0 mL，工作压力20 bar
微波反应小瓶密封垫，成套Anton Paar41186聚四氟乙烯（Teflon）材质；一次性使用
微波反应小瓶螺口盖Anton Paar41188聚醚醚酮（PEEK）材质；可永久重复使用
微波反应小瓶搅拌子CTechGlassS00001-0000磁性，聚四氟乙烯（PTFE）涂层，长度9 mm，直径3 mm（每包5个）
NaOtBuSigma-Aldrich703788储存于氮气氛围手套箱中
核磁共振波谱仪Joel500 MHz 波谱仪
硅胶Teledyne Isco60539447840–60 微米，60 埃
甲苯Sigma-Aldrich244511使用前用氩气剧烈吹扫2小时
XPhos 钯环催化剂第4代STREM46-0327储存于氮气氛围手套箱中
多种酮类化合物Sigma-Aldrich 或 Fisher 或 Ark Pharm.用于杂芳基化反应的底物
多种杂芳基卤化物Sigma-Aldrich 或 Fisher 或 Ark Pharm.用于杂芳基化反应的底物

参考文献

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Csp3 XPhos 13

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