微波辅助下利用过渡金属催化的酮类化合物直接杂芳基化反应

摘要

杂芳基化合物是有机合成、药物化学和生物化学中重要的分子。利用钯催化进行微波辅助的杂芳基化反应，可提供一种将杂芳基直接连接到酮类底物上的快速高效方法。

摘要

杂芳基化反应可将杂芳基片段引入有机分子中。尽管已有大量通过过渡金属催化的芳基化反应被报道，但直接杂芳基化的相关文献仍较为稀少。由于氮、硫和氧等杂原子的存在，常导致催化剂中毒、产物分解等问题，使得杂芳基化成为一个具有挑战性的研究领域。本实验方案详细描述了一种在微波辐射条件下高效实现酮类化合物α位C(sp³)直接杂芳基化的方法。成功实现杂芳基化的关键因素包括使用XPhos Palladacycle Gen. 4催化剂、过量碱以抑制副反应，以及在密闭反应小瓶中通过微波辐照所达到的高温和高压条件。通过该方法制备的杂芳基化产物均经过核磁共振氢谱（¹H NMR）、核磁共振碳谱（¹³C NMR）和高分辨质谱（HRMS）的全面表征。与已有文献方法相比，该方法具有多种优势，包括广泛的底物适用范围、反应时间短、更环保的工艺，以及无需制备如硅基烯醇醚等中间体所带来的操作简便性。该实验方案的潜在应用包括但不限于：面向多样性导向合成以发现生物活性小分子、用于天然产物制备的串联合成，以及新型过渡金属催化体系中配体的开发。

引言

微波通过离子传导或偶极极化与物质相互作用，实现快速且均匀的加热。自1986年首次报道利用微波实现快速有机合成以来，微波辅助有机反应在科研实验室中日益受到重视。¹尽管微波加热的确切本质尚不明确，且是否存在微波特有效应 "非热的" 微波效应仍存在争议，但已观察并报道了微波辅助有机反应的显著速率提升²有报道称，在微波辐射条件下，通常需要数小时或数天才完成的缓慢反应可在数分钟内完成。^3,4,5,6一些需要高活化能的困难有机反应，例如环化反应和空间位阻位点的构建，据报道在微波辐射条件下能够成功进行，并且反应产率和纯度均得到提高。⁷结合无溶剂反应和串联反应等其他特点，微波辅助有机合成在绿色反应设计中具有无与伦比的优势。

与其已被广泛研究的芳基化反应类似物不同，杂芳基化反应，尤其是羰基化合物α位C(sp3)上的杂芳基化反应，在文献中鲜有报道^8,9,

方案

注意：

• 使用配备4 x 24MG5转子的微波反应器时，微波反应瓶的操作压力应低于20 bar。若反应使用了高挥发性溶剂、产生气体，或溶剂可能发生分解，需计算特定反应温度下的压力，以确保反应瓶内的总压力低于20 bar。
• 本实验方案中采用了有机合成中的标准技术，包括手套箱操作、快速柱色谱和核磁共振（NMR）分析。
• 实验过程中应穿戴适当的个人防护装备（PPE），包括护目镜、实验服、腈类手套、长裤和封闭式鞋履。
• 在使用本实验所涉及的化学品之前，应查阅所有化学品的安全技术说明书（SDS），因为部分化学品具有危险性、腐蚀性、毒性或易燃性。
• 所有化学废弃物应按规定妥善处置于指定的废液或废物容器中。

1. 反应体系的建立

1. 以图1中的示例反应为例，制备苯乙酮与3-碘吡啶反应生成1-苯基-2-(吡啶-3-基)乙酮（化合物1a）时，请使用以下量的试剂。
2. 将配备搅拌子的微波反应小瓶在烘箱中干燥过夜。使用前，向甲苯中剧烈通入氩气30分钟，以对溶剂进行脱气处理。
3. 准备在手套箱中使用的试剂和耗材
   1. 准备两支100 µL注射器、四把小药匙、两根玻璃移液管、两个微波密封垫、两个微波盖帽、两个微波搅拌子、至少四张....

结果

利用这种高效的微波辅助方案，可实现酮类化合物的直接α-C(sp3)杂芳基化。本研究中合成的部分杂芳基酮类化合物示例如图1所示。具体而言，化合物1a被合成并分离为淡黄色油状物（0.49 mmol，192 mg，98%）。其¹H和¹³C NMR谱图如图2所示，用于确认其结构和纯度。¹H谱图中δ 4.26 ppm处出现的两质子单峰信号，证实了酮α碳与杂芳基卤化物之间成功发生了C-C偶联反应。所有合成的杂芳基化合物的结构均通过¹H NMR、¹³C NMR和HRMS¹⁸确认。

在使用非极性或弱极性溶剂进行微波辅助有机反应时，最大的挑战是将反应温度提升至所需范围。本研究中所用的微波反应器具备若干独特功能，可有效实现这一目标。首先，该反应器配备了四块碳化硅（SiC）板（

讨论

本文所述方法旨在获取有价值的合成砌块——杂芳基化合物。与以往文献报道的杂芳基化反应相比，本研究所采用的催化体系具有多项显著优势。首先，该方法无需使用保护基团，无需分离活性中间体，无需化学计量的催化剂，且反应时间较短^11,17。其次，碳化硅（SiC）板为面向多样性药物发现的平行合成提供了良好机会¹⁹。理论上，可在微波辐照条件下同时进行多达96个反应，每个反应规模为0.5 – 1 mmol。实际操作中，限制因素主要在于各反应的后处理与纯化步骤。第三，该方法符合绿色化学的多项原则，包括节能设计、催化反应、减少化学废物产生等²¹。因此，这是一种更为环境友好的构建重要分子实体的方法。

本实验方案涉及多个步骤，且有许多因素可能影响反应结果（例如催化剂、配体、碱、溶剂、温度和时间）。本方案中的关键步骤如下：（1）催化剂的选择及催化剂的添加。我们优化反应条件的起点是筛选多种催化剂。XPh.......

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
氘代氯仿（99.8%以上原子D）	Acros Organics	AC209561000	含0.03 v/v% TMS
CombiFlash Rf 快速色谱系统	Teledyne Isco		自动化快速色谱系统
CombiFlash 固相加载柱（5克）	Teledyne Isco	69-3873-235	一次性使用
CombiFlash 预装柱（4克）	Teledyne Isco	69-2203-304	RediSep Rf 硅胶 40-60 µm，一次性使用
微波反应器 - Multiwave Pro	Anton Paar	108041	微波反应器
微波反应器转子 4X24 MG5	Anton Paar	79114	用于平行有机合成，配备4个SiC深孔板24孔
微波反应小瓶	Wheaton® 玻璃	224882	一次性使用，13-425，15×46 mm，反应液体积0.3–3.0 mL，工作压力20 bar
微波反应小瓶密封垫，成套	Anton Paar	41186	聚四氟乙烯（Teflon）材质；一次性使用
微波反应小瓶螺口盖	Anton Paar	41188	聚醚醚酮（PEEK）材质；可永久重复使用
微波反应小瓶搅拌子	CTechGlass	S00001-0000	磁性，聚四氟乙烯（PTFE）涂层，长度9 mm，直径3 mm（每包5个）
NaOtBu	Sigma-Aldrich	703788	储存于氮气氛围手套箱中
核磁共振波谱仪	Joel		500 MHz 波谱仪
硅胶	Teledyne Isco	605394478	40–60 微米，60 埃
甲苯	Sigma-Aldrich	244511	使用前用氩气剧烈吹扫2小时
XPhos 钯环催化剂第4代	STREM	46-0327	储存于氮气氛围手套箱中
多种酮类化合物	Sigma-Aldrich 或 Fisher 或 Ark Pharm.		用于杂芳基化反应的底物
多种杂芳基卤化物	Sigma-Aldrich 或 Fisher 或 Ark Pharm.		用于杂芳基化反应的底物