多模态3D打印模拟生物组织的体模

摘要

采用旋涂、PolyJet 打印和熔融沉积成型技术集成制备多层异质仿体，以模拟生物组织的结构和功能特性。

摘要

生物医学光学成像在多种疾病的诊断与治疗中正发挥着重要作用。然而，光学成像设备的准确性与可重复性在很大程度上受到其组件性能、测试环境及操作过程的影响。因此，有必要通过可溯源的模体标准对这些设备进行校准。然而，目前大多数可用的模体均为均质模体，无法模拟生物组织的多模态与动态特性。本文展示了利用集成旋涂模块、PolyJet 模块、熔融沉积成型（FDM）模块及自动控制框架的生产线制备异质组织模拟模体的方法。该方法可实现对组织结构信息与光学参数的精确控制。 "数字光学仿体" 在原型文件中定义后导入生产线，并通过在不同打印模式间依次切换，实现逐层制造。该生产线的技术能力以自动打印包含表皮、真皮、皮下组织及嵌入式肿瘤的模拟皮肤假体为例进行了验证。

引言

生物医学光学成像是一类通过光与生物组织相互作用来检测疾病和组织异常的医学成像技术。与其他成像方式（如磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT））相比，生物医学光学成像具有使用低成本、便携式设备无创测量组织结构、功能及分子特性的优势^1,2,3,4。然而，尽管在成本和便携性方面具有优势，光学成像在临床诊断和治疗指导中的应用尚未得到广泛认可，部分原因在于其可重复性较差，且光学参数与生物参数之间缺乏定量映射关系。造成这一局限性的主要原因在于缺乏可溯源的标准，用于生物医学光学成像设备的定量校准与验证。

过去，已针对多种组织类型的生物医学光学成像研究开发了多种组织模拟体模，例如脑组织^5,6,7、皮肤^8,9,10,

方案

1. 准备3D打印材料

注意：我们的光学仿体生产线采用多种打印材料，以模拟生物组织的结构和功能异质性。打印材料的选择还取决于制造工艺。

1. 旋涂打印的材料准备
   1. 将100 mg二氧化钛（TiO₂）粉末加入含有100 mL立体光刻（SLA）光敏树脂的烧杯中。
   2. 将烧杯中的混合物在磁力搅拌器上搅拌30分钟。
   3. 用锡箔纸密封烧杯，并在超声波仪中进行超声处理15分钟。
   4. 将材料抽真空10分钟，然后装入设备的储存注射器中。
2. 多喷头喷墨打印（PolyJet）的材料准备
   1. 将17.56 g 2-羟基-2-甲基苯丙酮（1-羟基环己基苯基甲酮）加入含有80 g 三甘醇二甲基丙烯酸酯的烧杯中，得到18%（w/w）的材料。
   2. 用锡箔纸密封烧杯，并在超声波仪中进行超声处理15分钟。
   3. 取出20 mL上述混合物，加入5 mg油溶性中国红染料，重复步骤1.2.2。
   4. 对所有材料进行抽真空处理，将含染料的溶液装入Y（黄色）通道的墨盒中，将不含染料的纯溶液装入K（黑色）通道的墨盒中。
3. FDM打印的材料准备
   1. 在三个烧杯中各加入200 g凝胶蜡，并在磁力搅拌器上加热至60 °C。
   ....

结果

通过旋涂法制备的仿体
旋涂法通过旋转转台使液滴在基底上均匀分布，经固化后形成一层原始体。基底的旋转速度和旋转时间不仅影响仿体的表面质量，还决定了仿体每层的厚度。通过重复逐层旋涂，可制备不同厚度的仿体。仿体的光学参数可通过调节散射和吸收材料的比例来确定，具体方法见我们之前的发表文献²⁴。增加光固化树脂中TiO₂的浓度将提高仿体的散射系数。考虑到旋涂法的精度为0.01 mm，而皮肤表皮厚度在0.04–1.6 mm之间，该工艺满足模拟皮肤表皮的要求（图2）。

讨论

在制备多层仿组织体时，旋涂所用的材料是一种光固化材料，而非聚二甲基硅氧烷（PDMS）。中间层采用多喷头喷墨打印（polyjet printing）方法制备，其原材料为光固化树脂。尽管在加入叔丁醇后可通过旋涂制备较薄的PDMS仿组织体，但在多喷头喷墨打印过程中，PDMS层无法与光固化材料有效结合。因此，我们选择使用光固化树脂进行旋涂。

目前，可用于 PolyJet 打印的材料仅有两种。将二氧化钛（TiO₂）粉末和印度墨水添加到光固化材料中，可模拟真皮层的光学特性，该方法可在后续研究中引入系统。

对于熔融沉积成型（FDM）打印，材料应在挤出前充分混合。因此，由于混合过程导致的工艺延迟可能比传统FDM打印过程更长。在打印过程中，3D移动平台上的基板运动也会相应延迟相同的时间。为了打印具有复杂形状的模型，需要改进对延迟的控制。

肿瘤模拟体模制备的最后一步是浇铸。事实上，在喷嘴组件的设计中，增加了一个喷嘴用于注入第四种材料。然而，三维移动平台运动过程的控制较为.......

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
2-羟基-2-甲基苯丙酮	aladdin	H110280-500g	光引发剂 http://www.aladdin-e.com/
3D打印控制系统	USTC	USTC-3DPrinter_control1.0	定制 github: https://github.com/macanzhen/
3D打印系统	USTC	USTC-3DPrinter1.0	定制
AcroRip 彩色打印软件	Human Plus	AcroRip v8.2.6
一体式喷嘴切片脚本	深圳CBD科技有限公司		github: https://github.com/macanzhen/
红色油溶性染料	Juents		油溶性
Cura	Ultimaker	Cura_15.04.6
凝胶蜡	上海立达工业有限公司	LP	熔点：56 °C
石墨	aladdin	G103922-100g	调节物体光学吸收参数 http://www.aladdin-e.com/
聚二甲基硅氧烷（PDMS）	Dow Corning	184
二氧化钛	ALDRICH	24858-100G	347 nm
三乙二醇二甲基丙烯酸酯	aladdin	T101642-250ml	光固化单体 http://www.aladdin-e.com/
紫外光固化SLA光敏树脂	time80s	RESIN-A	http://www.time80s.com/zlxz