卒中后一周内确定皮质脊髓束的功能状态

摘要

本方案用于在卒中后1周内评估皮质脊髓束功能。该方法可用于干预措施临床试验中患者的选择与分层，以改善上肢运动功能恢复及预后，也可在临床实践中用于预测卒中后3个月的上肢功能结局。

摘要

脑卒中后上肢（UL）功能恢复存在较大的个体间差异，仅依靠临床评估难以预测个体的恢复潜力。皮质脊髓束的功能完整性是预测上肢功能恢复的重要预后生物标志物，尤其对于初始上肢功能严重受损的患者而言更为重要。本文介绍了一项在脑卒中发生后1周内评估皮质脊髓束功能的实验方案。该方案可用于筛选和分层旨在改善脑卒中后上肢运动功能恢复及预后的干预试验中的患者。该方案也是PREP2算法的一部分，该算法可预测个体患者在脑卒中后3个月的上肢功能。该算法在脑卒中发生后数天内依次结合上肢肌力评估、年龄、经颅磁刺激以及卒中严重程度进行预测。PREP2在临床实践中的应用优势已在其他文献中描述。本文重点介绍如何利用上肢肌力评估和经颅磁刺激来评估皮质脊髓束功能。

引言

脑卒中后上肢功能常出现障碍，恢复上肢功能对于患者重新获得日常生活活动的独立性至关重要¹。脑卒中康复试验通常以改善脑卒中后上肢功能恢复和临床结局为目标。目前大多数脑卒中康复研究是在慢性期（脑卒中后 >6 个月）患者中开展的，然而大多数康复治疗实际上是在脑卒中早期进行的^2,3。为了建立康复实践的循证基础，亟需在脑卒中发生后尽快对患者开展更多研究。

卒中后早期开展研究时，最大的挑战之一是在卒中后最初数周至数月内自然恢复的背景下，识别干预措施的真实效应。患者间临床表现和恢复过程的高度变异性会产生干扰噪声，可能掩盖干预的有益效果。通常根据患者初始神经功能缺损的临床评估指标对干预组和对照组进行均衡匹配。然而，这些指标往往难以准确预测患者后续恢复的潜力，尤其是对于初始缺损严重的患者^4,5。这意味着，尽管两组在基线临床指标上匹配，但其恢复潜力可能并不匹配，从而增加了准确评估干预效果的难度。生物标志物可通过识别个体患者的运动功能恢复潜力，帮助实现研究分组的精确匹配与分层^6,7,8。此外，生物标志物还可用于筛选最有可能对干预措施已知或假设的作用机制产生响应的患者⁶。

皮质脊髓束（CST）的功能完整性是预测卒中后上肢功能恢复的关键生物标志物^{5,8,9,10,11,12}。CST 将来自初级运动皮层的下行运动信号传递至脊髓，对协调性和精细运动控制至关重要。卒中后 CST 功能保留的患者比 CST 功能缺失的患者更有可能恢复肌力、协调性和灵巧性。对于轻度功能障碍的患者，临床评估足以确认 CST 是否具有功能^13,14,15。然而，初始损伤较严重的患者可能保留也可能不保留 CST 功能，此时需要采用经颅磁刺激（TMS）进行神经生理学评估^{9,10,11,16,17}。

经颅磁刺激（TMS）是一种非侵入性且无痛的技术，可用于检测皮质脊髓束（CST）功能¹⁸。TMS线圈在初级运动皮层上方施加磁刺激，从而在CST中引发下行兴奋波，在对侧肢体肌肉中诱发出运动诱发电位（MEP）¹⁹。在偏瘫上肢或手部记录到MEP（MEP+）表明CST功能尚存，并提示上肢功能恢复潜力较大。而MEP阴性（MEP-）的患者最可能表现为上肢功能恢复较差，且无法恢复协调性和灵巧的手部功能^4,6,9,12,16。

对所有患者进行经颅磁刺激（TMS）检测是不切实际且无必要的，因为初始功能损害较轻的患者极可能具有功能性的皮质脊髓束（CST）¹⁷。因此，需要采用分层策略，仅对初始损害较重的患者使用TMS。PREP2算法结合临床评估指标与TMS，用于评估皮质脊髓束功能，并预测卒中后3个月上肢（UL）功能的可能结局（图1）¹⁷。PREP2在卒中后第3天开始实施，通过医学研究理事会（Medical Research Council）分级法评估患侧上肢肩关节外展和手指伸展的力量（SAFE评分）。若两项评分总和达到或超过10分中的5分，则可“安全地”判断该患者运动诱发电位为阳性（MEP+）。这类患者预计在卒中后3个月达到良好或极佳的上肢功能结局，具体结局取决于其年龄¹⁷。此类患者无需通过TMS确定MEP状态，从而降低费用并避免对患者进行不必要的检查。

卒中后第3天 SAFE 评分低于5分的患者需要接受经颅磁刺激（TMS）以评估其皮质脊髓束（CST）的功能完整性。如果能够从偏瘫侧的桡侧腕伸肌（ECR）或第一背侧骨间肌（FDI）诱发出运动诱发电位（MEP），则该患者为 MEP 阳性（MEP+），预计在卒中后3个月内恢复手部的精细运动控制。大约一半在卒中后第3天 SAFE 评分低于5分的患者为 MEP+。重要的是，部分患者的 SAFE 评分可低至0分但仍为 MEP+。这说明在此类患者亚群中，必须借助 TMS 检测，因为仅靠临床评估无法区分 CST 功能存在与否的患者。MEP 阴性（MEP-）的患者存在显著的 CST 损伤，其上肢功能恢复程度有限或较差，具体预后取决于以美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评估的整体卒中严重程度（图1）¹⁷。这类 MEP- 患者预期无法恢复协调且灵巧的手指控制能力，因此可在研究中归为同一组别。

图 1：PREP2 算法。 SAFE = 肩部外展-手指伸展评分（Shoulder Abduction, Finger Extension score），即医学研究委员会（Medical Research Council）对这两项动作的肌力分级（每项满分5分）之和，总分最高为10分。MEP+ = 可通过经颅磁刺激从偏瘫上肢的伸腕桡肌（ECR）和/或第一背侧骨间肌（FDI）引出运动诱发电位（Motor Evoked Potentials）。NIHSS = 美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale）。该算法可预测卒中后3个月时四种可能的上肢功能结局之一。每种预测类别均对应一个康复重点，可用于个体化制定上肢康复治疗方案²。彩色圆点按比例表示PREP2算法的预测准确性，其颜色根据卒中后3个月实际达到的功能结局类别进行编码（绿色 = 极好；蓝色 = 良好；橙色 = 有限；红色 = 差）。图改编自 Stinear 等人¹⁷。 请点击此处查看该图的放大版本。

在临床实践中，PREP2 可预测四种预后类别中的一种，可用于为个体患者量身定制康复方案，并帮助患者及其家属了解他们对上肢功能恢复的预期。迄今为止，PREP2 是唯一经过外部验证的上肢预后预测工具，它将临床评估与生物标志物信息结合在一个决策树中¹⁷。它也是唯一一种有关于在临床实践中应用效果研究的上肢预后预测工具^20,21。PREP2 在卒中后3个月时对约75%的患者预测准确，对17%的患者预测过于乐观，对8%的患者预测过于悲观¹⁷。对于经颅磁刺激（TMS）检测无运动诱发电位（MEP-）的患者，其预测准确性最高（在MEP-患者中准确率达90%），这凸显了使用TMS识别下行运动通路严重受损患者的价值¹⁷。在卒中后2年，PREP2 对约80%的患者仍保持正确预测²²。这支持将PREP2用于预测卒中后3个月及更长期的上肢功能性运动结局。关于如何提供PREP2预测结果及其在临床实践中的应用信息不在本方法学论文的范围之内，但相关详细资源可在线获取²³。

PREP2 为研究人员提供了一种工具，用于选择和分层临床试验的患者。这使得患者不仅能够根据基线临床特征进行分组，还能依据其上肢功能恢复的神经生物学潜力进行分组。尽管越来越多的证据支持将经颅磁刺激（TMS）作为上肢功能恢复的预后生物标志物，但在亚急性期卒中患者的医院环境中，对 TMS 操作流程的不熟悉可能成为其在研究中应用的障碍。因此，本方案旨在演示如何在卒中早期的医院环境中，利用 SAFE 评分和 TMS 评估患者的皮质脊髓束（CST）功能。

方案

所有涉及人类受试者的研究必须获得相应机构伦理委员会的人类伦理审批，并且研究必须遵循《赫尔辛基宣言》的规定进行。

1. 患者筛选

1. 在卒中发病后72小时内对所有患者进行PREP2适用性筛查。
   注：如果患者在过去72小时内发生过单侧缺血性或出血性卒中，出现新的上肢无力，且年龄在18岁或以上，则符合入选条件。

2. SAFE 评分

注意：应确保注意力不集中或疲劳的患者将注意力集中在手臂上，以便准确评估肌力。

1. 将患者置于背部完全支撑、坐直的体位，可在床上或椅子上，患侧上肢置于体侧，肘关节伸展。
2. 演示肩关节外展动作。要求患者将手臂向侧面抬起并向上靠近耳朵。使用医学研究理事会（Medical Research Council, MRC）分级评估肩关节外展肌力。
   注意：MRC分级定义如下：0分 = 无任何可触及的肌肉活动；1分 = 可触及肌肉活动，但无关节运动；2分 = 在无重力条件下活动范围受限；3分 = 能对抗重力完成全范围关节活动，但无法对抗阻力；4分 = 能对抗重力和阻力完成全范围关节活动，但弱于对侧；5分 = 肌力正常。
3. 为评定肩关节外展肌力4分或5分，将手置于患者上臂、肘关节近端处施加阻力。
   注意：患者必须能够对抗阻力完成全范围关节活动，方可获得4分或更高评分。
4. 将患侧前臂置于旋前位，手指完全屈曲，并在腕部下方提供支撑。
5. 演示手指伸展动作。要求患者伸直手指，并使用医学研究理事会（MRC）分级评估手指伸展肌力。
6. 为评定手指伸展肌力4分或5分，在整个运动过程中于手指背侧、掌指关节远端施加阻力。
   注意：患者必须能够对抗阻力完成完全伸展，方可获得4分或更高评分。
7. 若各手指肌力不等，采用多数原则评分。若三个手指得分相同，则采用该分数；若两个手指得分低于另两个手指，则采用较低分数。
8. 将肩关节外展和手指伸展的MRC评分相加，得到总分为10分的SAFE评分。若患者在卒中后第3天的SAFE评分≥5分，可认为其皮质脊髓束功能保留，无需进行经颅磁刺激（TMS）检查；若患者在卒中后第3天的SAFE评分<5分，则需进行TMS检查以确定其运动诱发电位（MEP）状态。

3. 经颅磁刺激（TMS）

1. 评估患者是否适合接受经颅磁刺激（TMS）治疗。
   1. 与患者共同完成经颅磁刺激（TMS）安全检查表，以识别TMS的绝对和相对禁忌证²⁴.
      注意：这些信息应通过患者及家属访谈以及查阅病历资料获得。详见代表性结果部分以获取更多细节。
   2. 请患者的医生审阅经颅磁刺激（TMS）检查清单，并在适当情况下予以批准。
   3. 在进行经颅磁刺激（TMS）测试当天，应与临床团队及患者共同回顾患者的医疗状况，以确认自签署检查清单以来未发生任何变化。
      注意：需考虑的事件包括跌倒伴头部受伤、癫痫发作、患者是否出现身体不适、低血糖或血压不稳定等情况。确保患者在测试前已服用所有处方药物。
2. 准备环境。
   1. 将床周围的家具移开。将床从墙边移开，为经颅磁刺激仪（TMS）设备留出操作空间。
   2. 将经颅磁刺激（TMS）设备置于床头，靠近非偏瘫侧。调整TMS设备角度，使操作者能够方便地观察屏幕。
   3. 测试经颅磁刺激（TMS）装置，以确保其正常工作。
      注意：本方案使用单脉冲经颅磁刺激（TMS）设备。肌电图（EMG）信号的采样频率可设置为 2 kHz，并采用 10 Hz 高通滤波器和 1,000 Hz 低通滤波器进行滤波。EMG 设备需由 TMS 设备触发，以确保 EMG 记录在 TMS 刺激前至少 50 ms 开始，在 TMS 刺激后至少 50 ms 结束。
   4. 熟悉经颅磁刺激（TMS）评估室内紧急情况求助协议，以防需要时使用。
3. 准备患者。
   注意：对于留置静脉输液管、鼻胃管饲或通过鼻导管接受低浓度辅助供氧的患者，若经主治医师评估认为其医学状况稳定，则可进行经颅磁刺激（TMS）检测。辅助供氧应在整个TMS检测过程中持续进行。暂停并通过静脉通路断开非必要的液体输注及鼻胃管饲，有助于更顺利地开展TMS评估。
   1. 脱去覆盖前臂的衣物。取下覆盖偏瘫侧手腕的任何物品，如手表或身份识别手环，以便放置肌电图电极。
   2. 将患侧上肢置于枕头上，前臂旋前，从肘部到手部均得到充分支撑。
   3. 触诊患侧前臂，定位桡侧腕伸肌（ECR）的肌腹。在肌腹上方确定两个表面肌电图电极的放置位置，同时考虑静脉留置针或敷料等可能影响电极位置的因素。
      注意：至少应将一个电极置于肌肉肌腹上。如有可能，检测前需与护理人员讨论是否需要调整敷料位置。
   4. 用酒精皮肤清洁片清洁每个电极放置部位的皮肤。剃除每个电极部位的毛发。使用研磨膏或磨砂胶带轻轻打磨电极部位皮肤。对于皮肤脆弱的患者应格外小心，并避免接触任何皮肤破损区域。
   5. 将自粘式一次性记录电极牢固地贴在每个部位。
   6. 定位第一背侧骨间肌（FDI）的电极位置。一个电极置于FDI肌腹处，另一个电极置于手背。
      注意：电极放置位置可能因患者因素而异，例如静脉留置针或敷料的位置。
   7. 准备皮肤，并按照先前所述方法贴上自粘式记录电极。
   8. 将参考电极带置于肘部近端的上臂处。或者，对皮肤进行准备后，将自粘式参考电极放置于肱骨外上髁处。
4. 将患者置于床上进行测试。
   1. 放下床栏。将患者尽可能向上移动至床头，并移向非偏瘫侧的床边。
      注意：患者应仅由受过培训的工作人员进行移动。
   2. 将床栏在偏瘫侧重新升起以确保安全。如有可能，拆除床头板，并移除任何可能妨碍线圈位置的、连接在床体上未使用的静脉输液架。
   3. 尽可能抬高床头。在患者背部放置枕头，使其保持直立坐姿，头部不接触床面。切勿在头后放置枕头。若条件允许，可抬高膝盖，以防止患者在测试过程中向下滑动。
   4. 确保患侧前臂处于旋前位，并用枕头从肘部到腕部完全支撑。通过将经颅磁刺激（TMS）线圈贴附于患者头部，检查TMS线圈是否具有足够的操作空间。根据需要调整患者的体位。
5. 将患者置于椅子或轮椅中进行测试（替代方案）。
   1. 确保患者坐姿端正且舒适。在患者每侧手臂下方放置一个枕头。确保患侧前臂处于旋前位，并由枕头提供充分支撑。
6. 检查肌电图（EMG）信号：将患者与肌电图仪之间的电缆连接好，检查肌电图信号是否无任何电噪声干扰。
7. 递送经颅磁刺激（TMS）。
   1. 应有两名经过培训的工作人员在场进行TMS测试。指导患者直视前方，保持头部静止且眼睛睁开。
   2. 持线圈者应站在患者头部的非偏瘫侧，将线圈中心置于卒中受累半球初级运动皮层的位置。该位置大约位于耳间线上顶点外侧4 cm处。
      注意：确定起始线圈位置的另一种方法是从头顶至耳前距离的大约三分之一处进行测量。
   3. 将线圈方向调整为手柄向后，在矢状面内呈约45°角，以在下方组织中产生从后向前的电流。
      注意：本方案中使用的线圈为平面双八线圈，但也可使用品牌线圈或圆形线圈。
   4. 根据线圈 holder 的舒适度调整床的高度，必要时使用踏凳。第二名人员（非线圈 holder）负责在经颅磁刺激（TMS）过程中全程监测患者的舒适状况。该人员可站在床尾观察患者，确保患者头部保持中立位，或在床旁监测患者，并根据需要调节 TMS 设备的控制参数。
      注意：这取决于所使用的个体化经颅磁刺激（TMS）设备设置。应监测患者舒适度、警觉性以及是否存在任何不良反应，例如对TMS产生的血管迷走神经反应。
   5. 从30%的最大刺激器输出强度（MSO）开始。在每个刺激强度和头皮位置给予3至5次刺激，以10% MSO为步长逐步增加刺激强度。
   6. 以1 cm为步长，系统地将线圈在各个方向（前、后、内、外）移动，以确定在记录肌肉中诱发运动诱发电位（MEPs）的最佳位置。必要时可对线圈的旋转角度进行微调。
   7. 继续增加刺激强度并移动线圈，直至在单侧或双侧肌肉中稳定地观察到运动诱发电位（MEPs），或直至达到100%最大刺激输出（MSO）。
   8. 若达到100%最大刺激输出（MSO）仍未观察到运动诱发电位（MEP），可采用主动易化法以提高皮质运动兴奋性并增加诱发出MEP的可能性。请患者双臂抱枕于胸前，尽可能激活其偏瘫上肢。对于无远端上肢活动能力的患者，可要求其进行肩带的上提和后缩动作。
8. 对患者的MEP状态进行分类。
   1. 如果在至少五次刺激中观察到任何幅度的运动诱发电位（MEP），且潜伏期一致，则将患者分类为MEP阳性（MEP+）。检测可在静息状态或自主易化状态下进行。第一骨间背侧肌（FDI）的潜伏期通常为20–30 ms，桡侧腕伸肌（ECR）的潜伏期通常为15–25 ms。MEP的峰-峰振幅无需超过50 µV。
   2. 若在静息状态或尝试自主易化时，以100%最大刺激输出（MSO）均无法引出运动诱发电位（MEP），则将患者分类为MEP阴性（MEP-）。
9. 移除电极，并用酒精棉片擦拭皮肤。皮肤可能会有轻微发红，但通常无需治疗即可自行消退。

结果

卒中后一周内，可利用 SAFE 评分和经颅磁刺激（TMS）评估皮质脊髓束（CST）的功能状态。若患者在第3天的 SAFE 评分为5分或以上，或经 TMS 检测诱发出运动诱发电位（MEP+），则表明其 CST 功能存在，预期将恢复至少部分的运动协调性和手部灵巧性。而 MEP 检测阴性（MEP-）的患者则无功能性 CST，因此其功能改善可能仅限于上臂近端运动及手部粗大动作。因此，CST 的功能状态可用于筛选适合参与以恢复手部灵巧功能为目标的临床试验的患者。

PREP2 算法通过本方案获取 SAFE 评分和运动诱发电位（MEP）状态，以预测上肢（UL）功能结局。PREP2 算法已在年龄≥18岁、患有缺血性或出血性卒中并出现新发上肢无力的患者中开发并验证，相关细节 elsewhere^16,17,20 中有详细描述。PREP2 算法的一个重要组成部分是：对 SAFE 评分为5分以下的患者，使用经颅磁刺激（T...

讨论

卒中后1周内评估皮质脊髓束（CST）功能并结合运动诱发电位（MEP）状态，是上肢功能恢复及卒中预后的关键预后生物标志物。95%在卒中后1周具有功能性CST的患者，到卒中后3个月时动作研究上肢测试（ARAT）评分可达57分中的至少34分¹⁷。相反，所有在卒中后1周内无功能性CST的患者，到卒中后3个月时ARAT评分均低于34分¹⁷。在卒中后一周内评估CST功能，可能有助于优化旨在改善卒中后上肢功能恢复和临床结局的临床试验中的患者筛选与分层。

进行经颅磁刺激（TMS）评估时，首要考虑的是患者安全。在实施TMS评估前，应由医师审查并签署TMS安全检查表。在TMS评估当天，还需与患者共同复查该检查表，以确认其各项回答内容无任何变更。相较于在患者病床区域进行，将TMS测试安排在独立的诊疗室中可能更为合适。在此情况下，可在转运至诊疗室前，先在患者病床区域完成表面肌电图（EMG）的皮肤准备和电极放置。在病床区域预先准备患者，有助于缩短操作总时长，对部分患者而言可能更易耐受。若患者需转运至诊疗室进行测试...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
酒精/皮肤清洁湿巾	Reynard		酒精消毒片
肌电图电极	3M		红色圆点电极
Magstim 经颅磁刺激线圈	Magstim		平面 figure-8 线圈
剃须刀	任意
皮肤准备胶带	3M		红色圆点皮肤准备胶带
经颅磁刺激仪	Magstim		Magstim 200 单脉冲刺激仪