方法文章

建立用于生存数据的竞争风险回归列线图模型

DOI：

10.3791/60684

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2020年10月23日

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1Department of Gastroenterology, Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine, 2Institute of Gastroenterology, Zhejiang University, 3Department of Colorectal Surgery, Afiliated Jinhua Hospital, Zhejiang University School of Medicine, 4Department of Medical Oncology, Affiliated Jinhua Hospital, Zhejiang University School of Medicine, 5Department of Hepatobiliary Pancreatic Surgery, Affiliated Jinhua Hospital, Zhejiang University School of Medicine, 6Division of Oncology, Johns Hopkins University School of Medicine

本文内容

摘要

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本文介绍了一种基于Cox比例风险回归模型和竞争风险回归模型构建列线图的方案。当生存分析中存在竞争事件时，竞争风险方法是一种更为合理的分析方法。

摘要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Kaplan-Meier 方法和 Cox 比例风险回归模型是生存分析中最常用的统计方法。这些方法相对容易应用和解释，并且可以通过图形直观展示。然而，当存在竞争事件（例如心血管和脑血管意外、治疗相关死亡、交通事故）时，应谨慎使用标准生存分析方法，否则无法正确解读真实世界的数据。此时，有必要区分可能导致终点事件发生的不同类型事件，并在分析中对其进行区别处理。本文重点介绍在存在竞争事件的情况下，如何利用竞争风险回归模型识别重要的预后因素或危险因素。此外，基于比例风险回归模型和竞争风险回归模型构建列线图（nomogram），以帮助临床医生进行个体化评估和风险分层，从而阐明争议性因素对预后的影响。

引言

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事件发生时间的生存分析在临床研究中非常常见。生存数据测量的是从起始时间到所关注事件发生之间的时间跨度，但所关注事件的发生常常被其他事件所阻碍。当存在多种类型的终点事件时，这些终点被称为竞争风险终点。在这种情况下，标准的风险分析方法（即Cox比例风险模型）往往效果不佳，因为经历其他类型事件的个体被视为删失数据。通常，经历竞争事件的个体仍保留在风险集中，因为竞争风险之间通常并非相互独立。因此，Fine和Gray1研究了针对竞争风险亚分布的回归模型估计方法。在竞争风险背景下，可以区分三种不同类型的事件。

总生存期（OS）通过证明疾病新治疗方法的直接临床获益来加以测定。OS 测量的是从起始时间（即诊断或治疗时间）到因任何原因死亡的时间，通常用于评估死亡的绝对风险，因而无法区分死亡原因（例如癌症特异性死亡（CSD）或非癌症特异性死亡（非-CSD））2。因此，OS 被视为最重要的终点指标。感兴趣的事件通常与癌症相关，而包括心脏病、交通事故或其他无关原因在内的非癌症特异性事件则被视为竞争风险事件。预后良好的恶性肿瘤患者预期生存时间较长，往往面临更高的非-CSD 风险。也就是说，其他原因导致的死亡会稀释 OS 数据，从而无法准确解释临床治疗的真实有效性。因此，OS 可能并非评估疾病结局的最佳指标3。此类偏倚可通过竞争风险回归模型加以校正。

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方案

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本研究方案已获得浙江大学医学院附属金华医院伦理委员会的批准。本实验所用病例数据来自监测、流行病学和最终结果（Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER）数据库。SEER 是一个开放获取数据库，包含来自18个基于人群的癌症登记处的人口统计学、发病率和生存数据。我们已在 SEER 网站注册并签署数据使用保证书，以获取研究数据（编号：12296-Nov2018）。

1. 数据来源

  1. 从数据库获取病例，以及（如有需要）从登记处获得使用这些病例的许可。
    注：队列数据已上传至补充文件1。已拥有带有竞争风险的生存数据的读者可跳过本节。

2. 安装和加载软件包并导入数据

注意：使用 R 软件（版本 3.5.3）并基于 rms15 和 cmprsk16 软件包进行以下操作（http://www.r-project.org/）。

  1. 安装 rms 和 cmprsk R 软件包。
    >install.packages("rms")
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结果

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示例队列的生存特征
在示例队列中，共有 8,550 名符合条件的患者被纳入分析，中位随访时间为 88 个月（范围为 1 至 95 个月）。共有 679 名（7.94%）患者年龄小于 40 岁，7,871 名（92.06%）患者年龄大于 40 岁。在试验结束时，7,483 名（87.52%）患者仍存活，662 名（7.74%）患者死于乳腺癌，405 名（4.74%）患者死于其他原因（竞争风险）。

两种生存模型的比较
肿瘤死亡/非肿瘤死亡及竞争风险事件的累积发生率分别采用Kaplan-Meier法和竞争风险回归函数进行计算（见图1）。如图1所示，通过Kaplan-Meier法计算得到的肿瘤死亡与非肿瘤死亡累积发生率之和高于所有死因死亡率估计值的总和，而后者在使用竞争风险法时等于心血管死亡（CSD）的累积发生率。显然，Kaplan-Meier法高估了肿瘤死亡和非肿瘤死亡的累积发生率。竞争.......

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讨论

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本研究的总体目标是建立一个特定的竞争风险列线图，以描述真实世界中的疾病情况，并为临床医生提供一个便捷的个体化评估模型，以辅助治疗决策。本文提供了基于Cox回归模型和竞争风险回归模型构建列线图并进一步进行亚组分析的逐步教程。Zhang 等人18提出了一种构建竞争风险列线图的方法，但本文所述方法的核心理念与其完全不同。Zhang 等人的方法首先通过 mstate 软件包中的 crprep() 函数将原始数据转换为加权数据19，然后使用 rms 软件包绘制列线图。然而，本文方法的核心理念与此完全不同。简而言之，我们用 crr 函数的结果替代 cph 生成的参数，进而在Cox列线图的框架下绘制竞争风险列线图。在此方法中，Cox列线图更像一个框架。

预后良好的恶性肿瘤患者，若预期癌症生存期较长，则面临更高的非癌症特异性死亡风险。其总生存期（OS）将因非癌症特异性死亡（non-CSD）的发生而被显著稀释，如

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致谢

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本研究由浙江省自然科学基金一般项目（项目编号 LY19H160020）和金华市科学技术局重点项目资助 & 技术局（资助编号 2016-3-005、2018-3-001d 和 2019-3-013）。

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参考文献

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  1. Fine, J. P., Gray, R. J. A proportional hazards model for the subdistribution of a competing risk. Journal of the American Statistical Association. 94 (446), 496-509 (1999).
  2. Fu, J., et al. Real-world impact....

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Cox Kaplan Meier R

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