我们介绍一种新颖、经济高效且简便的经皮输送三维打印冠状动脉植入物的技术，用于构建闭胸猪缺血性心脏病模型。该技术采用母子延长导管固定植入物，成功率高。
我们介绍一种新颖、经济高效且简便的经皮输送三维打印冠状动脉植入物的技术，用于构建闭胸猪缺血性心脏病模型。该技术采用母子延长导管固定植入物，成功率高。
在大型动物中建立局灶性冠状动脉狭窄模型的微创方法具有挑战性。可通过使用三维（3D）打印冠状动脉植入物进行快速成型，经皮创建局灶性冠状动脉狭窄。然而，在缺乏辅助设备的情况下，可靠地输送这些植入物可能较为困难。本文描述了一种采用母-子冠状动脉导引导管的方法，用于稳定植入物，并有效将3D打印的植入物输送至冠状动脉任意目标位置。通过冠状动脉电影造影确认局灶性冠状动脉狭窄，同时采用钆增强的一次通过心肌灌注磁共振成像（MRI）评估冠状动脉狭窄的功能学意义。我们证明，在缺血性心脏病的猪模型（n = 11）中，通过改造母-子冠状动脉导引导管可实现3D打印冠状动脉植入物的可靠输送。该技术简化了经皮输送冠状动脉植入物的过程，可用于建立非开胸猪局灶性冠状动脉狭窄模型，操作迅速且手术失败率低。
缺血性心脏病仍然是美国首要的死亡原因1。大型动物模型已被用于实验研究，以理解并表征冠状动脉疾病（CAD）及其相关并发症（包括心肌梗死、心律失常事件和心力衰竭）的发病机制，同时也用于测试新的治疗方法或诊断技术。这些研究的结果有助于加深对缺血性心脏病的理解、诊断与监测，并推动临床实践的进步2。已有多种动物模型被使用，包括兔、犬和猪。然而，这些动物极少自然发生冠状动脉狭窄，尤其是局限性病变，且难以稳定地诱导产生3。以往的研究曾描述通过结扎、阻塞装置或外部夹钳来建立人工冠状动脉狭窄的方法。最近，我们报道了如何利用3D打印技术制造冠状动脉植入物，以经皮方式创建局限性的人工冠状动脉狭窄4。我们使用计算机辅助设计软件，设计出具有不同内径、外径以及长度的中空管状冠状动脉植入物，并采用市售的增材制造材料进行加工。这些植入物为表面光滑、边缘圆润的中空3D打印管状结构。我们设计了一套包含多种尺寸的植入物库，涵盖不同的内径、外径和长度。植入物的外径依据冠状动脉指引导管的尺寸而定，内径则依据未扩张冠状动脉成形术球囊的尺寸确定。通过调整植入物的长度，可定制所需的灌注受限程度。然而，由于缺乏专为大型动物设计制造的导丝和导管，此类装置的安全经皮递送仍具挑战性。相比之下，临床上用于人类冠状动脉的导管、导丝及辅助设备则种类齐全。在本研究中，我们展示了如何将临床级“母子”冠状动脉....
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我们根据《动物福利法》、美国国立卫生研究院以及美国心脏协会关于实验动物使用的指南开展实验。本机构动物护理和使用委员会已批准该动物实验方案。
1. 3D打印冠状动脉狭窄植入物的术前准备
2. 动物实验对象的术前准备
3. 操作麻醉
4. 血管通路
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在初步优化操作流程后，干预步骤均在30分钟内完成。所有11名受试者（100%）均成功植入装置。在全部11名受试者（100%）的尸检中均成功回收了植入物。利用沿前降支（LAD）的对角支或沿左回旋支（LCX）的钝缘支作为定位标志，我们发现，在11名受试者中有10名（91%）的植入物在荧光透视引导下的释放位置与尸检时的位置一致。在一名受试者中，植入物出现轻微远端移位，可能与为缓解冠状动脉痉挛而注射冠状内硝酸甘油所引起的血管扩张有关。在研究的11名受试者中，有9名完成了整个导管检查并完成了MRI检查方案，手术成功率为82%。两名受试者在植入物释放后死亡。第一名受试者在植入物释放后较长时间于MRI检查室内发生心室颤动；第二名受试者在实验进行至中途时因低血压而在MRI扫描仪内死亡。在解剖时，我们未在植入物内部发现血栓或血管结构损伤的其他迹象。较高的生存率（11名中2例死亡，9例存活）凸显了有效抗心律失常预防方案的重要性。图6展示了心肌应激灌注MRI的一个典型示例。植入物的详细设计及MRI验证的完整结果将另文报道。
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本研究聚焦于一种用于诱导冠状动脉狭窄的植入物经皮部署新策略，并证明母子导管可被重新用于有效经皮递送3D打印的冠状动脉植入物。利用标准的人类经皮冠状动脉介入技术和设备，可在猪模型中以微创方式快速建立不同严重程度的离散性人工冠状动脉狭窄，且成功率高。这些植入物在急性期显示安全，并能有效产生严重的血管造影狭窄，且与血管扩张剂应激心脏磁共振成像期间出现的应激诱导灌注缺损相一致。与开胸手术技术相比，经皮递送诱导狭窄的植入物更具微创性且更符合动物伦理。
目前已有多种其他微创技术可用于在大型动物模型中实现血流减少。3D打印的冠状动脉植入物与球囊闭塞和弹簧圈闭塞在根本上有所不同，因为3D打印植入物所诱导的狭窄并不会完全阻塞血管。这一重要差异使得可以模拟应激诱发的心肌缺血，而非心肌梗死7,8。Rissanen等人9描述了一种经皮技术，通过使用包裹聚四氟乙烯管的冠状动脉支架，在猪模型中制造出限制血流但非完全阻塞性的狭窄。该管材可通过针具和.......
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作者无任何利益冲突需要披露。
感谢美国加利福尼亚州洛杉矶加州大学（UCLA）转化研究影像中心和洛杉矶加州大学实验动物医学系工作人员提供的帮助。本工作部分由加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院放射学与医学系、美国心脏协会（18TPA34170049）以及退伍军人健康管理局临床科学研究与发展委员会（VA-MERIT I01CX001901）资助支持。
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| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 3D打印冠状动脉植入物 | 研究机构自制 | ||
| 静脉用胺碘酮溶液 | 研究机构药房 | ||
| Amplatz Left-2（AL-2）指引导管（8F） | Boston Scientific，马萨诸塞州马尔伯勒，美国 | ||
| Balance Middleweight 冠状动脉导丝（0.014” 300cm） | Abbott Laboratories，伊利诺伊州艾伯特公园，美国 | ||
| COPILOT 回血控制阀 | Abbott Laboratories，伊利诺伊州艾伯特公园，美国 | ||
| 静脉用艾司洛尔溶液（1 mg/kg） | 研究机构药房 | ||
| Formlabs Form 2 3D打印机，最小XY特征尺寸为150 µm | Formlabs Inc.，马萨诸塞州萨默维尔，美国 | ||
| Formlabs 灰色树脂（植入物材料） | Formlabs Inc.，马萨诸塞州萨默维尔，美国 | ||
| 钆布醇 0.1 mmol/kg | Gadvist，拜耳制药，新泽西州韦恩，美国 | ||
| GuideLiner 导管（6F） | Vascular Solutions Inc.，明尼苏达州明尼阿波利斯，美国 | ||
| 肝素静脉溶液 | Surface Solutions Laboratories Inc.，马萨诸塞州卡尔弗特，美国 | ||
| 肌肉注射用氯胺酮溶液（10 mg/kg） | 研究机构药房 | ||
| 利多卡因静脉溶液 | 研究机构药房 | ||
| 雄性约克夏猪（30–45 kg） | SNS Farms | ||
| 咪达唑仑静脉溶液 | 研究机构药房 | ||
| NC Trek 球囊导管（over-the-wire型冠状动脉球囊） | Abbott Laboratories，伊利诺伊州艾伯特公园，美国 | ||
| 氧气-异氟烷吸入混合气体（1–2%） | 研究机构药房 | ||
| 罗库溴铵静脉溶液 | 研究机构药房 | ||
| 戊巴比妥钠静脉溶液（100 mg/kg） | 研究机构药房 | ||
| 氯化三苯基四氮唑染色剂 | 机构病理科实验室 |
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