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伴有或不伴有精神病的大麻使用者的大脑形态学：一项初步的MRI研究

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DOI：

10.3791/60881

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2020年8月18日

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Pathophysiology and Transplantation, University of Milan, 2Department of Neurosciences and Mental Health, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, 3MoMiLab Research Unit, IMT School for Advanced Studies Lucca, 4Neuroradiology Unit, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

这是一项3T磁共振成像研究，旨在探讨大麻诱发的精神病患者与非精神病性慢性大麻使用者之间灰质体积的差异。

摘要

大麻是全球最常被滥用的非法药物，其使用不仅可能在原本健康的个体中诱发精神症状，还可能使具有先前精神病风险的患者显现出明显的精神病表现。既往研究表明，长期和慢性的大麻暴露可能对富含大麻素受体的脑区产生显著的负面影响。然而，由大麻依赖所导致的脑部改变是否会在滥用者生命中的某个阶段引发具有临床意义的表型或精神病发作，目前尚不明确。本研究旨在探讨患有大麻诱发性精神病（CIP）的慢性大麻使用者与无精神病症状且无任何精神疾病的大麻使用者（NPCU）之间脑部形态学的差异，并将脑部缺陷与特定的社会人口学、临床及心理社会变量进行相关性分析。

采集了10名大麻诱发性精神病（CIP）患者和12名无精神病症状的慢性大麻使用者（NPCU）的3T磁共振成像（MRI）扫描数据。测量了药物类型、使用频率和持续时间，以及社会人口学、临床和心理社会依赖相关参数。与无精神病症状的慢性大麻使用者相比，CIP患者在右侧额上回、右侧中央前回、右侧颞上回、双侧岛叶、右侧楔前叶、右侧内侧枕叶、右侧梭状回以及左侧海马等区域表现出广泛的灰质（GM）减少。最后，在CIP患者中，研究结果表明简明精神病评定量表（BPRS）中的活动性维度（BPRS-Activity）与特定灰质体积之间存在负相关关系。总体而言，研究结果提示，大麻诱发性精神病的特征是存在特定脑区的灰质减少，而这种减少在NPCU个体中并不存在。因此，神经影像学研究可能为识别大麻使用者发生精神病风险相关的潜在生物标志物提供依据。

引言

根据欧洲毒品与毒瘾监测中心的数据，估计在欧盟地区约有9600万（即29%）的成年人（年龄在15至64岁之间）一生中曾使用过非法药物，尤其是大麻。在考虑普通人群中最为年轻且脆弱的群体时，估计有16%的年轻成年人（年龄在15至34岁之间）在过去一年中使用过大麻，男女比例约为2:11。重要的是，大麻使用似乎会在健康个体中引发精神症状，例如情绪改变、焦虑加剧、思维奔逸、感知扭曲、思维与问题解决困难、持续的学习与记忆障碍、反应迟缓以及失控感2。然而，这些体征和症状通常是暂时性的，并不构成明确的精神疾病本身，也并不必然需要治疗。但是，大麻通过其主要的精神活性成分四氢大麻酚（tetrahydrocannabinol, THC）也可能诱发阳性精神病症状，包括多疑、偏执性妄想、思维过程障碍以及感知觉异常3，以及类似于精神分裂症中所观察到的阴性症状，例如情感淡漠、冷漠、意志减退、缺乏自发性、缺乏兴趣、被动性以及认知缺陷（如记忆、执行功能、抽象思维能力、决策和注意力）3。因此，目前已有证据表明，大麻使用既可在原本健康的个体中诱发短暂的精神病症状，也可在先前存在精神病风险的患者中暴露明显的精神病表现3。然而，这种关联是因果关系还是仅仅为相关性，目前仍存在争议4。事实上，尽管流行病学研究提示大量使用大麻与精神病风险之间存在关联5，但全球范围内大麻使用率的上升并未伴随精神病发病率的相应增加4。这一悖论可能归因于大麻滥用者之间存在特定的混杂差异，例如使用起始年龄较早、每日使用高效力大麻，以及使用合成大麻素，这些因素带来的精神病风险最高3。此外，某些遗传因素，例如特定的儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase, COMT）多态性，也可能使一小部分使用者在接触大麻后产生精神病症状的易感性增加6。

在这一方面，人类神经影像学研究试图探讨大麻可能导致精神病症状的潜在神经机制7，因为前期研究表明，四氢大麻酚（THC）在富含大麻素1型受体（CB1R）的脑区具有活性，这些脑区包括海马体、杏仁核、纹状体以及前额叶皮层（PFC）8。事实上，已有研究显示，在健康大麻使用者中实验性给予THC可减弱学习任务期间腹侧纹状体的激活，同时诱发精神病症状9，并在注意显著性加工过程中引起前额叶-纹状体激活的改变10。在结构磁共振成像（MRI）研究方面，一些研究者发现，与非使用者相比，长期大麻使用者的前额叶皮层11,12,13、海马体14,15、杏仁核16和壳核17的灰质（GM）体积显著减少；而另一些研究则未报告这两组之间存在任何显著的脑结构差异18,19,20,21，或报告在大麻使用量较低的青少年中，内侧颞叶、杏仁核、海马体、后扣带回及小脑的灰质体积有所增加22。

此外，很少有研究探讨使用大麻且伴有精神病症状的个体与使用大麻但无任何精神疾病者之间是否存在特定的大脑差异。一项功能性磁共振成像（fMRI）研究比较了在摄入四氢大麻酚（THC）后出现或未出现精神病症状的健康受试者，发现在执行“执行/抑制”任务时，仅在出现精神病症状的组中，右侧中颞回活动增强，而海马旁回和梭状回的活动降低，且后者仅在精神病组中与更高的抑制错误率相关23。相比之下，Epstein 和 Kumra 发现，患有大麻使用障碍的青少年中，无论是否伴有精神病症状，其大脑改变模式相似；具体而言，两组均表现出左侧额上回、右侧三角部、左侧眶部、左右两侧缘上回、左右两侧下顶叶皮层以及左侧颞上回的皮层变薄程度减弱24。在之前的一项研究中，同一组作者比较了伴有（EOS+）和不伴有（EOS−）大麻使用障碍（CUD）的早发性精神分裂症（EOS）青少年、仅患有 CUD 的青少年以及健康对照组25。有趣的是，他们发现 EOS− 组和 CUD 组的左侧顶上小叶灰质体积均较健康对照组更小。然而，在 EOS+ 青少年中，与其余各组相比，并未发现灰质体积的叠加性改变。最后，一项更新且样本量更大的研究发现，在青少年样本中，终生大麻使用对精神病样体验具有显著的总体效应。有趣的是，作者发现精神病样体验与右侧海马/海马旁回的钩回区域扩张减少之间存在关联26。

因此，尽管这些研究结果并非完全一致，但提示大麻所致精神病可能具有类似于原发性精神病性障碍的神经生物学缺陷。然而，由大麻依赖引起的脑部改变，以及神经影像学研究所揭示的这些改变，是否会在滥用者生命过程中的某个阶段导致具有临床意义的表型或精神病发作，目前仍不明确。在此背景下，比较出现精神病症状的大麻使用者与无任何精神症状的大麻使用者之间的脑形态学差异，对于理解大麻所致精神病的神经生物学基础可能具有至关重要的意义。然而，据我们所知，迄今为止尚无研究在脑结构形态学以及精神病理学、依赖频率与持续时间、生活质量、人格特征、分娩并发症和童年期虐待等临床参数方面，对大麻所致精神病患者与健康的大麻使用者进行过比较。基于此，本研究旨在探讨慢性大麻使用者中物质所致精神病患者（CIP）与非精神病性大麻使用者（NPCU）之间的脑形态学差异，并将脑结构缺陷与特定的社会人口学、临床及心理社会变量进行相关性分析。我们假设，与NPCU相比，CIP患者将表现出显著的灰质（GM）体积减少，并且灰质体积与社会人口学、临床及心理社会量表之间可能存在相关性。

方案

本研究共招募了10名CIP患者和12名NPCU对照者。所有患者均来自意大利米兰大学综合医院的精神科住院部，而大麻使用者则在米兰地区招募。所有患者均处于稳定的药物治疗状态。参与者包括左利手或右利手个体。所有参与者均有习惯性大麻使用史，研究测量了药物类型、使用频率和持续时间，以及与依赖相关的社会人口学、临床和心理社会参数。本研究已获得当地伦理委员会批准。

1. 参与者

  1. 采用以下纳入标准：患者年龄为18至45岁，符合《精神障碍诊断与统计手册》第四版（DSM-IV）中大麻所致精神病性障碍的诊断标准，在研究期间及此前6个月内有大量大麻使用史；正常对照组（NPCU）年龄为18至45岁，无DSM-IV诊断，但在研究期间及此前6个月内同样有大量大麻使用史。
  2. 采用以下排除标准：诊断为精神发育迟滞、任何当前重大医学或神经系统疾病、有意识丧失的创伤性头部损伤史、其他任何I轴（包括酒精滥用）或II轴精神障碍，以及妊娠状态。需确认精神病性症状未在大麻使用开始前出现，且在急性戒断或严重中毒停止后未持续较长时间。需确认无反复发作的非物质相关性精神病发作史。
  3. 为获得知情同意，向受试者宣读知情同意书内容，并由受试者和研究者各自在两份同意书上签名。将签署后的知情同意书妥善存档保存。
  4. 为评估CIP患者的诊断，采用《精神障碍诊断与统计手册》第四版文本修订版（DSM-IV-TR）的结构化临床访谈（SCID-I）27。
  5. 为确定依赖的频率和持续时间，采用儿童与青少年半结构化临床访谈手册（SCICA）28。

2. 临床与心理社会评估

注意：对所有参与者均施用了多种临床和心理社会量表。

  1. 为评估精神症状，使用简明精神病评定量表（Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS）29、杨氏躁狂评定量表（Young Mania Rating Scale, YMRS）30、蒙哥马利-Åsberg抑郁评定量表（Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, MADRS）31、汉密尔顿抑郁评定量表（Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D）32 和汉密尔顿焦虑评定量表（Hamilton Anxiety Rating Scale, HAM-A）33。
  2. 为探究围产期或产后即刻是否存在创伤或感染，使用Murray-Lewis产科并发症量表（Murray-Lewis Obstetric Complications Scale, MLOCS）34。
  3. 为评估忽视或虐待经历，使用儿童期照料与虐待经历问卷（Childhood Experience of Care and Abuse Questionnaire, CECA-Q）35。
  4. 为估计社会经济地位（Socio-economic status, SES），使用MacArthur社会经济地位量表（Socio Economic Status Scale of MacArthur）36。
  5. 使用邻里量表（Neighbourhood Scale, NS）37 评估邻里环境的特定特征，包括邻里满意度（NS-A）、安全感（NS-B）、退化程度（NS-C）、公民在不利情况下干预的意愿（NS-D）以及对物质使用的接受程度（NS-E）。
  6. 采用气质与性格量表（Temperament and Character Inventory, TCI-125）评估人格特征38,39。
  7. 为评估生活质量与整体功能水平，分别使用曼彻斯特生活质量简明评估量表（Manchester Short Assessment of Quality of Life, MANSA）40、生活质量指数（Quality of Life Index, QL-index）41 和整体功能评估量表（Global Assessment of Functioning, GAF）27。
    注：所有社会人口学与临床数据均汇总于表1中。

3. 磁共振成像

  1. 将受试者以仰卧位置于3特斯拉磁共振成像（MRI）扫描仪的检查床上。
  2. 在受试者头部上方放置射频（RF）线圈。
  3. 提供耳塞和耳机以隔绝背景噪音。
  4. 使用泡沫垫固定头部，防止移动。
  5. 指导受试者保持静止不动。
  6. 从控制室内工作站启动MRI扫描。
    1. 运行三平面梯度回波扫描以进行定位和对齐，并执行匀场程序，以产生均匀且稳定的磁场。
    2. 启动用于MRI的平面回波成像（echo-planar imaging）协议。高分辨率T1加权三维脑部扫描的采集参数已在成像程序中预先设定，不得更改。参数如下：重复时间[TR] = 9.8，回波时间[TE] = 4.6 ms，平面内体素大小 = 0.9375 × 0.9375，矩阵 = 256 × 256，翻转角 = 8°。
  7. 将受试者移出MRI扫描室。将MRI数据传输至磁盘并结束扫描会话。
    注意：从矢状面定位扫描中选取了共185层连续的1 mm矢状面切片，范围从小脑下部向上延伸，覆盖大脑的大部分区域。

4. 预处理步骤

注意：应使用 MATLAB 中实现的统计参数映射（SPM12）进行基于体素的形态学分析。

  1. 在进行组分析之前，执行以下预处理步骤，这些步骤如 Script_pre-processing 脚本文件中所示。
    1. 分割：处理结构像，以区分并分离出白质组织、灰质组织和脑脊液，生成不同的图像。该分离通过结合概率图实现，概率图基于对组织分布的先验知识，并结合模型聚类分析，识别原始图像中特定组织的体素分布。运行 segment.mat 批处理文件。
    2. DARTEL（通过指数李代数实现的微分同胚解剖学配准）工具：确定用于配准所有受试者灰质和白质图像的非线性形变。运行 create_template.mat 批处理文件。
    3. 标准化：在空间标准化阶段，将MRI图像调整至解剖学标准模板。这是因为每位受试者的脑形态和结构组织存在细微差异，例如结构的大小和形态差异。运行 normalize_to_MNI.mat 批处理文件。
    4. 空间平滑：在运动校正后，采用全宽半高为6 mm的各向同性高斯核进行平滑，以提高信噪比，并补偿解剖结构中的细微变异。运行 normalize_to_MNI.mat 批处理文件。
    5. 使用SPM12提取总颅内体积（ICV）：可通过将灰质、白质和脑脊液类别图像中的密度值相加，再乘以体素体积获得。
      注意：预处理完成后，即可进行数据进一步分析。
      注意：请参考SPM手册（https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/doc/spm12_manual.pdf），其中详细描述了本研究中所采用的预处理步骤及相应的SPM命令。同时，请参考补充材料中提供的脚本和Matlab批处理文件，其中包含本研究实际使用的精确预处理步骤。

5. 统计分析

  1. 采用卡方检验（分类变量）和双样本t检验（定量变量），分析两组在人口统计学、临床及心理社会量表上的差异。
  2. 在通用线性模型（GLM）设计框架下，进行单因素方差分析（ANOVA），比较CIP患者与NPCU组的灰质（GM）体积差异。所有分析中均以性别和年龄作为协变量进行控制。运行单因素方差分析批处理文件。
  3. 仅针对CIP组进行全脑回归分析，以探讨本研究中所使用的各项临床与心理社会量表得分是否与灰质体积变化存在显著相关性。分析时不使用任何脑部掩模，需考虑所有体素。使用感兴趣的临床量表运行回归分析批处理文件。
  4. 将MNI空间坐标系（www.mni.mcgill.ca）中超阈值簇的立体定向峰值坐标转换为Talairach和Tournoux42坐标系。
    注：在所有神经解剖学分析中，均通过总颅内体积（ICV）的比例缩放来校正受试者间的体积差异。
    1. 对于方差分析（ANOVA），设定显著性阈值为p < 0.001（未经校正），最小簇大小k=30；而对于多重回归分析，则采用峰值水平经全脑家族-wise误差（pFWE）校正后p < 0.05作为显著性标准，并设定最小簇大小k=10。前者阈值的设定是由于本研究样本量较小，因此该分析结果应视为初步性结论；后者阈值更为严格，因其p值已对多重比较进行了校正。
      注：有关后处理步骤的更多细节，请参阅VBM8手册（http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm8/VBM8-Manual.pdf）。此外，请参考补充材料中名为“单因素方差分析”和“回归分析”的Matlab批处理文件，其中包含本研究使用的精确模型。由于本研究具有探索性质，正式的样本量计算意义有限，因此未进行此类计算。

结果

社会人口学、临床及心理社会结果
CIP 患者与 NPCU 在性别（χ2 =0.6, p=0.4）、年龄（t=-0.21; p=0.83）、依赖起始年龄（t=-0.79; p=0.44）以及教育水平（t=1.21; p=0.24）方面均无显著差异。然而，在 TCI 量表的一个气质维度（伤害回避，t=3.71; p=0.001）和一个性格维度（自我超越，t=2.94; p=0.008）上，CIP 患者的得分显著高于 NPCU。最后，NPCU 在邻里量表的一个子维度（NS-E，t=-3.55; p=0.002）、SES 总分（t=-2.13; p=0.046）、生活质量指数（t=-8.1; p=0.0001）、GAF 评分（t=-4.71; p=0.0001）以及 TCI 的一个性格维度（自我定向性，t=-3.97; p=0.001）上的得分均显著高于 CIP 患者。

具体而言，在CIP组中，9名受试者（90%）的 Cannabis 依赖频率为每日一次，1名受试者（10%）为每周数次。而在NPCU组中，7名受试者（60%）为每日依赖，4名受试者（30%）为每周数次，1名受试者（10%）为每月多次。CIP患者的依赖起始平均年龄为18岁，NPCU组则为16岁。尽管所有参与者均使用Cannabis，但部分CIP患者（N=6）和NPCU组成员（N=3）也报告曾使用过其他药物，包括可卡因、LSD以及海洛因/美沙酮，但使用频率低于Cannabis。两组间Cannabis使用频率无显著差异（χ2=1.69，p=0.42）。此外，两组在可卡因、海洛因/美沙酮及LSD的使用类型和频率上亦无统计学差异（可卡因：χ2=0.06，p=0.79 和 χ2=4.1，p=0.39；海洛因/美沙酮：χ2=1.2，p=0.26 和 χ2=1.2，p=0.26；LSD：χ2=0.01，p=0.89 和 χ2=2.0，p=0.36）。尽管我们意识到样本中存在多种物质共用的情况可能对研究结果的普适性产生负面影响，但需要强调的是，与其他药物相比，这些药物的使用极为有限。事实上，与其他药物的使用仅发生在既往 lifetime 中，并未在本研究进行期间发生。尽管如此，本研究结果仍需谨慎解读，并需在更为同质的样本中加以重复验证。

基于体素的形态学分析结果
基于体素的形态学（VBM）分析显示，与非慢性疼痛患者（NPCU）相比，慢性疼痛（CIP）患者在多个脑区存在广泛的灰质减少，包括右侧额上回（布罗德曼区 [BA] 10）、右侧中央前回（BA 4）、右侧颞上回（BA 22）、双侧岛叶（BA 13）、右侧楔前叶（BA 7）、右侧内侧枕叶（BA 19）、右侧梭状回（BA 37）以及左侧海马（p < 0.001，未经校正；表 2 和 图 1）。在非慢性疼痛患者（NPCU）与慢性疼痛患者（CIP）的比较中，未发现灰质差异。

灰质区域与临床量表之间的相关性
在CIP患者中，结果显示BPRS的一个子量表BPRS-活动性与左侧颞上皮质（BA 38，x=-40 y=17 z=-35，z=5.9，簇大小=19）和左侧小脑（x=-12 y=-36 z=-20，z=6.1，簇大小=18）的特定灰质体积呈负相关。此外，同一量表与双侧楔叶（BA 18；左侧：x=-9 y=-90 z=9，z=7.0，簇大小=24；右侧：x=15 y=-85 z=24，z=7.3，簇大小=13）、左侧枕下回（BA 17；x=-9 y=-88 z=-6，z=7.4，簇大小=34）、右侧顶下小叶（BA 40；x=58 y=-35 z=22，z=6.7，簇大小=33）以及右侧背外侧前额叶皮质（BA 9；x=3 y=51 z=29，z=6.2，簇大小=23）呈正相关（所有 p<0.05，经全脑FWE校正）。在CIP患者中，其他任何临床量表均未观察到显著相关性。

脑部 MRI 对比，CIP 患者与非精神病性大麻使用者，突出结构差异
图 1：物质诱发性精神病（CIP）患者与非精神病性大麻使用者之间灰质（GM）存在显著差异的脑区（p<0.001，未经校正，k=30）。 请点击此处查看该图的放大版本

CIP 患者非精神病性大麻使用者统计量p 值
n=10n=12
年龄，均值 (标准差)27 (9.21)26 (0.89)t= -0.213p=0.833
性别，男性/女性8/211/1χ2=0.630p=0.427
开始使用大麻的年龄，均值 (标准差)18 (9.69)16 (1.83)t= -0.786p=0.441
其他药物使用类型 (N) 及频率大麻 (N=10)；每日使用 (N=9)，每周多次使用 (N=1)。大麻 (N=12)；每日使用 (N=7)，每周多次使用 (N=4)，每月多次使用 (N=1)。频率：χ2=1.69,p=0.42
可卡因 (N=4)；每周多次使用 (N=2)，每月多次使用 (N=2)。可卡因 (N=3)；每周多次使用 (N=1)，每月多次使用 (N=1)，每月少于一次 (N=1)。类型：χ2=0.06类型：p=0.79
频率：χ2=4.1频率：p=0.39
海洛因/美沙酮 (N=1)；每周多次使用。无海洛因/美沙酮使用者。类型：χ2=1.2类型：p=0.26
频率：χ2=1.2频率：p=0.26
LSD (N=1)；每月少于一次。LSD (N=1)；每月多次使用。类型：χ2=0.01类型：p=0.89
频率：χ2=2.0频率：p=0.36
其他药物使用的起始年龄，均值 (标准差)25 (8.46)---
BPRS 总分，均值 (标准差)43 (9)20 (3)t=8.860p=0.0001
焦虑-抑郁10 (5)6 (2)t=2.629p=0.016
无力症8 (3)4 (1)t=3.284p=0.004
思维障碍12 (3)4 (0)t=9.754p=0.0001
活动性6 (2)3 (0)t=4.557p=0.0001
敌意-多疑8 (4)3 (0)t=4.053p=0.001
HAM-D，均值 (标准差)11 (6.42)4 (4.96)t=3.258p=0.004
HAM-A，均值 (标准差)11 (6.62)3 (3.93)t=3.487p=0.002
MADRS，均值 (标准差)14 (7.76)6 (6.35)t=2.635p=0.016
YMRS，均值 (标准差)13 (7.92)0 (1.44)t=5.378p=0.0001
CECA-Q，均值 (标准差)
CECA-QMA13 (5.20)13 (3.89)t=-0.069p=0.946
CECA-QMN19 (5.83)19 (4.64)t=-0.284p=0.779
CECA-QPA14 (6.44)14 (5.56)t=-0.130p=0.990
CECA-QPN24 (11.69)24 (7.12)t=0.070p=0.945
邻里量表*，均值 (标准差)
NS- A9 (1.78)8 (2.23)t=0.782p=0.443
NS- B6 (2.50)7 (1.56)t=-1.070p=0.298
NS- C9 (5.87)10 (7.66)t=-0.265p=0.794
NS-D6 (2.31)5 (1.53)t=1.378p=0.183
NS-E3 (1.35)4 (0.29)t=-3.546p=0.002
SES** 总分，均值 (标准差)33.6 (12.60)45.3 (13.05)t=-2.132p=0.046
教育11.3 (4.22)15.3 (5.93)t=-1.800p=0.087
职业22.3 (10.39)30.0 (8.79)t=-1.885p=0.074
生活质量指数，均值 (标准差)6 (1.65)10 (0.62)t=-8.098p=0.0001
GAF，均值 (标准差)58 (15.21)83 (9.68)t=-4.715p=0.0001
MANSA，均值 (标准差)54 (14.16)61 (6.01)t=-1.250p=0.226
TCI，均值 (标准差)
TCI Ns59.92 (10.75)55.95 (12.86)t=0.173p=0.864
TCI Ha55.67 (7.71)45.61 (5.68)t=3.708p=0.001
TCI Rd48.67 (10.41)50.49 (9.02)t=-0.668p=0.512
TCI P49.82 (11.49)39.32 (8.83)t=2.033p=0.056
TCI Sd28.64 (11.85)49.89 (7.42)t=-3.969p=0.001
TCI Co42.15 (12.21)49.07 (5.60)t=-1.430p=0.168
TCI St65.56 (12.34)50.82 (8.16)t=2.940p=0.008

表1：全样本的社会人口学、临床及心理社会变量 BPRS（简明精神病评定量表）；CECA-Q（儿童期照料与虐待经历问卷）；CIP（大麻诱发性精神病）；GAF（总体功能评估量表）；HAM-A（汉密尔顿焦虑量表）；MADRS（蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表）；HAM-D（汉密尔顿抑郁量表）；MANSA（曼彻斯特生活质量简明评估量表）；NS-A（居住区满意度）；NS-B（安全感）；NS-C（社区失序程度）；NS-D（集体效能）；NS-E（大麻接受度）；SD（标准差）；SES（社会经济地位）；QL-Index（生活质量指数）；TCI（气质与性格量表）；TCI Ns（新奇寻求）；TCI Ha（伤害回避）；TCI Rd（奖赏依赖）；TCI P（坚韧性）；TCI Sd（自我定向）；TCI Co（合作性）；TCI St（自我超越）；YMRS（杨氏躁狂评定量表）。* NS-A 评分范围为 0 至 16，16 表示对居住区域极度满意；NS-B 评分范围为 0 至 8，8 表示具有强烈的安全感；NS-C 评分范围为 0 至 32，32 表示社区失序程度较高；NS-D 评分范围为 0 至 12，8 表示邻里间具有较高的集体效能；NS-E 评分从“强烈同意”（4 分）到“强烈反对”（0 分）。** 教育水平较低者得分较低，教育水平较高者得分较高（例如，低于 7 年教育为低分）th 学历为3；研究生学历=21）。同样，认知参与度较低的职业与较低的分数相关，而需要更多认知资源的职业则与较高的分数相关（农场工人=5；医生=45）。

脑回BA偏侧性MNI 坐标簇大小z 值Cohen’s d 效应量
x y z
CIP 患者 < 非精神病性大麻使用者
额上回10右侧136522383.4-1,26
中央前回4右侧59-526613.8-0,83
颞上回22右侧62-731464.2-0,60
岛叶13右侧36-21131424.1-0,43
岛叶13左侧-33-2314323.8-0,46
楔前叶7右侧6-6650413.7-0,51
内侧枕叶19右侧33-8621804-0,84
梭状回37左侧-25-47-8323.7-0,29
海马-左侧-33-22-5363.8-0,68
非精神病性大麻使用者 < CIP 患者
无超阈值簇

表2：基于体素的形态学分析结果。 与非精神病性大麻使用者相比，大麻诱发性精神病患者脑区灰质体积显著减小的区域（P< 0.001，未经校正）。BA（布罗德曼分区）；CIP（大麻诱发性精神病）；MNI（蒙特利尔神经学研究所）

讨论

在本研究中，我们观察到仅精神病性症状的存在能够区分脑形态学改变的检出情况。事实上，与非精神病性慢性大麻使用者（NPCU）相比，伴有精神病性症状的慢性大麻使用者（CIP）在前额-颞-边缘网络中主要表现出灰质体积的减少。此外，在心理测量问卷方面，我们发现了BPRS行为域评分与特定灰质体积之间的相关性。具体而言，该BPRS量表评分与左侧颞上皮质及左侧小脑呈负相关，而与双侧楔叶、左侧枕下回、右侧顶下小叶以及右侧额上皮质呈正相关。然而需要指出的是，由于缺乏无大麻依赖的健康对照组，我们无法确定大麻使用是否导致了脑结构的改变。

总体而言，这些结果并不令人意外，因为既往的磁共振成像（MRI）研究显示，精神分裂症等精神病性障碍具有相似的灰质异常，尤其在额叶和颞叶-边缘区域29,30。然而，目前尚不清楚为何部分长期使用大麻的个体出现精神病症状，而另一些人则保持健康状态。事实上，在本样本中，我们仅观察到两组之间存在较小的临床差异，因此CIP组所表现出的广泛灰质异常可能与其特定的临床特征无关。具体而言，10名CIP患者中有9名报告每日使用大麻，而NPCU组12人中仅有7人每日使用。此外，两组在年龄、性别、大麻使用起始年龄以及教育水平方面均未发现显著差异。然而，应考虑到这些差异的缺乏可能是由于样本量较小所致，这也限制了对这些因素进行统计分析和解释的可能性。一种假设认为，精神病过程本身导致了脑体积的减少，而与大麻使用无关。事实上，既往研究显示，使用与未使用大麻的精神病患者之间灰质并无差异，因此在首发精神病患者中尚未发现明确证据支持大麻使用与灰质改变相关45。然而，大麻使用可能仅在部分易感个体中促成脑结构改变，进而诱发精神病。

第一种假设与那些显示精神障碍存在脑部异常的研究一致。具体而言，研究结果表明，与非精神病性物质使用障碍（NPCU）患者相比，慢性精神病性物质使用障碍（CIP）患者在一些已知参与情绪调节的脑区（如额颞叶皮层、岛叶、海马和梭状回）表现出广泛的灰质体积减少46。有趣的是，这些脑结构（尤其是前额叶区域）的功能紊乱可能解释了青少年和年轻成人的情绪不稳定、情绪反应性增强，以及冲动行为和物质寻求行为33,34。事实上，已有研究一致表明，情绪调节/加工过程与一组前额叶脑区的激活有关，这些脑区负责对情绪相关的边缘系统结构进行认知控制。例如，与非吸烟者相比，吸烟者在情绪调节方面存在更大困难，这与下额回与杏仁核之间的功能连接较弱相关49。因此，在CIP患者中，精神病性症状的发展可能与这些脑区之间平衡状态的受损有关。

此外，我们观察到慢性疼痛（CIP）患者群体在背外侧前额叶皮层（DLPFC）存在功能紊乱，该区域是参与主要认知功能的关键脑区，包括工作记忆、执行功能50和情绪调节51。这一发现并不意外，因为DLPFC会与风险监测相关脑区协同工作，例如岛叶（即显著性网络的关键结构，近期研究发现其参与成瘾过程52），而该区域在CIP患者群体中也被发现存在异常，以及前扣带皮层。这些结果共同提示，区分风险性与安全性选择的能力受损，可能是DLPFC与上述风险监测脑区之间功能连接中断所致53。

此外，CIP 患者在颞上皮层显示出灰质体积减少。有趣的是，这一结果与先前一项多模态神经影像学研究报道的证据一致54，该研究纳入了更大样本的 CIP 患者（N=16），其中大多数患者与本研究样本重叠，且该研究发现 CIP 患者在颞叶皮层存在广泛的灰质改变。总体而言，这些证据进一步证实了颞上皮层在精神病理机制中的关键作用，因为该结构的受累已在精神病患者常出现损害的功能中被持续报道，包括语言加工和心理理论能力39,40。同时，本研究结果也与先前报道该脑区体积减少与听觉幻觉或思维障碍相关联的研究证据相符41,42，并支持另一项 MRI 研究的发现，即与健康对照相比，物质依赖个体中该区域也存在功能紊乱59。

最后，研究结果表明，CIP 患者海马区的灰质体积显著减小。这一发现与先前的研究证据一致，即与健康对照组相比，早期精神病及处于精神疾病高风险状态/首发精神病患者中，该脑区存在结构和功能上的改变60,61,62,63。海马区的正常功能对多种心理活动至关重要，包括记忆和情绪行为48,49，有研究提出，该结构体积的减小可能预示首发精神病患者不良的临床结局66。然而，与本研究结果相对的是，已有研究报道年轻及成年大麻使用者也存在海马区的损害，表现为该区域皮层变薄及体积减小67,68,69,70。因此，关于海马区在物质滥用中所起作用的清晰图景尚未形成。尽管如此，本研究结果支持了皮质-边缘系统在 CIP 患者群体中受到损害的假说，这一点也得到了先前一项 MRI 研究的支持54，并可能解释这些患者常出现的情绪加工缺陷，而情绪加工缺陷已被认为是未来精神病发展的关键前兆之一55,56。

因此，可以合理地假设，大麻诱导的精神病与前额-颞-边缘网络脑区的脑部改变相关，这些脑区可能代表了多种精神病形式共有的神经发育基础。有趣的是，纵向研究提出，某些脑部异常，包括眶额皮层体积减小73、额顶区激活增强以及视觉联合区激活减弱，以及认知缺陷（如执行功能较差）74，可能在大麻依赖发生之前就已存在。因此，这些具有潜在脑部改变的个体在开始使用大麻后可能更容易出现精神病症状。此外，有证据表明，携带参与多巴胺信号传导的 AKT1 和 DRD2 基因的风险等位基因，与使用大麻后发生精神病的风险增加相关3。因此，在大麻诱导精神病患者中观察到的形态学减小可能反映了该人群对长期使用大麻神经毒性效应的遗传易感性增强。

最后，在CIP组中，结果还显示BPRS的一个子域（BPRS-活动性）与左侧颞上皮质和左侧小脑的部分灰质体积呈负相关。此外，该子量表与双侧楔叶、左侧枕下回、右侧顶下小叶以及右侧背外侧前额叶皮层呈正相关。总体而言，尽管临床症状学与灰质结构之间的相关性已有大量报道，尤其是在精神分裂症中75，但研究结果仍存在异质性，关于特定灰质体积与临床量表之间的相关性呈现出不一致的模式，包括负相关76、正相关77或无相关性78。值得注意的是，BPRS-活动性与颞上皮质之间的负相关关系似乎与先前的MRI证据一致，后者显示该脑区与阳性症状严重程度之间存在负相关76，这进一步提示该脑区在精神病性症状产生中的关键作用。类似地，BPRS-活动性与背外侧前额叶皮层之间的正相关关系也与其他MRI研究结果相符，这些研究报道了阴性症状与前额叶皮层灰质体积之间的类似正相关关系79。

总体而言，本研究的结果为脑部改变与精神病理学严重程度之间存在显著关联提供了初步证据。

本研究存在一些局限性。首先，所有精神病患者均接受了药物治疗，这可能影响了研究结果。其次，缺乏未接触过大麻的健康受试者作为对照组，因此无法将这两组大麻使用者（精神病患者与非精神病患者）进行进一步比较。此外，尽管两组在受试者数量上非常接近（10名CIP患者对比12名NPCU），但样本量较小，限制了所得结果的显著性，因此应视为初步结果。其他局限性与所调查人群的性质密切相关。事实上，部分CIP患者（6/10）以及相对较少比例的NPCU个体（3/12）有其他物质使用的终身史（例如可卡因、LSD以及海洛因/美沙酮）。此外，我们未检测与成瘾相关的遗传等位基因，而这些信息可能有助于区分两组人群。尽管使用特定工具20对大麻使用频率、用量和持续时间进行了评估，但两组之间大麻使用情况并不一致。最后，本研究未探讨脑部激活情况，也未评估样本的神经认知状态。因此，由于既往研究已表明，患有物质滥用的精神分裂症患者在内侧前额叶皮层、眶额皮层和杏仁核存在选择性脑功能障碍，且相较于无物质滥用的同类患者，其发病前神经认知水平更优但长期衰退更为明显80，缺乏这些信息可能影响了本研究的结果。因此，未来需要开展更大样本、具有同质化使用习惯的功能性磁共振成像研究，结合神经心理学评估，以验证本研究的结果。

根据我们的研究结果，大麻诱导的精神病可能表现为特定脑结构的灰质体积减少。因此，鉴于内源性大麻素系统在大脑中具有关键而广泛的作用，大麻使用率不断上升，其在神经发育期间的长期使用，以及当前市场上四氢大麻酚（THC）浓度持续升高，明确大麻暴露的哪些方面（例如，开始使用的年龄、用量、使用频率和持续时间）对向精神病相关障碍进展的风险最大，显得尤为必要。然而，前额-颞-边缘区域的体积减少究竟是精神病过程本身的神经基础，还是易感个体中大麻暴露的直接后果，仍是一个复杂的问题。在此背景下，本研究采用的方法可能有助于更准确地刻画大麻诱导精神病的神经生物学和临床特征。最后，纳入潜在混杂因素（如大麻剂量、效价、THC/大麻二酚比例、使用频率、发病年龄、精神病家族史以及基因多态性）的纵向神经影像学研究，可能为识别潜在生物标志物提供依据，最终帮助临床医生识别出更有可能发展为精神病的大麻使用者。

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伴有或不伴有精神病的大麻使用者的大脑形态学：一项初步的MRI研究
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