开发和测试用于颅内动脉瘤治疗的血管内装置仍然具有重要意义。目前大多数动脉瘤模型要么缺乏动脉退化管壁的重要特征，要么无法模拟真实分叉处的血流动力学。因此，我们旨在设计一种新型的兔动脉囊状分叉模型。
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摘要
摘要
近几十年来，颅内动脉瘤的血管内治疗日益重要，因此对血管内治疗器械的测试需求也随之增加。迫切需要符合流变学、血流动力学和动脉瘤壁条件的动物模型。因此，本研究的目的是设计一种新型的标准化且可重复的外科手术技术，用于在兔体内构建具有未修饰和修饰壁条件的自体动脉囊状分叉动脉瘤。
通过将右侧颈总动脉与左侧颈总动脉行端侧吻合，构建分叉型动脉瘤模型，两条颈总动脉均作为动脉瘤囊的主干动脉，动脉瘤囊通过显微外科缝合固定。移植物取自右侧颈总动脉近端，分别用于对照组（n = 7，立即自体再植）和改良组（n = 7，再植前用100国际单位弹性蛋白酶孵育20分钟）。动脉瘤囊及其主干动脉的通畅性在成瘤后立即通过荧光血管造影进行评估。在随访期（28天）时，所有家兔均接受增强磁共振血管成像和荧光血管造影，随后收获动脉瘤，进行大体和组织学评估。
共对16只雌性新西兰白兔进行了手术操作。其中2只动物过早死亡。随访时，所有动脉瘤的通畅率为85.72%。两组动脉瘤体积均随时间增加；这种增长在对照组中更为显著（成瘤时为6.48 ± 1.81 mm3，随访时为19.85 ± 6.40 mm3，p = 0.037），而改良组的增长幅度相对较小（成瘤时为8.03 ± 1.08 mm3，随访时为20.29 ± 6.16 mm3，p = 0.054）。
我们的研究结果表明，这种新型兔模型在显微外科方法下能够创建具有不同管壁条件的分叉动脉瘤，充分满足研究需求。鉴于该模型具有良好的长期通畅性以及动脉瘤随时间生长的特性，可作为新型血管内治疗技术临床前评估的重要工具。
引言
由颅内动脉瘤（IA）破裂引起的蛛网膜下腔出血 可通过血管内治疗或显微外科闭塞技术有效控制1,2,3,4。为克服动脉瘤栓塞术后复发这一主要局限，多种血管内疗法在过去数十年中日益受到重视，从而催生了对血管内装置进行测试的迫切需求。为了评估这些新型治疗方法，亟需建立符合血流动力学特性、血液动力学特征及动脉瘤壁状态的合适动物模型5,6,7。在此背景下，临床及临床前研究已揭示动脉瘤壁状态在动脉瘤破裂及闭塞后复发中的重要作用，尤其关注壁细胞的缺失7,8,9。
迄今为止，兔的实验性动脉瘤模型通常是通过胰弹性蛋白酶孵育颈总动脉（CCA）残端或在人工CCA分叉处缝合静脉袋来建立的10,11,12,13,14,15,16。因此，真正的动脉袋状分叉模型至今尚未见报道。
本研究旨在设计一种安全、快速且标准化的显微外科技术，用于在兔模型中构建具有不同血管壁条件的分叉部动脉瘤（图1）。该技术通过将未经修饰和经修饰的动脉囊缝合至人工构建的双侧颈总动脉分叉处来实现。
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方案
所有兽医护理均按照机构指南进行（所有实验均经瑞士伯尔尼州动物护理地方委员会批准（BE 108/16）），并在经认证的兽医麻醉专家的监督下实施。严格遵循ARRIVE指南和3R原则17,18。
注意：将所有动物饲养在 22‒24 摄氏度（°C）的室温环境中 并维持12小时（h）光照/12小时黑暗循环。每次均自由提供饮水、颗粒饲料和随意摄取的干草饮食。采用非参数Wilcoxon-Mann-Whitney-U检验进行统计分析。以概率值（p）≤ 0.05为差异有显著性。
1. 术前阶段
- 在靠近安静、无菌的手术室（室温维持在 23 ± 3 °C）处，对所有计划接受手术的兔子进行详细的术前临床检查。
- 记录每只动物的体重，肉眼评估黏膜、毛细血管再充盈时间及脉搏质量。
- 进一步使用听诊器进行心脏听诊，并进行腹部触诊。
- 根据临床检查结果，为每只兔子分配美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists, ASA）分级19。仅将ASA I级的动物纳入研究。
- 使用电动剃须刀剃除双侧耳外侧毛发，并在双侧耳动脉和耳静脉处涂抹丙胺卡因-利多卡因乳膏。
- 通过皮下注射（SC）使用以下药物组合对兔子进行镇静：氯胺酮 20 毫克（mg）/千克（kg）、右美托咪定 100 mg/kg 和美沙酮 0.3 mg/kg。
- 让每只动物安静休息至少 15 分钟。
- 随后，在通过宽松面罩以每分钟 3 升（l/min）供氧并持续通过脉搏血氧仪监测的情况下，于左侧耳中央动脉置入 22 G 套管针，并在对侧耳的耳静脉置入另一根 22 G 套管针。
- 剃除手术区域（颈部）毛发，并在切口周围皮内注射 0.75% 罗哌卡因。接着剃除前额毛发，准备放置小儿脑电图（EEG）传感器。
- 静脉注射（IV）丙泊酚 1–2 mg/kg 以诱导全身麻醉。随后立即在二氧化碳图监测下，使用硅胶导管（内径 3 毫米（mm））对所有兔子进行气管插管。之后将所有兔子转移至手术室，置于仰卧位，并将导管连接至小儿循环系统。
- 通过氧气中吸入异氟烷加深并维持麻醉，目标为终末呼气异氟烷浓度不超过 1.3%。
- 持续进行临床和仪器监测（脉搏血氧饱和度、多普勒及有创血压、三导联心电图、脑电图、直肠温度监测以及吸入和呼出气体监测），直至拔除气管导管。
- 为维持水化状态，经静脉通路以 5 ml/kg/h 的持续输注速率（CRI）给予乳酸林格液。每间隔 10 分钟通过夹趾反应确认麻醉深度。
- 使用聚维酮碘对从胸骨柄至双侧下颌角的手术区域进行消毒。随后，对手术区域进行无菌铺巾。
- 术中以利多卡因 50 微克（µg）/kg/min 的持续输注速率（CRI）和芬太尼 3‒10 µg/kg/h 提供镇痛。根据需要采用自主或辅助通气，并实施允许性高碳酸血症。术中至少进行一次动脉血气分析。
- 对于显著低血压（平均动脉压 < 60 mmHg）使用去甲肾上腺素治疗。使用加热垫或强制空气加温系统预防低体温（直肠温度 ≤ 38 °C）。
2. 手术阶段——第一步
- 从胸骨柄至下颌角/喉部水平做正中皮肤切口。使用手术刀、手术剪和镊子锐性分离皮肤及软组织。通过钝性分离将皮下组织和脂肪垫向内侧分开。
- 用显微镊和手术剪沿左侧胸锁乳突肌前上缘内侧进行钝性分离。
- 宏观上，采用钝性分离方法，仔细将左侧颈总动脉远端与迷走神经分离，以避免喉部麻痹，随后使用显微镊子和手术剪进一步操作（图2）。请注意，左侧颈总动脉的分叉可作为术中解剖标志（图3 和 图 4A）在接下来的所有步骤中，使用软组织牵开器以改善手术视野。
- 在成功制备并游离左侧远端颈总动脉（CCA）与迷走神经后，局部应用罂粟碱（40 mg/ml，用0.9%等渗氯化钠溶液1:1稀释）。持续使用微型棉片保护所有血管段，并在外周追加罂粟碱。将浸有罂粟碱的左侧颈总动脉置于自体肌肉组织下方，以防止血管在手术显微镜光源下干燥。
- 在手术过程中，为最大限度地保证外科医生的舒适性，需更换操作侧。在右侧重复相同的手术步骤。向远端和近端解剖分离颈总动脉，直至预设的解剖标志（下颌角/喉部水平的颈动脉分叉处及颈内静脉）。 图4A，B重新插入扩张器，并按照前述方法给予微小拭子和罂粟碱。
- 在结扎右侧近端颈总动脉之前，通过耳缘静脉导管系统性注射肝素（500 国际单位 (IU)/kg）。
- 从现在开始使用手术显微镜。首先，用4-0不可吸收缝线在右侧近端颈总动脉（CCA）宏观可见的近端标志末端直接结扎，以避免动脉血管受到任何张力。
- 其次，使用血管夹测量，在距离第一道4-0结扎线远端4‒5 mm处，准确地放置一道6-0不可吸收缝线结扎 在每只动物中，长度将标准化为约 3‒4 mm图5A，C).
- 结扎6-0缝线后，使用临时血管夹（通常用于脑动脉瘤手术）尽可能向远端夹闭右侧颈总动脉，以避免内皮损伤，并形成一段较长的血管段用于灌注，从而防止血栓形成图 5B).
- 现在在4-0不可吸收缝线的远端进行切断。以获取动脉 pouch（图 5C在6-0不可吸收结扎线远端进行第二次切割。
- 仔细清除动脉囊上的所有软组织，并测量其长度、宽度和深度（图5C用血管夹夹住。若无需进一步修整，将自体动脉移植物保存于肝素化溶液（500 IU/100 ml）中 在室温下保存于0.9%等渗氯化钠溶液中，以备后续使用。
3. 动脉囊降解
- 如果需要降解动脉囊，需将其软组织彻底清除，并在实验当天室温下用5 ml Tris缓冲液溶解的100 IU猪胰弹性蛋白酶预孵育20分钟。禁止使用刷洗法。通过振荡器对动脉囊的管腔内外进行孵育。
- 在将动脉囊置入含肝素的0.9%等渗氯化钠溶液前，用解剖镊子在0.9%等渗氯化钠溶液中轻轻漂洗3次，每次3分钟，以去除残留的猪胰弹性蛋白酶。
- 如有需要，可用硅胶制成的微管保持动脉囊管腔开放；在整个手术过程中，须用湿润的微型垫片仔细保护左侧和右侧颈总动脉。
4. 手术阶段——第二步
- 为更好地准备颈总动脉（CCA），在其下方放置两根圆形微型棉签，以使动脉更表浅。现在，在左侧CCA远端三分之一处下方放置一根带有紫色垫层的微型棉签，以更清晰地显露动脉。
- 用含有500 IU肝素溶解于100 ml 0.9%等渗氯化钠溶液中的液体冲洗右侧近端CCA。为实现无张力吻合，使用手术剪在左侧皮下脂肪垫/气管周围肌层下创建隧道，将右侧CCA穿过该隧道移至左侧。清除动脉周围的软组织。
- 现在使用显微剪刀和镊子在右侧CCA近端做一长约2 mm的鱼口状切口。
- 转换手术台侧位。用另一枚临时血管夹夹闭左侧远端CCA，随后用两枚临时血管夹夹闭左侧近端CCA。使用湿润的微型棉签保护所有暴露的血管段，防止在手术灯下干燥 。
- 完全游离左侧CCA远端三分之一段的软组织，并行血管切开术。使用显微外科镊子轻轻夹取部分软组织，抬起动脉后，用显微外科剪刀缓慢切开左侧远端CCA。用肝素溶液（500 IU溶解于100 ml 0.9%等渗氯化钠溶液中）冲洗血管断端。
- 使用弯头显微镊子和显微剪刀完成血管切开术后，将位于左侧CCA远端三分之一处的切口向远端扩大，使其长度约为右侧颈动脉钝端及自体移植物直径的2倍。这有助于保证足够的血流进入动脉 pouch。
- 将动脉pouch从肝素化盐水中取出，放置于计划形成分叉的手术区域。使用不可吸收9-0缝线，从右侧颈动脉钝端尾侧后壁开始缝合，接着在鱼口状切口水平处缝合头侧后壁。随后由远端向近端逐针完成后壁缝合。
- 缝合过程中，持续用灌注液保持所有经弹性蛋白酶预孵育的pouch湿润。缝合pouch血管壁时，使用弯头显微外科镊子，以其尖端轻柔撑开管腔。缝合左侧或右侧近端CCA时则使用直头显微外科镊子。之后缝合水平方向的后壁。
- 接下来缝合水平方向的前壁，从动脉瘤顶部开始向基底部进行。随后从前壁远端开始，向尾侧逐针缝合。
- 在执行步骤4.5–4.8缝合吻合口时，应注意仅夹持靠近血管切开处的血管壁组织，以避免医源性狭窄。同时，在整个手术过程中，持续使用装有肝素化氯化钠溶液（500 IU溶解于100 ml 0.9%等渗氯化钠溶液）的注射器对外膜进行外部湿润，并用湿润的微型棉签加以保护。
- 在完成吻合前，需用肝素化的0.9%等渗氯化钠溶液（500 IU溶解于100 ml 0.9%等渗氯化钠溶液）对整个复合结构进行管腔内冲洗。需注意，经弹性蛋白酶处理的动脉pouch极易干燥和血栓形成，应尽快完成缝合。此外，由于pouch内残留的弹性蛋白酶浓度可能对周围血管产生消化作用，因此应迅速完成手术，尽早恢复血流灌注。
- 逐步移除所有临时血管夹。
- 首先移除左侧CCA的远端血管夹。允许少量出血，并通过轻压微型棉签于吻合口处止血。随后移除右侧CCA的血管夹，用微型棉签和镊子轻轻按压，防止血栓形成。
- 如有需要，可重新放置临时血管夹以确保充分凝血。之后解除左侧近端的两个血管夹。在任何步骤中如需止血或重新缝合，均可重新放置血管夹。
- 此时对血管复合体进行荧光血管造影（图6 和 图7）。
注：荧光血管造影通过静脉注射1 ml荧光素实现，使用两个带通滤光片、一部带摄像功能的智能手机以及一个自行车头灯完成。该方法已在其他文献中详细描述20,21,22。 - 最后关闭手术区域。将脂肪垫复位，并使用3-0可吸收缝线以间断结节方式轻柔缝合，以保护吻合口。皮下组织和皮肤以相同方式逐层关闭。
5. 术后阶段
- 手术结束时停止异氟烷和全身镇痛药的使用，并在吞咽反射恢复后立即拔除气管插管。
- 静脉注射0.5 mg/kg美洛昔康、10 mg/kg乙酰水杨酸（ASS），皮下注射100 µg维生素B12 SC ，以及静脉注射20 mg/kg克拉莫西林。
- 持续提供辅助供氧和主动保温，直至兔子自主恢复胸卧位。
- 术后前三天每日进行四次术后随访和动物护理，遵循啮齿类动物和兔子疼痛评估与管理指南23,24。
- 通过贴于外耳的芬太尼透皮贴剂（12 µg/h）给予术后镇痛，皮下注射美洛昔康每日一次，连续三天；根据疼痛评估评分表，必要时皮下注射美沙酮作为补救治疗。所有兔子均需皮下注射低分子肝素（LMH）250 IU/kg，连续三天。
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结果
在完成7只动物的初步试验后，共有16只动物被纳入实验方案。其中2只动物过早死亡，因此被排除在最终分析之外（死亡率为12.5%）。基于14只动物的计算结果，在荧光血管造影中，对照组和改良组的即刻动脉瘤通畅率均为71.43%。有4个动脉瘤需重新开放并连续清除血栓，再次进行荧光血管造影后，所有病例均记录到通畅（通畅率为100%）。在28天随访时，通过磁共振血管造影（MR-angiography）和荧光血管造影评估，对照组和弹性蛋白酶修饰组的动脉瘤通畅率均为85.72%（2只动物出现载瘤动脉及动脉瘤完全血栓形成，因此被排除于后续分析之外）。通过分析MR成像的三维重建图像（图9），在剩余12例中的3例中观察到部分血栓形成。两组均显示动脉瘤体积随时间增大：对照组在造模时为6.48 ± 1.81 mm3，随访时为19.85 ± 6.40 mm3，p = 0.037（所有统计检验均采用非参数Wilcoxon-Mann-Whitney-U检验）；改良组在造模时为8.03 ± 1.08 mm3，随访时为20.29 ± 6.16 mm...
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讨论
本研究证明了在兔子体内建立具有不同管壁条件的真实分叉动脉瘤模型的可行性。研究共纳入14只雌性新西兰白兔，平均体重为3.7 ± 0.09 kg，平均年龄为112 ± 3天。在28天的随访期间，所有动脉瘤中有85.72%保持通畅。有两只动物过早死亡（死亡率为12.5%）。
既往研究提出了多种颅外动脉瘤模型，用于分析血管内动脉瘤治疗的管理策略25,26,27,28。然而，这些模型均未能实现不同血管壁条件之间的比较。先前的实验已在动脉瘤侧壁大鼠模型中研究了去细胞化动脉瘤29。本研究中所呈现的模型代表了一种转化性改进，因为目前文献中尚无真正模拟不同血管壁条件的动脉囊状分叉模型。此外，人类颅内动脉瘤更常发生于动脉分叉处30,...
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披露
本工作由瑞士阿尔高州立医院研究委员会研究基金和瑞士国家科学基金会 SNF（编号：310030_182450）资助。作者对本研究的设计与实施负全部责任，并声明不存在利益冲突。
致谢
作者感谢 Olgica Beslac 和 Kay Nettelbeck 在围手术期提供的出色支持与技术协助，以及 Alessandra Bergadano（兽医学博士、哲学博士）对动物长期健康状况的悉心监管。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 3-0 可吸收缝线 | Ethicon Inc., USA | VCP428G | |
| 4-0 不可吸收缝线 | B. Braun, Germany | G0762563 | |
| 6-0 不可吸收缝线 | B. Braun, Germany | C0766070 | |
| 9-0 不可吸收缝线 | B. Braun, Germany | G1111140 | |
| 肾上腺素 | Amino AG | 1445419 | 任意通用品牌 |
| 胺碘酮 | Helvepharm AG | 5078567 | 任意通用品牌 |
| 麻醉机 | Dräger | 其他任意型号 | |
| 阿司匹林 | Sanofi-Aventis (Suisse) SA | 622693 | 任意通用品牌 |
| 阿托品 | Labatec Pharma SA | 6577083 | 任意通用品牌 |
| 蓝色带通滤光片 | Thorlabs | FD1B | 其他任意型号 |
| 绿色带通滤光片 | Thorlabs | FGV9 | 其他任意型号 |
| 双极电凝镊 | 其他任意型号 | ||
| 自行车前灯 | 其他任意型号 | ||
| Biemer 血管夹（2 个） | B. Braun Medical AG, Aesculap, Switzerland | FD560R | 临时使用 |
| 双频指数（新生儿） | 其他任意型号 | ||
| 血压袖带（新生儿） | 其他任意型号 | ||
| Clamoxyl | GlaxoSmithKline AG | 758808 | 任意通用品牌 |
| 右美托咪定 | Ever Pharma | 136740-1 | 任意通用品牌 |
| 心电图电极 | 其他任意型号 | ||
| 弹性蛋白酶 | Sigma Aldrich | 45125 | 任意通用品牌 |
| 麻黄碱 | Amino AG | 1435734 | 任意通用品牌 |
| 艾司洛尔 | OrPha Swiss GmbH | 3284044 | 任意通用品牌 |
| 芬太尼（静脉用） | Janssen-Cilag AG | 98683 | 任意通用品牌 |
| 芬太尼（透皮） | Mepha Pharma AG | 4008286 | 任意通用品牌 |
| 荧光素钠 | Curatis AG | 5030376 | 任意通用品牌 |
| 法安明 | Pfizer PFE Switzerland GmbH | 1906725 | 任意通用品牌 |
| 葡萄糖 | 任意通用品牌 | ||
| 加热垫 | 其他任意型号 | ||
| 等渗氯化钠溶液（0.9%） | Fresenius KABI | 336769 | 任意通用品牌 |
| 氯胺酮 | Pfizer | 342261 | 任意通用品牌 |
| 实验室摇床 | Stuart | SRT6 | 其他任意型号 |
| 利多卡因 | Streuli Pharma AG | 747466 | 任意通用品牌 |
| 持针器 | 其他任意型号 | ||
| 美洛昔康 | Boehringer Ingelheim | P7626406 | 任意通用品牌 |
| 美沙酮 | Streuli Pharma AG | 1084546 | 任意通用品牌 |
| 微量离心管 | 其他任意型号 | ||
| 微型持针器 | 其他任意型号 | ||
| 咪达唑仑 | Accord Healthcare AG | 7752484 | 任意通用品牌 |
| 持针钳 | 其他任意型号 | ||
| 氧气面罩 | 其他任意型号 | ||
| 手术显微镜 | Wild Heerbrugg | 其他任意型号 | |
| 罂粟碱 | Bichsel | 任意通用品牌 | |
| 丙胺卡因-利多卡因乳膏 | Emla | 任意通用品牌 | |
| 丙泊酚 | B. Braun Medical AG, Switzerland | 任意通用品牌 | |
| 脉搏血氧仪 | 任意通用品牌 | ||
| 直肠温度探头（新生儿） | 其他任意型号 | ||
| 罗哌卡因 | Aspen Pharma Schweiz GmbH | 1882249 | 任意通用品牌 |
| 手术刀 | Swann-Morton | 210 | 其他任意型号 |
| 小型动物剃毛器 | 其他任意型号 | ||
| 智能手机 | 其他任意型号 | ||
| 软组织镊 | 其他任意型号 | ||
| 软组织牵开器 | 其他任意型号 | ||
| 不锈钢海绵碗 | 其他任意型号 | ||
| 无菌微型棉签 | 其他任意型号 | ||
| 听诊器 | 其他任意型号 | ||
| 直形和弯形显微镊 | 其他任意型号 | ||
| 直形和弯形显微剪 | 其他任意型号 | ||
| 直形和弯形镊 | 其他任意型号 | ||
| 手术铺巾 | 其他任意型号 | ||
| 手术剪 | 其他任意型号 | ||
| 1 ml、2 ml 和 5 ml 注射器 | 其他任意型号 | ||
| Tris 缓冲液 | Sigma Aldrich | 93302 | 任意通用品牌 |
| 血管夹施夹器 | B. Braun, Germany | FT495T | |
| 22 G 静脉和动脉导管 | 任意通用品牌 | ||
| Vitarubin | Streuli Pharma AG | 6847559 | 任意通用品牌 |
| Yasargil 钛标准夹（2 个） | B. Braun Medical AG, Aesculap, Switzerland | FT242T | 临时使用 |
参考文献
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