Method Article

实验鼠模型中骨代谢的早期检测机器学习算法

DOI:

10.3791/61235

⸱

August 16th, 2020

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Radiology, University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, 2Department of Medical Physics in Radiation Oncology, German Cancer Research Center, 3Department of Internal Medicine 3, University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

该协议旨在训练机器学习算法，以结合从磁共振成像 （MRI） 和正电子发射断层扫描 （PET/CT） 中乳腺癌骨转移的大鼠模型中得出的成像参数，以检测早期转移性疾病并预测宏位值的后续进展。

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

机器学习 （ML） 算法允许将不同要素集成到模型中，以执行精度超过其成分的分类或回归任务。该协议描述了ML算法的发展，用于预测大鼠模型中乳腺癌骨骼微量酶的生长，然后通过标准成像方法观察到任何异常。这种算法可以促进早期转移性疾病（即微虫病）的检测，这种疾病在分期检查期间经常遗漏。

应用的转移模型是站点特定的，这意味着大鼠只在右后腿发展转移。该模型的肿瘤接受率为60%~80%，在诱导30天后，在动物子集中，磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）中，宏位酶变得可见，而第二部分动物则没有肿瘤生长。

从早期获得的图像检查开始，本协议描述了通过MRI检测到的指示组织血管化特征的提取、PET/CT检测到的葡萄糖代谢，以及随后确定预测宏观代谢疾病最相关特征的特征。然后，这些功能被输入到模型平均神经网络（avNNet）中，将动物分为两组:一组会发展转移，另一组不会发展任何肿瘤。该协议还描述了标准诊断参数的计算，例如总体精度、灵敏度、特异性、负/阳性预测值、可能性比以及接收器操作特性的制定。建议的协议的优点是它的灵活性，因为它可以很容易地适应，以训练大量的不同的ML算法与无限数量的功能的可调组合。此外，它可以用来分析不同的问题在肿瘤学，感染和炎症。

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

该协议的目的是将MRI和PET/CT的多个功能成像参数集成到模型平均神经网络（avNNet）ML算法中。该算法预测乳腺癌骨转移大鼠模型中宏位值的生长，此时骨骼内的宏观变化尚不可见。

在巨肉生长之前，骨髓入侵传播的肿瘤细胞，俗称微米静病,1，2。1这种最初的入侵可以被认为是转移性疾病的早期步骤，但通常在常规分期检查3，4,期间错过。虽然目前可用的成像模式不能检测骨髓微创时单独使用，结合成像参数产生血管化和代谢活动的信息已被证明是效果更好5。这种互补的好处是通过将不同的成像参数组合成一个avNet，这是一个ML算法。这种 avNNet 允许在存在任何可见转移之前可靠地预测骨宏酶的形成。因此，将成像生物标志物集成到avNet中可以作为骨髓微创和早期转移性疾病的代理参数。

为了开发这个方案，在裸体大鼠中使用了先前描述的乳腺癌骨转移模型，使用了6，7，8。,7,8这种模式的优点是它的站点特异性，这意味着动物在右后腿只发展骨质转移。然而，这种方法的肿瘤接受率为60%~80%，因此相当多的动物在研究期间不会发展出任何转移。使用成像方式（如 MRI 和 PET/CT），从注射后第 30 天 （PI） 开始可检测到转移的存在。在较早的时间点（例如，10 PI）成像不区分动物将发展转移性疾病和那些不会（图1）。

avNNet 接受过关于第 10 天 PI 上采集的功能成像参数的训练，如以下协议所述，可可靠地预测或排除宏位值在未来 3 周内的生长。神经网络将人工节点组合在不同的层内。在研究方案中，骨髓供血和代谢活动的功能成像参数代表底层，恶性肿瘤的预测代表顶层。其他中间层包含连接到顶部层和底部层的隐藏节点。在网络训练期间更新不同节点之间的连接强度，以高精度执行各自的分类任务9。通过平均多个模型的输出，可以进一步提高这种神经网络的精度，从而产生一个 avNNet10。

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Protocol

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所有护理和实验程序都按照国家和区域动物保护立法进行，所有动物程序都得到德国弗兰科尼亚州政府的批准（参考号55.2 DMS-2532-2228）。

1. 裸体大鼠右后腿乳腺癌骨转移的诱导

注:关于裸体大鼠乳腺癌骨转移诱导的详细说明已在其他地方发表，6，8。,8下面列出了最相关的步骤。

  1. 培养MDA-MB-231人类乳腺癌细胞在RPMI-1640，辅以10%的胎儿小牛血清（FCS）。保持细胞在标准条件下（37 °C，5%CO2），每周通过细胞2~3次。2
  2. 在磷酸盐缓冲盐水（PBS）中用2 mM EDTA清洗近汇的MDA-MB-231细胞，然后用0.25%的三辛分体分离细胞。使用 Neubauer 腔室确定细胞浓度，并在浓度为 1.5 x 105 5 μL 时在 200 μL RPMI-1640 中重新制备。
  3. 使用6~8周大的裸鼠，并保持在无病原体，受控条件下（21 °C ± 2°C室温，60%湿度，12小时浅暗节奏）。提供自动清洁饲料和水广告。
  4. 在做手术之前，注射镇痛药（例如，卡普罗芬4毫克/千克）皮下。以2升/分钟的流速麻醉同氟（1~1.5伏）/氧混合物的老鼠。
  5. 对于手术，请使用放大倍率为 16 倍的手术显微镜。
  6. 在大鼠的右侧内，执行 2~3 厘米的切口。解剖右部动脉的所有动脉，包括股骨动脉（FA）、表面的胃部动脉（SEA）、下降的天才动脉（DGA）、肺动脉（PA）和尾动脉（SA）。在 FA 上放置两个可移动剪辑:一个位于 SEA 的开始，另一个直接位于 DGA 的开头。
  7. 将 SEA 的后半部分拉大。切割 SEA 的壁，并将直径为 0.3 mm 的针插入 SEA 中。将包含细胞悬浮液的注射器从步骤 1.2 连接到针头。从 FA 中卸下远点剪辑，然后夹住 SA。
  8. 缓慢地将 MDA-MB-231 细胞悬浮液从步骤 1.2（1.5 x 105 5 细胞/200 μL）注入 SEA。取出针头，将 SEA 进行回，然后拆下动脉夹。使用手术夹关闭伤口并终止麻醉。每天监测动物，评估肿瘤大小和任何疼痛的证据。

2. 磁共振成像 （MRI）

注:有关MRI程序的详细说明，请参阅Béuerle等人第11条。

  1. 使用专用实验扫描仪（参见材料表）或带适当动物线圈 的人类 MR 系统执行 MRI 10 天 PI。
  2. 用异氟兰化（1~1.5伏/氧混合物）麻醉大鼠。在老鼠的尾静脉里放置导管，然后把它用胶带固定到尾巴上。连接含有对比剂的注射器（0.1 mmol/kg Gd-DTPA，约为0.5 mL）。
  3. 将麻醉大鼠放在 MR 系统中。在解剖序列中定位右后腿的侧股和近侧头骨（例如，T2加权涡轮旋转回波序列;TR = 8，654 ms;TE = 37 ms;矩阵 320 x 272;FOV = 65 毫米 x 55 毫米;切片厚度 = 1 毫米;扫描时间 11:24 分钟）。
  4. 确定覆盖右后腿近侧股骨和近侧头骨的切片，并启动 DCE-MRI 序列（例如，快速低角度拍摄序列;TR = 3.9 ms;TE = 0.88 ms;矩阵 = 256 x 216;FOV = 65 x 54 mm2;切片厚度 = 1 毫米;8 片;100 个时间点;扫描时间 = 8:25 分钟）。30后，开始注射对比剂的时间段为10s。
    注:每只动物进行核磁共振检查的总时间约为20分钟。

3. 正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）

注:有关PET程序的详细说明，请参阅第12号。

  1. 使用专用实验扫描仪执行 PET/CT 成像 10 天 PI（ 参见材料表）。
  2. 在成像前保持动物禁食。如步骤 2.2 所述，对大鼠进行麻醉，并在尾静脉中插入导管，如上所述。
  3. 将 6 MBq 的 18F-氟脱氧葡萄糖（18F-F-FDG） 注入尾静脉，等待约 30 分钟，使示踪剂正确分布。
  4. 执行 CT 采集（管电压 = 80 kV，管电流 = 500 μA，等向分辨率 = 48.9 μm，持续时间 = 10 分钟）。
  5. 执行静态 PET 采集（下部/上部歧视性级别 = 350/650 keV;正时窗口 = 3.438 ns;持续时间 = 15 分钟）。

4. 替代成像策略

  1. 为了对后腿的MDA-MB-231细胞进行早期评估， 为生物发光（即表达荧光素、MDA-MB-231-LUC 13）或荧光成像（即表达绿色或荧光蛋白的细胞，MDA-MB-231-GFP/RFP13）接种1.5 x 105标记细胞/200μL。使用临床前光学成像系统检测肿瘤细胞接种后体内MDA-MB-231细胞14。
  2. 静脉注射微泡后，使用专用扫描仪进行实验超声，得出与MRI 7相媲美的血管化形态和功能参数。

5. 核磁共振成像分析

  1. 使用 DICOM 查看器15 与 DCE插件 16， 并加载 DCE 序列在 4D 模式下，单击顶部菜单中的"导入"按钮，选择包含步骤 2.4 中的 MR 图像的 DICOM 文件夹，然后单击顶部菜单中的"4D查看器"。
  2. 在右后腿的近端三轴骨髓中放置一个圆形的二维感兴趣区域（ROI），目标尺寸为1.5 mm2，最好使用由8个图像组成的序列中的图像编号4或5，因为这些中心图像提供更稳定的结果。
  3. 从顶部菜单启动 DCE 插件，在"绘图类型"字段中选择"相对增强"，并在相应的字段中键入这些数字，从时间点 1 到 5 定义基线范围。将分析导出为具有相应按钮的 .txt 文件，然后选择"DCEraw.txt"作为文件名。
  4. 打开RStudio17，通过选择"打开文件"，通过[文件]菜单加载提供的DCE-Script.R文件。通过从菜单中选择"代码"，然后"运行区域"，然后从"全部运行"来运行整个脚本。将输出复制到提供的模板文件名为"图像功能.xlsx"（图 2）。
  5. 在 DICOM 查看器中，将第二个 ROI 放在动物的后肌内，并重复步骤 5.2–5.4 以获得肌肉 DCE 测量以用于规范化目的。在电子表格"成像功能.xlsx"中，各自的骨骼测量会自动除以相应的肌肉测量，以便进行规范化。
  6. 对所有动物重复步骤 5.1~5.5 并完成电子表格。

6. PET/CT 分析

  1. 打开PET/CT分析软件，通过单击"文件"导入步骤3中获取的数据，然后是"手动导入"。标记 ct. img. hd 和 pet. img. hdr 文件。单击"打开"并选择"全部导入"。
  2. 通过选择"常规分析"打开数据集，后跟"确定"。
  3. 选择"ROI 量化"，后跟"创建"，然后选择"从模板创建 ROI"。将一个二维 ROI 放在右后腿的近端轴骨髓中，约 4 mm x 6 mm。
  4. 选择"RO（目标1叠加）"，并在Bq/mL中写下平均值、最小值和最大值。
  5. 计算最大标准化吸收值（SUV最大值）:将最大值 （Bq/mL） 除以注入活性，将结果乘以动物的重量（以克为单位）。在电子表格中输入结果（图 2）。

7. 确定肿瘤接受率

  1. 要诊断右后腿的肿瘤生长，请在第 30 天 PI 上重复 MR 和 PET/CT 成像，如上所述。
    注: 肿瘤将在第30天PI清晰可见，并具有T2w超光病变和MRI的清晰对比度增强，以及PET/CT中明显升高的 SUV最大值。根据以前的实验，60%~80%的动物的右后腿会形成转移。
  2. 通过添加额外的"Tumor"列来完成电子表格，并输入"1"，每个动物呈现转移，和"0"为每一个没有可见的肿瘤负担的动物（图2）。在"下载"文件夹中将电子表格另存为"图像功能.xlsx"。

8. 功能选择

  1. 要确定预测未来肿瘤生长的最相关功能，请将电子表格导入开源数据可视化、机器学习和数据挖掘工具包18。
  2. 从"数据"菜单将"文件"子例程绘制到右侧的工作区中，然后双击它。通过单击"文件夹"图标并选择文件"图像功能.xlsx"加载电子表格。选择"导出"工作表，并将目标属性分配给变量"Tumor"。将"跳过"函数分配给动物编号（图3）。
  3. 从"数据"菜单中绘制" 排名"子例 程到工作区，并在它们之间绘制一条线，将"文件"和"排名"子例程连接。
  4. 通过双击其图标打开"排名"子例程，然后选择"信息增益"算法19。
  5. 从获得的五个参数中，使用前三个进行进一步分析（SUV最大值、PE 和 AUC）。
    注意:这些参数反映代谢活动（SUV最大值）和组织血管化（PE和AUC）。

9. ML 分析

  1. 打开RStudio 3.4.117，然后通过[文件]菜单加载提供的"火车模型.R-Script"。File
  2. 通过键入:安装.包（c（"caret"，"readxl"，"pROC"，"RcmdrPlugin.EZR"，"ggplot2"）安装所需的库（这只需要完成一次）
  3. 若要加载所需的库并设置"下载"文件夹作为工作目录，请在"TrainModel.R"脚本中选择第 3-5 行。
  4. 通过单击菜单中的"代码"，然后单击"运行所选行"来运行所选代码。

10. 训练 avNNet ML 算法

  1. 要训练 avNNet 算法，请从 TrainModel.R-Script 中选择行 8-39（参见步骤 9.1）。
  2. 通过单击菜单中的"代码"，然后单击"运行所选行"来运行所选代码。

11. 分析ML算法的结果

  1. 要评估诊断准确性的标准参数（灵敏度、特异性、正负预测值和可能性比率），请从 TrainModel.R-Script 中选择第 41~50 行。
  2. 通过单击菜单中的"代码"，然后单击"运行所选行"来运行所选代码。

12. 将最终模型的接收器操作特性 （ROC） 曲线与组成参数的 ROC 曲线进行比较

  1. 要执行 DeLong 的测试以将模型的 ROC 曲线与其组成参数的 ROC 曲线进行比较，请从 TrainModel.R-Script 中选择行 52–62（参见步骤 9.1）。
  2. 通过单击菜单中的"代码"，然后单击"运行所选行"来运行所选代码。

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Results

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大鼠从MDA-MB-231乳腺癌细胞的手术和注射中迅速恢复，然后于第10天和30日接受M-和PET/CT成像（图1）。图 2A中对大鼠右近性头骨进行了具有代表性的DCE分析。通过选择"导出"按钮并选择"DCEraw.txt"作为文件名来保存 DCE 原始度量。

动态参数、AUC、PE 和洗涤的后续计算在 RStudio 中用相应的脚本执行。DCE 测量值的输出必须保存为"下载"文件夹中的"DCEraw.txt"，以便脚本可以直接运行，而无需提供其他配置来提供数据表，如图2B 所示。这些数据被复制到提供的电子表格（图2C）。同样，肌肉组织的DCE参数被确定并转移到电子表格（图2D，E）。E这些值通过将骨骼测量除以肌肉测量值...

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Discussion

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ML 算法是强大的工具，用于将多个预测功能集成到组合模型中，并在单独使用时获得超过其单独成分的精度。尽管如此，实际结果取决于几个关键步骤。首先，使用的ML算法是一个关键因素，因为不同的ML算法产生不同的结果。此协议中使用的算法是 avNNet，但其他有前途的算法包括极端梯度提升21 或 随机林。RStudio 的 caret 包20 提供了大量不同的算法（目前是 >175），通过简单地更改单行代码（例如，将方法 ="avNNet"到方法="rf"）和将 TunedGrid 设置调整到相应的 ML 算法，建议的协议在从一个算法切换到另一个算法方面非常灵活。有关详细信息，请参阅 caret github 存储库22。Fernández-Delgado等人发表了关于不同算法及其在不同分类问题方面性能的出色概述 ，可以作为其他实验的起点。

另一个关键因素是选择要包括在 ML 算法中的相关功能。该协议建...

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Disclosures

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提交人声明没有利益冲突。资助者在研究设计方面没有作用;在数据的收集、分析或解释中;在手稿的写作中，或在决定公布结果。

Acknowledgements

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这项工作得到了德国研究基金会（DFG，合作研究中心CRC 1181，子项目Z02的支持;优先方案 +Bone，项目 BA 4027/10-1 和 BO 3811），包括对扫描设备（INST 410/77-1 FUGG 和 INST 410/93-1 FUGG）和新兴领域倡议 （EFI） "大 Thera" 的弗里德里希- 亚历山大大学埃尔兰根-纽伦堡提供的额外支持。

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
双目手术显微镜LeicaNA
ClinScan MR SystemBrukerNA
DICOM ViewerHorosNAwww.horosproject.org
Excel： 电子表格MicrosoftNA
FCSSigmaF2442-500ML
GadovistBayer-ScheringNA
Inveon PET/CTSiemensNA
Inveon Research 工作场所软件Siemens Healthcare GmbHNA
IVIS SpectrumPerkinElmerNA
MDA-MB-231 人类乳腺癌细胞美国典型培养保藏N/A
开源数据可视化、机器学习和数据挖掘工具包。Orange3， 卢布尔雅那大学NAhttps://orange.biolab.si/
RPMI-1640Invitrogen/ThermoFisher11875093
胰蛋白酶Sigma9002-07-7
Vevo 3100VisualSonicsNA

References

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