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利用可见光活化磺酰氯轻松获取脂肪族磺酰胺

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DOI：

10.3791/61384

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2020年7月28日

 ,  ,  , 
1Chemistry Research Laboratory, University of Oxford, 2Discovery Chemistry, Janssen Research and Development

本文内容

摘要

本文介绍了一种在蓝光照射下，使用磺酰氯、(TMS)3SiH 和伊红Y简便合成脂肪族磺酰胺的实验方案。

摘要

磺酰胺是市售药物和天然产物中常见的结构单元。由于其独特的生物活性，磺酰胺的合成在制药工业中备受关注。近年来，已开发出多种芳基磺酰胺的合成方法，但针对构建两侧带有两个烷基的磺酰胺的一步法研究较少。本实验方案描述了一种实用且简便的方法，利用磺酰氯作为自由基前体，在蓝光激发下实现缺电子烯烃的净氢磺酰胺化反应。该方法实用且成本低廉，反应在无金属光催化剂伊红Y存在下进行，并以光作为清洁且无残留的能源。该方法具有可放大性，官能团耐受性广，可用于分子后期修饰。本方案中使用的所有试剂均可商业获得。反应装置简单，无需后处理且纯化方便，体现了该方法的便捷性。该反应最适合应用于缺电子烯烃。

引言

近年来，磺酰胺类化合物出现在多种生物活性分子中，是药物和农用化学品中的常见结构单元1,2。最初被用于抗菌目的3,4，该结构单元在药物发现中的应用现已扩展至多种疾病，包括癌症、中枢神经系统疾病、糖尿病、痴呆和艾滋病5,6,7,8,9,10,11。磺酰胺类化合物作为羧酸和羧酰胺的代谢稳定的生物电子等排体而尤为突出，其N-H的pKa值可通过改变取代模式进行调节12,13,14,15。

传统上，磺酰胺是通过胺对磺酰氯的取代反应合成的16,17。磺酰氯的合成通常依赖多步反应过程，并使用强氧化剂等苛刻条件。尽管目前已开发出较为温和的一步法用于构建磺酰氯中间体18,19，但设计一种直接一步转化获得磺酰胺的方法仍具有重要意义。

近几十年来，已发展出多种高效策略，用于合成（杂）芳基磺酰胺，所用方法包括过渡金属催化、光氧化还原催化或有机催化20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34。然而，脂肪族类似物的一步合成仍鲜有研究报道35,36,37,38,39,40。一个显著的例外是Noël及其同事报道的胺与硫醇的电化学氧化偶联反应41。我们感兴趣的是开发一种互补的后期官能团化策略，即在可见光激发下，将市售的磺酰氯直接连接到廉价的烯烃上，从而实现净氢磺酰胺化反应生成目标产物。该过程具体需要一个原位生成的磺酰基自由基以及合适的氢原子供体。

初步研究表明，N,N-二甲基磺酰氯（E红色 相对于饱和甘汞电极（SCE）为 -1.59 V（在乙腈中）42 比甲烷磺酰氯（E红色 = -1.30 V（相对于SCE，在MeCN中）43，这一现象提示应探索一种替代的活化方式以生成磺酰基自由基。该思路受到Chatgilialoglu于1988年工作的启发44我们认为，三（三甲基硅基）硅烷既可作为能够活化磺酰氯的硅基自由基源，又可作为氢原子供体。蓝光照射对该反应的进行至关重要，而曙红Y虽有益但非必需。

这种实用且成本效益高的一步法耐受多种官能团，因而能够获得一系列新颖的烷基磺酰胺类化合物，包括含有复杂磺酰胺结构的环丁基螺氧吲哚，这些化合物均为药物发现中极具价值的构建单元。作为应对工业界避免操作复杂、过度设计及高成本工艺挑战的一部分，该转化反应对氧气或水分不敏感，使用无金属的光催化剂，且操作简便。此外，该化学转化以蓝光作为引发源，使该方案具有绿色环保和可持续性。

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方案

警告：本实验方案中使用的所有化学品均须小心操作。请仔细阅读本方案中所用溶剂和试剂的材料安全数据表（MSDS）。(TMS)3SiH、二甲基磺酰氯、MeCN、EtOAc 和硅胶已被证实具有毒性、腐蚀性、刺激性、致癌性以及易燃性。处理这些化学品时必须采取标准实验室安全措施。所有操作均须在通风良好的实验室通风橱中进行，并且必须佩戴适当的个人防护装备（PPE），包括实验服、护目镜和腈类手套。

1. 缺电子烯烃的氢磺酰胺化反应

  1. 在7 mL小瓶中加入一个磁力搅拌子。
  2. 称取73.5 mg的N-苯基丙烯酰胺（0.50 mmol，1.0当量）和1.7 mg光催化剂伊红Y（0.0025 mmol，0.5 mol%），并将两者加入同一小瓶中。
  3. 用注射器依次加入3.0 mL乙腈、309 µL (TMS)3SiH（1.0 mmol，2.0当量）和134 µL N,N-二甲基磺酰氯（1.25 mmol，2.5当量）。用螺口盖密封小瓶。
  4. 将小瓶放入配备18 W蓝色LED灯（λ = 450 nm）和风扇的光反应箱中。
  5. 以1,000 rpm剧烈搅拌乳液4小时。

2. 通过监测起始原料转化率 薄层色谱法 （薄层色谱）

  1. 将1 mg N-苯基丙烯酰胺溶解于1 mL二氯甲烷（DCM）中。取该溶液点样于薄层色谱板上（左侧和中间斑点）。
  2. 取50 μL反应混合物 aliquot，转移至含有50 μL DCM的1.5 mL样品瓶中。取该溶液点样于薄层色谱板上（中间和右侧斑点）。
  3. 将戊烷与乙酸乙酯的混合溶剂（洗脱剂：80/20 戊烷/乙酸乙酯）加入薄层色谱展开槽中。
  4. 在展开槽中展开薄层色谱板，直至溶剂前沿距板顶端0.5 cm处停止。
  5. 从展开槽中取出薄层板，于空气中干燥后，在紫外灯（λ = 254 nm）下观察（Rf 值：原料 = 0.4；产物 = 0.2）。

3. 后处理与纯化

  1. 将反应混合物转移至25 mL圆底烧瓶中，使用配备40 °C水浴的旋转蒸发仪（150 rpm；减压至20 mbar以下）浓缩混合物，得到粗油状物。
  2. 通过注射器向硅胶柱（孔径60 Å，粒径230–400目，12 g）中通入60 mL戊烷，对柱子进行预处理。
  3. 将粗油状物溶于2 mL二氯甲烷（DCM）中，并将该溶液转移至柱上。
  4. 在自动柱上进行梯度洗脱（乙酸乙酯/戊烷，0/100至100/0，20分钟内），并通过紫外-可见检测（254 nm）监测以洗脱化合物。
  5. 用试管收集洗脱组分，并通过薄层色谱（TLC）监测各收集组分（见第2节）。
  6. 将收集的各组分等分试样点样于TLC板上。
  7. 在展开缸中展开TLC板，直至溶剂前沿接近板的顶端，然后比较各组分的Rf值（见步骤2.5）。
  8. 根据TLC分析结果合并目标组分，并使用配备40 °C水浴的旋转蒸发仪（150 rpm；减压至20 mbar以下）在减压条件下浓缩溶液。
  9. 将5 mg产物溶解于0.6 mL CDCl3中，将该溶液加入核磁共振波谱（NMR）样品管。
  10. 进行1H NMR和13C NMR测试，并将所得谱图与下述信息进行比对。

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结果

该反应序列以83%的收率（106 mg，0.41 mmol）得到目标氢化磺酰胺产物，为类白色固体。其结构和纯度可通过以下方法进行表征 1H 和 13C NMR 谱图（图1, 图2）。更具体地说，在 1H 和 13C NMR谱中两个特征性烯烃峰的消失和两个脂肪族峰的出现，是加成反应的特征 N,N将二甲基亚磺酰氯加入烯烃中。产物的高分辨质谱（HRMS）也证实了目标产物的生成。

3-(N,N-二甲基磺酰基)-N-苯基丙酰胺

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.20（s，1H），7.51（d，J = ...

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讨论

该操作简便的实验方案使用市售底物。反应无需氮气氛围或严格无水条件即可获得高产率，表明本方案具有良好的易用性。这些反应通常在室温下4小时内完成，尽管某些反应活性较低的磺酰氯需要更长的反应时间。

无需后处理，且通过硅胶柱层析法纯化步骤简便，使该方案在操作和经济上均具有吸引力。有趣的是，温度波动（取决于小瓶与灯之间的距离）并未影响反应结果。我们注意到，磺酰氯的高纯度对于该转化反应获得良好产率至关重要。

为了拓宽反应适用范围，本研究考察了磺酰基自由基对一系列具有不同电子特性的烯烃的反应活性。如前所述，磺酰基自由基可高效地加成到缺电子烯烃上；然而，在苯乙烯类和未活化烯烃中未观察到任何转化。目前，我们正在进一步研究这些底物在本反应条件下的适用性。此外，磺酰氯在类似反应条件下也表现出一定的反应活性45。

缺电子烯烃发生氢磺酰胺化反应的一个合理机理如图3所示。在光照条件下，产生的激...

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披露

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

该项目获得了欧盟“地平线2020”研究与创新计划下玛丽·斯克沃多夫斯卡-居里资助协议第721902号的资助。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
乙腈Sigma Aldrich34851用于高效液相色谱，≥99.9%
Biotage#
黑色聚丙烯螺旋盖Fisherbrand15394789-
蓝色LED灯HepatoChemP201-18-2 450 nm 18W-
毛细管Sigma AldrichZ114960体积 5–25 µL
曙红YSigma AldrichE4009染料含量约99%
乙酸乙酯Sigma Aldrich34858用于高效液相色谱，≥99.7%
GraceResolv LOK 闪式层析柱Grace5171343
磁力搅拌子Biotage355543-
N,N-二甲基磺酰氯Sigma AldrichD186252-
N-苯基丙烯酰胺自制--
戊烷Sigma Aldrich34956用于高效液相色谱，≥99.0%
光氧化还原反应箱HepatoChemHCK1006-01-016-
薄层层析硅胶板 60 F254Merck105554铝箔板 20 × 20 cm
三(三甲基硅基)硅烷Combi-BlocksQF-2110-
小瓶支架HepatoChemHCK1006-01-020-
7 ml 螺口玻璃小瓶SamcoT101/V3-

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