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方法文章

通过重症监护室类型设备在猪急性呼吸窘迫综合征模型中输送卤化麻醉剂

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DOI：

10.3791/61644

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2020年9月24日

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1Department of Perioperative Medicine, CHU Clermont-Ferrand, 2GReD, CNRS, INSERM, Université Clermont Auvergne, 3GRC 29, AP-HP, DMU DREAM, Department of Anesthesiology and Critical Care, Pitié-Salpêtrière Hospital, Sorbonne University, 4Department of Biochemistry and Molecular Genetics, CHU Clermont-Ferrand, 5Division of Allergy, Pulmonary, and Critical Care Medicine, Vanderbilt University Medical Center

本文内容

摘要

我们描述了一种通过吸入式重症监护镇静装置使用卤化剂异氟烷和七氟烷对仔猪进行镇静后，由盐酸诱导的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）模型。该模型可用于研究卤化剂在肺损伤与修复中的生物学机制。

摘要

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是危重患者发生低氧性呼吸衰竭和死亡的常见原因，迫切需要寻找有效的治疗方法。临床前研究表明，吸入性卤代药物在ARDS动物模型中可能具有有益作用。随着新型给药装置的开发，现在可利用现代重症监护病房（ICU）呼吸机来输送卤代药物，从而显著简化了向ICU患者给药的过程。由于既往的实验和临床研究提示，卤代挥发性药物（如七氟烷或异氟烷）可能对肺泡上皮损伤和炎症——这两种均为ARDS期间弥漫性肺泡损伤的关键病理生理特征——具有潜在益处，因此我们设计了一种动物模型，以探讨卤代药物对肺损伤与修复作用的机制。在实施全身麻醉、气管插管并开始机械通气后，通过向仔猪气管内滴注盐酸诱导ARDS。随后，使用一种适用于ICU的装置通过吸入途径给予七氟烷或异氟烷进行镇静，并在4小时期间采用肺保护性机械通气策略对动物进行通气。在研究期间，采集血液和肺泡样本，用于评估动脉血氧合、肺泡-毛细血管膜通透性、肺泡液清除能力以及肺部炎症反应。同时在整个实验过程中记录机械通气参数。尽管该模型可导致动脉血氧合显著下降，并伴有肺泡-毛细血管通透性的改变，但其具有良好的可重复性、起病迅速、病程稳定且无致死性并发症。

我们建立了一种新生仔猪酸吸入模型，该模型可再现临床急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的大多数生理、生物学及病理学特征，有助于进一步理解通过用于重症监护病房吸入镇静的装置递送的卤化药物可能具有的肺保护作用。

引言

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是危重患者发生低氧性呼吸衰竭和死亡的常见原因1。该病的特征是弥漫性肺泡上皮和内皮损伤，导致通透性增加、肺水肿、肺泡液体清除能力（AFC）改变以及呼吸窘迫加重2。肺泡水肿的吸收和ARDS的恢复依赖于肺泡上皮液体转运功能的完整，这提示改善AFC的治疗策略可能具有临床价值3,4。尽管肺保护性通气策略和限制性静脉输液方案已被证实有助于改善患者预后2,5，但ARDS的病死率和并发症发生率仍然较高6。因此，迫切需要开发针对该综合征的有效治疗方法，并深入阐明这些疗法可能发挥作用的具体机制。

卤代麻醉剂，如异氟烷或七氟烷，已广泛用于手术室中的全身麻醉。七氟烷与接受胸外科手术患者肺部炎症减轻以及术后肺部并发症（如急性呼吸窘迫综合征，ARDS）减少相关7。在心脏手术后患者的荟萃分析中也发现了类似结果8。卤代挥发性麻醉剂还具有支气管扩张作用9,10，并可能具备某些器官保护特性，例如对心脏8,11和肾脏12,13,14的保护作用。近年来，吸入性麻醉剂在重症监护病房（ICU）中作为镇静药物的临床应用日益受到关注。动物和人类研究均支持在肝脏15、脑16或心脏11发生长时间缺血前使用卤代麻醉剂具有保护作用。与其他静脉用药相比，卤代麻醉剂在危重患者镇静中还具有潜在的药代动力学和药效学优势，包括起效迅速以及由于组织蓄积少而停药后恢复快。与静脉镇静相比，吸入性卤代麻醉剂可缩短心脏手术患者的插管时间17。多项研究支持卤代麻醉剂在ICU患者镇静中的安全性和有效性18,19,20。在ARDS的实验模型中，吸入七氟烷可改善气体交换21,22，减轻肺泡水肿21,22，并减轻肺部和全身性炎症反应23。异氟烷还可通过调节关键紧密连接蛋白的表达，维持肺泡-毛细血管屏障的完整性，从而促进损伤后肺组织修复24,25,26。此外，在体外培养并用异氟烷处理的小鼠巨噬细胞，其对中性粒细胞的吞噬作用优于未经异氟烷处理的巨噬细胞27。

然而，目前关于挥发性麻醉药肺保护作用的精确生物学通路和机制仍 largely unknown，需要进一步研究18。还需要开展更多研究，以明确七氟烷对肺损伤的具体影响，并验证实验结果是否可转化为临床患者获益。我们团队开展的首项随机对照试验发现，在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者中吸入七氟烷与氧合改善相关，同时血浆和肺泡中晚期糖基化终末产物可溶性受体（sRAGE）所反映的促炎性细胞因子水平和肺上皮损伤标志物均有所降低28。由于sRAGE目前被视为I型肺泡细胞损伤的标志物以及肺泡炎症的关键介质，这些结果提示七氟烷可能对肺泡上皮损伤具有一定的保护作用21,29,30。

在重症监护室（ICU）中使用卤代麻醉剂进行吸入镇静，长期以来需要将手术室麻醉机和气体蒸发器部署至ICU。此后，已开发出适用于现代重症监护呼吸机的麻醉反射装置，专用于ICU环境31。这些装置的特点是在呼吸回路Y型接头与气管导管之间插入经过改良的温湿交换过滤器。它们可实现卤代麻醉剂的输送，其中以异氟烷和七氟烷最为常用。装置包含一个多孔聚丙烯蒸发棒，液态麻醉药通过专用注射泵输送至蒸发棒内并释放。在呼气过程中，卤代麻醉剂被装置内的反射介质吸收，并在下一次吸气时释放，从而实现约90%的呼出麻醉剂再循环31,32。最近，已开发出一种微型化装置，其器械死腔为50 mL，使其更适用于急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的超保护性通气，即使潮气量低至200 mL亦可适用31。然而，这种微型化装置尚未在ARDS幼猪实验模型中进行过研究。

由于先前的研究支持卤代挥发性物质在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）期间对肺泡炎症和损伤具有潜在治疗作用，我们设计了一种实验性动物模型，以转化性地理解卤代药物对肺损伤及修复作用的机制33,34,35。在本研究中，我们建立了可通过微型麻醉气体保存装置（一种适用于重症监护病房的设备）实施吸入镇静的仔猪盐酸（HCl）诱导ARDS模型。这一ARDS大动物模型可用于进一步阐明吸入性卤代药物潜在肺保护作用的机制。

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方案

研究方案在提交至preclinicaltrials.eu之前，已获得法国国民教育、高等教育与研究部动物伦理委员会的批准（批准编号 01505.03）（临床前注册标识符 PCTE0000129）。所有实验操作均在法国克莱蒙费朗的克莱蒙奥弗涅大学国际内镜外科中心进行，遵循《动物研究：体内实验报告指南》（ARRIVE指南）36。

1. 动物准备与麻醉

  1. 仔猪模式
    1. 确保实验方案符合动物实验的指导原则，包括3R原则（替代、减少和优化）以及国家/国际法规。
    2. 在开始实验前，获得相关机构实验动物护理与使用伦理委员会的批准。
    3. 使用一只雄性白色长白仔猪（2–4月龄，体重10–15 kg）。
    4. 通过肌内注射阿扎哌隆进行预处理（见1.2.2）后，将仔猪置于仰卧位。
  2. 麻醉诱导
    1. 禁食过夜，但可自由饮水。
    2. 通过耳后肌内注射给予仔猪抗焦虑预处理药物阿扎哌隆（2 mg·kg-1）。
    3. 用手指按压仔猪耳基部软组织，以识别耳内侧静脉和耳外侧静脉。
    4. 在仔猪耳内侧或耳外侧静脉插入22 G外周静脉导管，以约45˚的浅角度进针，穿过皮肤后继续推进，直至导管内出现回血。
    5. 静脉注射丙泊酚（3 mg·kg-1）和舒芬太尼（0.3 µg·kg-1）诱导全身麻醉37。通过检查足底反射无反应来判断麻醉深度。
  3. 气管插管38,39
    1. 使用4号直型Miller喉镜片准备喉镜。
    2. 将喉镜插入咽腔，用喉镜片压下舌头，使会厌可见。
    3. 在经口插管前观察仔猪喉部开口。
    4. 插入内径为6 mm的带气囊气管导管。
    5. 充胀气管导管气囊，使气囊压力达到约20–30 cmH2O。
    6. 使用微孔手术胶带将气管导管固定于仔猪鼻部。
    7. 连接呼吸机，并按照第3节所述参数开始机械通气。
  4. 镇静维持
    1. 在酸诱导肺损伤前，通过持续静脉输注丙泊酚（5 mg·kg-1·h-1）维持麻醉。当开始使用卤代麻醉剂时，停止丙泊酚输注。
    2. 添加瑞芬太尼持续静脉输注（10–20 μg·kg−1·h−1 = 0.15–0.33 μg·kg−1·min−1）以进行镇痛管理。
    3. 添加顺式阿曲库铵持续静脉输注（0.2 mg·kg-1·h-1）以实现神经肌肉阻滞。
    4. 使用保温毯维持仔猪体温在约38 °C。
    5. 使用外部监护仪持续监测心电图、外周血氧饱和度（SpO2）和动脉压。
  5. 手术
    1. 通过外科暴露右侧颈内静脉并采用Seldinger法插入三腔导管（7 French，16 cm），建立中心静脉通路。
      1. 在颈部腹侧距气管约2 cm处做一皮肤正中切口。使用手术镊分离组织。
      2. 定位颈内静脉（约深1–2 cm，位于颈总动脉外侧），使用穿刺针（18 G，6.35 cm）沿头尾方向进针穿刺。
      3. 用手将“J”型导丝（直径0.81 mm，长60 cm）经穿刺针插入。轻柔拔出穿刺针，迅速沿“J”型导丝将三腔静脉导管插入颈内静脉。保留导管位置的同时撤出“J”型导丝。
      4. 通过导管各腔抽吸血液以排出各管路中的空气，并用5 mL生理盐水（0.9% NaCl）冲洗三腔导管各腔。
      5. 采用连续Lembert缝合法，使用3.0不可吸收缝线缝合皮肤，并通过单针缝合及每个中心静脉导管侧孔处的三重结将导管固定于皮肤。
    2. 通过外科暴露右侧股动脉并采用Seldinger法插入热稀释导管（3–5 French，20 cm），建立动脉通路。
      1. 将仔猪右前肢伸展。
      2. 在仔猪右侧腹股沟区域做一皮肤切口。使用手术镊分离皮下及肌肉组织。
      3. 通过触诊股动脉搏动（约深3–4 cm）定位右侧股动脉，使用穿刺针（19 G，54 mm）沿尾头方向进针穿刺。
      4. 将“J”型导丝经穿刺针插入。轻柔拔出穿刺针，迅速沿导丝将动脉导管插入股动脉。保留导管位置的同时撤出导丝。
      5. 排出动脉导管内的空气，并用生理盐水冲洗管路以清洁通路。
      6. 采用连续Lembert缝合法，使用3.0不可吸收缝线缝合皮肤，并通过单针缝合及每个动脉导管侧孔处的三重结将导管固定于皮肤。
      7. 将导管连接至动脉测压管路，以便连续采集血样，并通过脉搏轮廓心输出量监测设备进行连续血流动力学监测（包括动脉压、心脏指数和按体重校正的血管外肺水）。

2. 酸诱导的急性肺损伤

注意：此步骤中请佩戴手套和护目镜，以避免酸与皮肤或眼睛接触的风险

  1. 配制 100 mL 浓度为 0.05 M、pH 为 1.4 的盐酸溶液。
  2. 以胸骨最后一节段作为解剖学标志，测量气管插管尖端与仔猪隆突之间的距离。
  3. 用黑色记号笔在 Ch14 吸痰导管上标记该距离。
  4. 将吸痰导管经气管插管插入，直至达到黑色标记处。
  5. 通过吸痰导管在超过 3 分钟的时间内缓慢注入 4 mL·kg-1（体重）的酸液。
  6. 取出吸痰导管。

3. 机械通气

  1. 在重症监护呼吸机上使用容量控制通气。
  2. 使用 6 mL·kg-1 的潮气量、5 cmH2O 的呼气末正压（PEEP）以及 40% 的吸入氧浓度（FiO2）。
  3. 调整呼吸频率，以维持呼气末二氧化碳分压在 35 至 45 mmHg 之间。
    注：根据先前的研究37,40,41，在气道内滴注盐酸约 1 小时后，若动脉血氧分压（PaO2）与 FiO2 的比值较基线下降 25%，则认为肺损伤已形成。

4. 卤代麻醉剂

注意：在成功建立酸诱导肺损伤后，开始使用卤代麻醉剂（七氟烷或异氟烷）进行镇静。随后应停止使用丙泊酚进行静脉镇静。

  1. 填充注射器（图 1A）：： 将制造商提供的填充适配器连接到卤代麻醉剂的 250 mL 瓶上，并将一个 60 mL 注射器连接到该填充适配器上。将瓶子倒置，通过推拉注射器活塞将注射器充满。然后将瓶子恢复直立，取下注射器。
  2. 废气清除（图 1B）
    1. 将用于清除卤代烃类麻醉气体的活性炭过滤器放置在呼吸机附近。
    2. 取下活性炭过滤器上的保护帽。
    3. 使用软管将活性炭过滤器连接至呼吸机的呼气阀。
  3. 使用麻醉剂保存装置（用于重症监护病房吸入式镇静的装置）（图 1C），操作如下：
    1. 将离子膜干燥管线连接至麻醉剂保存装置的气体采样口。
    2. 将气体采样管的一端连接至离子膜干燥管线。
    3. 将气体采样管的另一端连接至气体分析仪。
    4. 将麻醉剂保存装置插入呼吸回路 Y 型接头与气管插管之间。
    5. 确保麻醉剂保存装置黑色面朝上，并向仔猪方向倾斜。
  4. 通过麻醉剂保存装置输送吸入式镇静（图 2）。
    1. 将特定注射器放入注射泵中。
    2. 将麻醉剂输送管连接至注射器。
    3. 用 1.5 mL 卤代麻醉剂进行快速冲洗，以预充麻醉剂管路。
    4. 根据气体分析仪上显示的呼出七氟烷浓度（FEsevo）或呼出异氟烷浓度（FEiso）目标值，调整注射泵初始流速（mL·h-1）；异氟烷和七氟烷的初始注射泵速率设置分别为 3 mL/h 和 5 mL/h。
    5. 确保气体分析仪显示的 FEsevo %–FEiso % 或相应的最小肺泡浓度（MAC）值大于零。如有必要，追加 0.3 mL 卤代麻醉剂作为快速推注。
    6. 根据每分钟通气量和目标浓度，调整注射泵速率以达到所需浓度；通常，2–7 mL·h-1 和 4–10 mL·h-1 的流速分别对应异氟烷42 和七氟烷28,43 的呼出浓度为 0.2%–0.7% 和 0.5%–1.4%。
    7. 实验过程中，持续给予卤代麻醉剂，七氟烷（FEsevo）和异氟烷（FEiso）的目标呼出浓度分别为 0.8–1.1 和 0.5–0.8。

5. 测量

  1. 监测
    1. 采集外部监护仪测得的各项参数：心率、血压和外周血氧饱和度。
    2. 记录呼吸机测得的参数：潮气量、呼吸频率、设定的呼气末正压（PEEP）、自动PEEP（在呼吸机上执行5秒呼气保持操作）、呼吸系统顺应性、气道阻力、吸气平台压（在呼吸机上执行2秒吸气保持操作）、峰压和驱动压。
    3. 若呼吸机具备该功能，使用氮气洗入/洗出法计算肺功能残气量。
    4. 利用先前插入股动脉的热敏探针测量肺血管外水含量、心脏指数和全身血管阻力。
  2. 采集未稀释的肺水肿液以测定肺泡液体清除率（AFC）。
    1. 通过气管插管将一根柔软的14 Fr吸痰管插入远端支气管并楔入到位。
    2. 施加轻柔负压，将水肿液吸入集痰器中。
    3. 将所有样本在4 °C条件下，以240 x g离心10分钟（使用冷藏离心机）。
    4. 收集上清液。
      注：采用比色法测定未稀释肺水肿液中的总蛋白浓度。由于肺泡腔内水肿液的清除速率远快于蛋白质的清除速率，因此净AFC率计算公式为：AFC百分比 = 100 × [1 - (初始水肿液蛋白/终末水肿液总蛋白)]，结果以%/h表示37。未稀释肺水肿液样本在基线水平及4小时后从动物体内采集，方法如前所述34,44,45,46,47,48,49。
  3. 微型支气管肺泡灌洗液采样。
    1. 通过气管插管将一根柔软的14 Fr吸痰管插入远端支气管并楔入到位。
    2. 向吸痰管内注入50 mL 0.9%氯化钠溶液。
    3. 立即用负压将灌洗液吸入集痰器中。
    4. 收集微型支气管肺泡灌洗液。
      注：采用比色法测定微型BAL液中的总蛋白浓度，例如使用多重免疫分析法检测促炎性细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-18）的水平。在酸诱导肺损伤后4小时采集样本。
  4. 血气分析
    1. 在基线水平时，经动脉导管采集动脉血气样本至带有BD Luer-Lok接头的3 mL BD Preset注射器中。立即使用床旁血气分析仪测定PaO2/FiO2、PaCO2、pH、血清乳酸和血清肌酐水平。
    2. 在酸灌注后每小时重复一次，持续4小时。
  5. 肺组织取样
    1. 实验结束时（酸诱导肺损伤后4小时），通过静脉注射戊巴比妥（150 mg·kg-1）处死仔猪。
    2. 解剖并完整取出肺脏，用乙醇酸化甲醛固定。
    3. 石蜡包埋，并切成10 μm厚的切片。
    4. 进行苏木精-伊红染色。
      注：可采用标准化组织学损伤评分系统评估肺组织损伤的病理学证据50。

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结果

本实验中，25只仔猪被麻醉后分为两组：12只仔猪为未处理组（假手术组，SHAM组），13只仔猪为酸损伤组（盐酸组，HCl组）。实验结束前无仔猪死亡。双因素重复测量方差分析（RM-ANOVA）显示，时间与分组之间存在显著的交互作用（P < 10−4），与无急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的假手术动物相比，盐酸诱导的ARDS对PaO2/FiO2比值具有显著不利影响（图3）。在机械通气4小时后测得的未稀释肺水肿液中总蛋白水平方面，组间差异显著（P < 10−4）。与假手术动物相比，盐酸诱导的ARDS仔猪支气管肺泡灌洗液（BAL）中的蛋白水平升高（图4）。双因素RM-ANOVA分析显示，时间与分组之间存在显著交互作用（P < 10−4），盐酸诱导的ARDS与肺血管外水含量增加相关，而假手术组无ARDS动物则无此表现（图5A）。心输出量和体循环血...

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讨论

本文介绍了一种通过向仔猪气管内滴注盐酸（HCl）诱导急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的可重复实验模型，用于研究使用麻醉气体保存装置输送的卤代挥发性麻醉药（如七氟烷或异氟烷）对肺部的保护作用。

本研究的主要目标是建立一种急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的实验模型，使挥发性药物能够通过麻醉剂节约装置（如重症监护病房患者所使用的装置）进行输送。尽管卤化麻醉剂的某些作用已在动物模型中得到初步研究，但本模型的优势在于其具有临床相关性，是一种可转化的模型，有助于进一步理解这些作用。该模型的另一个优点是，可在体型大于小鼠的动物中诱导出显著的肺损伤，同时长期死亡率较低。事实上，选择ARDS动物模型时的一个重要考虑因素应是拟解决的实验问题51。在小鼠模型中，可通过静脉注射油酸52、灌洗诱导表面活性物质耗竭40以及高牵张机械通气53等实验技术在数小时至数天的时间尺度内诱导严重的肺损伤，但这些方法无法用于研究肺损伤的修...

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披露

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

作者感谢来自格雷德（GreD）、克莱蒙奥弗涅大学（Université Clermont Auvergne）以及国际内镜外科中心（Centre International de Chirurgie Endoscopique）（均位于法国克莱蒙费朗）的工作人员。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
气管插管
6 mm 气管内导管Covidien18860
动物准备
三腔中心静脉导管（7 法规 - 16 cm）ArrowCV-12703
脉搏轮廓心输出量监测仪 PiCCO 导管（3-5 法规 - 20 cm）Getinge Pulsion Medical Systemcatheter
保温毯 WarmTouch5300MedTronic5300
监测
外部监护仪 IntelliVue MP40PhillipsMNT 142
床旁血气分析仪 Epoc® 血液分析系统Siemens20093
脉搏轮廓心输出量监测仪 PiCCO 设备 PulsioFlex 监护仪Getinge Pulsion Medical SystemPulsioFlex
机械通气
呼吸机 Engström CarestationGeneral ElectricsEngström
卤化麻醉药
Anaconda 注射器SedanaMedical26022
麻醉药保存装置 AnaConDa-SSedanaMedical26050
活性炭过滤器 FlurAbsorbSedanaMedical26096
填充适配器SedanaMedical26042
离子膜干燥管 NafionSedanaMedical26053
产品
丙泊酚Mylan66617123
异氟烷VirbacQN01AB06
顺式阿曲库铵Mylan69252651
戊巴比妥PanPharma68942457
七氟烷AbbvieN01AB08
舒芬太尼Mylan62404996

参考文献

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