方法文章

使用患者特异性3D打印肺部模型评估区域性肺部沉积

DOI：

10.3791/61706

⸱

2020年11月11日

 ,  , 
1Department of Chemical and Biomolecular Engineering, University of Delaware

本文内容

摘要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

我们介绍一种高通量的体外方法，利用基于CT扫描构建的3D打印肺部模型，结合可调节的气流分布，实现肺叶水平区域肺部沉积的定量分析。

摘要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

肺部疾病靶向治疗的发展受到缺乏能够预测区域性气溶胶递送效果的临床前检测方法的限制。通过利用3D打印技术构建患者特异性肺部模型，我们提出了一种高通量体外实验装置的设计方案，用于定量分析肺叶级沉积情况。该系统由市售组件与3D打印部件组合而成，可独立调控通过肺部各叶的气流速率。通过荧光显微镜测量荧光气溶胶在各肺叶的递送量。该方案有望通过模拟多种患者人群特征和疾病状态，推动呼吸系统疾病个体化医疗的发展。3D打印肺模型的几何结构和气流分布参数均可便捷调节，以反映不同年龄、种族和性别的患者的临床数据。临床上常用的药物递送装置（例如本研究中展示的气管插管）可整合至该测试系统中，从而更准确地预测装置将治疗药物靶向递送至肺部病变区域的能力。该实验装置具有高度灵活性，可针对多种吸入条件进行定制化调整，从而提升临床前治疗测试的严谨性。

引言

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许多肺部疾病，如肺癌和慢性阻塞性肺疾病（COPD），在不同区域表现出疾病特征的差异；然而，目前尚缺乏能够将药物递送精准靶向至肺部病变区域的治疗技术1。多个计算流体动力学（CFD）模型已证明，通过识别肺内特定的流线，可以调节药物沉积的分布模式2,3。我们实验室目前正在开发具备区域靶向能力的吸入器和气管内（ET）导管适配器，以控制气溶胶在肺部病变区域的分布。然而，将这些原理推广至临床应用受到当前临床前测试能力的限制。已知药物在肺内的精确沉积位置是疗效的最佳预测指标；但目前对可吸入治疗药物的药学评估，大多依赖体外-体内粒径相关性来粗略估算沉积情况4。该方法无法进行任何空间分析，以确定不同气道几何结构对肺部各叶区域分布的影响。此外，此类测试缺乏解剖学上准确的肺部几何模型，而研究人员已证实，气道几何结构对沉积分布具有显著影响5。尽管已有部分研究尝试通过加入上呼吸道来整合患者特异性的肺部几何结构进入测试流程，但大多数此类方法仅采样气溶胶递送至肺部不同代次的气道，而非针对各个肺叶6,7,8。以下方案介绍....

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方案

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1. 3D 打印实验组件的制备

注意：本实验方案中使用的所有软件均在材料表中列出。此外，所使用的切片软件针对材料表中列出的3D打印机而设计；然而，本方案可推广应用于多种立体光刻（SLA）3D打印机。

  1. 将患者的CT扫描图像转换为三维对象（.stl文件）。
    注意：有关本研究中所用特定肺部模型几何 特征的更详细讨论，请参见Feng等人的研究5。
    1. 使用CT扫描软件（见材料表）将CT扫描图像渲染为三维对象。打开CT扫描图像，使用阈值工具对气道区域创建掩膜，阈值范围设置为-800至-1000。使用3D预览工具查看三维渲染结果，并将对象导出（文件 | 导出）为.stl文件。
    2. 将文件导入网格编辑软件（见材料表），使用选择工具（雕刻 | 笔刷："收缩/平滑" | 属性：强度(50)，大小(10)，深度(0)）去除任何锯齿状特征。对表面进行平滑处理（Ctrl+A | 变形 | 平滑 | 平滑度(0.2)，平滑尺度(1)

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结果

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

在此粒径范围（1-5 μm）和流动条件（1-10 L/min）下，颗粒物根据其理论斯托克斯数（Stokes number）和体内数据均沿流体流线运动；因此，在无靶向递送装置的情况下，释放到肺部模型中的颗粒物预计会按照分配至各肺叶的总气流百分比进行沉积。随后可将各肺叶的颗粒物递送相对量与通过分析患者特异性高分辨率计算机断层扫描（HRCT）图像获得的临床肺叶气流数据进行比较10。经过验证的实验装置所得到的非靶向颗粒沉积分布应与临床气流分布之间无统计学显著差异。本文展示了两种不同流动条件下的验证数据：健康肺在1 L/min流速下的情况（图4A），以及慢性阻塞性肺疾病（COPD）肺在1 L/min流速下的情况（图4B）。在这两种条件下，实验测定的沉积分布与临床数据之间均无统计学显著差异，表明该装置能够准确模拟气流在各肺叶之间的分布。这些基础沉积分布作为对照，用于与靶向颗粒沉积分布进行比较。

为了说明本方案量化区域肺部沉积变化.......

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讨论

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目前用于测试完整吸入剂量肺部药物的先进设备是下一代撞击器（Next Generation Impactor, NGI），其可测量气溶胶的空气动力学直径4。该粒径数据随后用于预测气溶胶在肺部沉积的支气管代数，其依据是基于健康成年男性建立的相关模型11。然而，该方法在评估区域肺部沉积差异、确定疾病状态对药物递送的影响，以及预测不同年龄组、种族和性别人群的沉积分布方面存在局限性12,13,14。本文所述方案能够满足上述测试需求，使研究人员能够构建可调节的、解剖结构精确的肺部模型，并基于先前在计算模型中已证实的流体流动行为，量化肺叶水平的相对沉积量3,5,15。利用该方法，可在进入.......

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披露

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

作者感谢余峰教授、Jenna Briddell 博士、Ian Woodward 和 Lucas Attia 提供的有益讨论。

....

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
1/4" 塑料带刺管接头McMaster Carr5372K111
10 µm 滤纸Fisher1093-110
1 µm 荧光聚苯乙烯微粒Polysciences15702-10
1 µm 非荧光聚苯乙烯微粒Polysciences8226
2-丙醇FisherA516-4在实验方案中称为 "IPA"
3/8" 塑料带刺管接头McMaster Carr5372K117
空气流量计（1 - 280 mL/min）McMaster Carr41695K32在实验方案中称为 "流量计"
Carbon M1 3D 打印机Carbon 3Dhttps://www.carbon3d.com/，相关软件在实验方案中称为 "切片软件"
Collison 喷射雾化器CH TechnologiesARGCNB0008 (CN-25)六喷嘴 MRE 型水平碰撞式玻璃罐雾化器，在实验方案中称为 "雾化器"，http://chtechusa.com/Manuals/MRE_Collison_Manual.pdf
对流烘箱YamatoDKN602
Copley 关键流量控制器 TPK2000 Reve 120VMSP Corp0001-01-9810在实验方案中称为 "流量控制器"
Copley 高容量泵 HCP5 型MSP Corp0001-01-9982在实验方案中称为 "真空泵"
CytationBioTekCYT5MPV多功能分光光度计/荧光成像仪，配备 4x/20x/40x 物镜及 DAPI/GFP/TexasRed 激光/滤光立方体
EPU40 树脂Carbon 3Dhttps://www.carbon3d.com/materials/epu-elastomeric-polyurethane/，在实验方案中称为 "软树脂"
真空泵用滤芯Whatman6722-5000
DFM 2000 型流量计MSP Corp0001-01-8764在实验方案中称为 "电子流量计"
ImageJ 软件ImageJhttps://imagej.nih.gov/ij/download.html
直插式空气流量控制阀（推入式连接）McMaster Carr62005K333在实验方案中称为 "阀门"
管路在线滤器WhatmanWHA67225000
船用级胶合板板片McMaster Carr62005K333在实验方案中称为 "木板"
Materialise Mimics 软件Materialisehttps://www.materialise.com/en/medical/mimics-innovation-suite，在实验方案中称为 "CT 扫描软件"
Meshmixer 软件Autodeskhttp://www.meshmixer.com/，在实验方案中称为 "网格编辑软件"
甲醇FisherA454-4
Opticure LED 立方体APM Technica102843在实验方案中称为 "紫外烘箱"
PR25 树脂Carbon 3Dhttps://www.carbon3d.com/materials/uma-urethanemethacrylate/，在实验方案中称为 "硬树脂"
化学品用 PVC 管McMaster Carr5231K161内径 1/4"
螺丝
SolidWorks 软件Dassault Systèmes SolidWorks Corporationhttps://www.solidworks.com/，在实验方案中称为 "3D 建模软件"
直通流矩形歧管McMaster Carr1125T31
连接至流量控制器的管路McMaster Carr5233K65内径 3/8"
导线

参考文献

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Goel, A., Baboota, S., Sahni, J. K., Ali, J. Exploring targeted pulmonary delivery for treatment of lung cancer. International Journal of Pharmaceutical Investigation. 3 (1), 8-14 (2013).
  2. Kleinstreuer, C., Zhang, Z., Li, Z., Roberts, W. L., Rojas, C.

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