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方法文章

弥散 MRI 示踪成像在内镜经鼻颅底手术中的作用

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DOI：

10.3791/61724

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2021年7月5日

 ,  ,  ,  ,  , 
1IRCCS Istituto delle Scienze Neurologiche di Bologna, Center for the Diagnosis and Treatment of Hypothalamic-Pituitary Diseases - Pituitary Unit, 2Department of Biomedical and NeuroMotor Sciences, University of Bologna, 3IRCCS Istituto delle Scienze Neurologiche di Bologna, Functional and Molecular Neuroimaging Unit, 4IRCCS Istituto delle Scienze Neurologiche di Bologna

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

我们提出了一种将扩散MRI纤维束成像整合到颅底肿瘤经鼻内镜手术患者诊疗中的方案。文中描述了在术前和术中阶段应用这些神经影像学研究的方法。

摘要

内镜经鼻手术在复杂颅底肿瘤的治疗中已发挥出重要作用。该手术可通过鼻腔这一天然的颅外解剖通路，切除多种良性和恶性病变，避免了脑组织牵拉和神经血管结构的干扰。这使得患者术后临床恢复迅速，且永久性神经系统后遗症的风险较低，而后者正是传统颅底手术的主要弊端。该手术需根据每个病例的具体特征及其与周围神经结构的关系进行个体化设计，主要依据术前神经影像学评估。由于技术上的困难，先进的磁共振成像技术（如纤维束成像）在颅底手术中的应用尚不广泛，主要受限于生成可靠重建图像并整合至神经导航系统所需的耗时且复杂的过程。

本文旨在介绍本机构所采用的实验方案，重点强调神经外科医生与神经影像团队（包括神经科医生、神经放射科医生、神经心理学家、物理学家和生物工程师）之间的协同合作与团队协作，最终目标是为每位患者选择最佳治疗方案，改善手术效果，并推动该领域个体化医疗的发展。

引言

通过鼻腔作为天然腔道，经前入路到达颅底中线及旁中线区域的可能性已有超过一个世纪的历史1。然而，在过去20年中，由于以下三项技术进步，该入路的应用范围已扩展至治疗最复杂的肿瘤，如脑膜瘤、脊索瘤、软骨肉瘤和颅咽管瘤1：（1）内镜的引入，使外科医生能够获得这些区域全景式且详细的二维/三维视野；（2）术中神经导航系统的开发；（3）专用手术器械的完善。正如Kassam等人所详尽证明的，并经多项综述和荟萃分析证实，该手术入路的主要优势在于能够切除具有挑战性的颅底肿瘤，同时避免对脑组织进行直接牵拉或对神经进行操作，从而降低手术并发症以及长期神经系统和视觉后遗症的风险2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12。

对于多种颅底和垂体-间脑肿瘤，近年来理想的手术目标已从尽可能广泛地切除肿瘤转变为在保留神经功能、维护患者生活质量的前提下进行最安全的肿瘤切除3。这一限制可通过创新且有效的辅助治疗手段加以弥补，例如放射治疗（在适当情况下采用质子或碳离子等重粒子）以及针对特定肿瘤的化疗，如使用BRAF/MEK通路抑制剂治疗颅咽管瘤13,14,15。

然而，为了实现这些目标，必须进行细致的术前评估，以根据每个病例的具体特征制定个性化的手术策略2。在大多数医疗中心，术前磁共振成像（MRI）检查通常仅采用标准结构序列，以提供病变的形态学特征描述。然而，使用这些技术并不总能可靠地评估肿瘤与邻近结构之间的解剖关系3。此外，每位患者可能表现出由病理因素引起的独特功能重组模式，这些模式只有通过弥散MRI纤维束成像和功能MRI（fMRI）才能检测到，上述技术可用于指导手术规划及术中操作步骤16,17。

目前，功能性磁共振成像（fMRI）是最常用的神经影像学方法，用于绘制大脑功能活动和连接图谱，指导手术规划18,19，并改善患者预后20。基于任务的fMRI是识别在特定任务执行中具有关键功能作用的“"重要"”脑区（例如手指敲击、语音流畅性任务）的首选方法，但不适用于颅底肿瘤的研究。

弥散MRI示踪技术能够对活体内的白质脑连接以及颅神经进行无创性重建，从而研究脑的连接结构21。目前已开发出多种示踪算法，通过连接各个脑体素内评估的水分子弥散特性来重建轴突通路。确定性示踪遵循主要的弥散方向，而概率性示踪则评估可能通路的连接分布情况。此外，可采用不同的模型来评估每个体素内的弥散特性，并可分为两大类：单纤维模型（如弥散张量模型），用于评估单一纤维方向；以及多纤维模型（如球面反卷积），可重建多个交叉纤维的方向22,23。尽管在弥散MRI示踪技术的方法学上仍存在争议，但其在神经外科工作流程中的应用价值已得到公认。该技术可用于评估白质纤维束的移位及其与肿瘤的距离，从而保护特定的白质连接。此外，弥散张量成像（DTI）图谱，尤其是分数各向异性（FA）和平均弥散率（MD），可用于评估与潜在肿瘤浸润相关的白质微结构改变，并实现对纤维束的纵向监测。上述所有特性使弥散MRI示踪技术成为术前规划和术中通过神经导航系统进行决策的有力工具24。

然而，由于需要专门的技术知识，以及在优化扩散 MRI 序列采集、分析方案并将纤维束成像结果整合到神经导航系统的过程中耗时较多，纤维束成像技术在颅底外科手术中的应用受到了限制25。最后，进一步的局限性还源于将这些分析从脑实质内扩展到脑实质外白质结构（如颅神经）所面临的技术困难。事实上，仅有最近的研究报道了尝试将高级 MRI 技术与颅底外科手术相结合的初步结果26,27,28。

本文介绍了一种利用弥散MRI纤维束成像对垂体-间脑及颅底肿瘤进行多学科管理的方案。该方案在本机构的实施源于神经外科医生、神经内分泌学家与神经影像团队（包括临床及生物信息学专家）之间的协作，旨在为这些患者提供一种有效的综合性多轴向诊疗方法。

在中心，我们整合了针对颅底肿瘤患者的多学科治疗方案，以提供尽可能详尽的描述，并制定个体化的手术计划。我们表明，该方案既可用于临床环境，也可用于科研环境，适用于所有颅底肿瘤患者，以指导治疗策略，并增进对这些病变所引起脑部改变的认识。

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方案

该方案遵循当地研究委员会的伦理标准以及1964年《赫尔辛基宣言》及其后续修订版，或同等伦理标准。

1. 患者的筛选

  1. 采用以下纳入标准：年龄超过18岁的患者，完全配合，患有颅底或垂体-间脑区域肿瘤。
  2. 排除存在MRI检查禁忌症的患者（如装有起搏器或体内有铁磁性物质），或存在紧急临床情况的患者（如颅内高压、需立即手术的急性视力丧失），或孕妇，或患有精神疾病者，或明确拒绝参与本研究方案的患者。

2. 磁共振成像检查的准备工作

  1. 在进行MRI检查前，发放安全问卷以排除检查和对比剂注射的主要禁忌证：体内无铁磁性物质，评估MRI设备是否安全或有条件使用，无起搏器，不佩戴角膜接触镜。
  2. 若用于MRI采集的扫描仪为高场强设备（例如3 T，参见材料表），需考虑与神经刺激装置等相关可能存在的额外禁忌证。
  3. 确认患者是否存在幽闭恐惧症。
  4. 确保患者已阅读并签署MRI知情同意书，以确认其了解影像检查的风险与益处。
  5. 由神经心理学家进行一般性评估，并根据肿瘤位置进行针对性的神经认知功能评估。
  6. 使用爱丁堡量表评估利手优势29。

3. 患者在扫描仪中的体位摆放

  1. 为患者提供耳塞，以减少磁共振成像（MRI）噪声。
  2. 头部移动可能影响成像质量；因此，使用泡沫垫以减少头部移动，将头部固定在MRI线圈内。
  3. 为患者提供紧急报警按钮，以便在需要中断检查时使用。
  4. 启动扫描仪内部的摄像头和麦克风，以便在扫描仪外的MRI采集室内对患者进行监控、通话和监听。

4. 脑部 MRI 方案设置与采集参数

  1. 使用标准化的多模态磁共振成像（MRI）方案，在高场强扫描仪（1.5 T 或 3 T）上进行成像。以下序列参数基于 3 T MRI，并采用头颈部高密度阵列线圈（64 通道）。
  2. 获取高分辨率、容积式解剖序列：钆对比剂注射前后的 T1 加权图像，以及 FLAIR T2 加权图像。
  3. 对 T1 和 T2 加权图像，采集连续的矢状面切片，实现 1×1×1 mm3 的各向同性分辨率，每序列扫描时间约为 5 分钟。
  4. 获取高分辨率 T2 加权序列，并定位肿瘤区域以清晰显示颅神经：采用容积式稳态构造成像（CISS，Constructive Interference in Steady State），体素尺寸为 0.5×0.5×0.5 mm3（扫描时间约为 9 分钟）。
  5. 采用单次激发回波平面成像（EPI）技术获取弥散加权序列，体素尺寸为 2×2×2 mm3，使用 64 个磁梯度方向，b 值为 2000 s/mm2，回波时间为 98 ms，弛豫时间为 4300 ms。
  6. 在弥散加权成像开始时，采集 5 个体积的 b 值为零的图像，相位编码方向设为前-后方向（弥散加权图像总扫描时间约为 5 分钟）。
  7. 此外，采集 3 个体积的 b 值为零但相位编码方向相反（后-前方向）的图像，用于校正 EPI 成像引起的图像畸变（扫描时间为 42 秒）。采集连续的近轴位切片。
  8. 根据需要获取其他序列以评估肿瘤的特定特征，例如在肿瘤区域进行单体素或多体素磁共振波谱（MRI-spectroscopy）分析。
    ​注：总扫描时间约为 30 分钟，不包括患者 MRI 检查前的准备时间。

5. 脑部磁共振图像预处理

  1. 将磁共振成像数据从磁共振成像采集控制台采用的影像格式 DICOM（.dcm）转换为高级影像分析中使用的 NIFTI 格式（.nii）。
  2. 运行 dcm2niix 功能（https://github.com/rordenlab/dcm2niix），将 DICOM 图像设为输入文件，输出相应的 .nii 文件：T1.nii、Flair.nii、T1_contrast.nii、DTI_b2000.nii 和 DTI_b0_flip.nii。
  3. 安装高级影像分析所需的 FSL（https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki）和 MRtrix3（https://www.mrtrix.org）软件。
  4. 使用FSL-flirt函数将Flair.nii和T1_contrast.nii配准到T1.nii图像上，该函数执行线性图像配准。
  5. 使用FSL的epi_reg功能将DTI_b2000.nii图像配准至T1.nii，该功能可校正EPI成像中的畸变伪影。
  6. 使用 FSL-topup 函数校正 DTI_b2000.nii 图像中沿相位编码方向出现的伪影。将 DTI_b0_flip.nii 的反向相位编码采集作为输入 "在主通道中" 输入文件。
  7. 使用 MRtrix3 的 dwidenoise 函数进行图像去噪，采用主成分分析方法建模噪声。
  8. 为校正涡流和信号丢失伪影，运行 FSL-eddy 功能；针对 MRI 线圈引起的信号不均匀性，使用 MRtrix3-dwibiascorrect 功能。
  9. 运行 FSL-bet 功能以去除 T1.nii 图像中的头皮信号，并将输出文件重命名 "脑" 后缀：T1_brain.nii

6. 肿瘤分割

  1. 安装 itk-snap 软件（http://www.itksnap.org） 30。
  2. itk-snap 软件安装完成后，点击 文件 - 打开主图像，选择 T1.nii 图像，然后点击 文件 - 添加另一幅图像，上传 Flair.nii 和 T1_contrast.nii 图像，并设置半透明叠加选项。
  3. 在 T1.nii、Flair.nii 和 T1_contrast.nii 图像中观察肿瘤，选择绘制病灶时所依据的解剖平面，例如轴向平面。
  4. 将指针放置在某一轴向切片上开始操作。在 主工具栏 中选择 多边形检查器 图标，使用 自由手绘风格 - 平滑曲线或多边形 开始绘制肿瘤边界。
  5. 完成肿瘤边界的绘制后，连接首尾两点闭合曲线，点击 接受，然后继续在下一幅切片中绘制。对于较大的肿瘤病灶，为加快绘制过程，可跳过部分轴向切片（例如间隔三幅），在交错切片中绘制病灶边界。
  6. 完成病灶边界绘制后，选择 工具 - 插值标签，将 待插值/用于插值的标签 设置为肿瘤病灶，将 沿单一轴插值 设置为绘制肿瘤边界时所遵循的轴向。
  7. 选择 分割 - 保存分割图像，选择 Nifti 格式保存，并将肿瘤分割图像命名为 Tumor_mask.nii。

7. 纤维束成像分析

  1. 运行 FSL-dtifit 函数以建模扩散率及不同空间方向，并生成以下扩散张量图：FA.nii、MD.nii 和 V1.nii。评估这些 DTI 图像，以识别可能由肿瘤水肿或浸润引起的异常扩散率值。
  2. 使用默认设置运行 MRtrix3-tckgen 功能 "ifod2" 进行概率性纤维束成像，并通过建模交叉纤维问题来重建白质通路31.
  3. 采用种子靶向方法，通过设定 "-种子图像" 和 "包含" 基于先验解剖学知识的选项
  4. 手动绘制用于纤维束成像的感兴趣区域（ROIs），将其设为种子点或目标区域；也可使用基于图谱的感兴趣区域。参见 Mormina 等。32 对于视辐射纤维束成像，Hales 等人33 视交叉和视颅神经，以及Testa等人34 锥体束
  5. 启动 FSL-fsleyes 图像查看器，选择 打开，并选择图像进行目视检查。
  6. 在 FSL- fsleyes 查看器中，前往 正交视图设置 1 并激活编辑模式工具。
  7. 单击 FSL-fsleyes 铅笔图标，绘制纤维束成像感兴趣区域（ROIs）。
  8. 安装 FreeSurfer 软件（https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu）。
  9. 在 T1.nii 图像上运行 Freesurfer-Recon-all 功能，以获得自动皮层区域分割结果，并将其用作纤维束成像的感兴趣区域（ROIs）。
  10. 运行 FSL-epi_reg 配准函数，将 T1.nii 设为输入图像，DTI_b2000.nii 设为参考图像，保存配准输出矩阵（T1_onto_DTI.mat）。
  11. 使用获得的 T1_onto_DTI.mat 矩阵将分割的 ROI 配准至 DTI_b2000.nii 图像。
  12. 使用 MRtrix3-tckgen 功能运行纤维束成像。
  13. 运行 MRtrix3-tckmap 功能以转换纤维束 ".tck" 简化纤维束成像输出的流程 "-template FA.nii" 图像
  14. 运行 FSL-flirt 功能，将 T1.nii 图像线性配准到 MNI152_T1_2mm_brain.nii 模板。
  15. 将输出矩阵保存为 T1_onto_MNI.mat。运行 FSL-convert_xfm 函数并设置参数 "-连接" 将输出矩阵保存为 DTI_onto_MNI.mat，同时将 T1_onto_MNI.mat 和 T1_onto_DTI.mat 作为选项。

8. 纤维束成像：沿束分析

  1. 为了准确描述DTI参数，应使用基于纤维束的算法，例如基于Matlab的算法，该算法利用拉普拉斯算子特性对纤维束表面几何结构进行建模35。
  2. 安装Matlab软件（https://matlab.mathworks.com），并向开发该算法的作者申请获取基于纤维束的分析代码35。
  3. 或者，可使用MRtrix3的tcksample函数进行基于纤维束的分析，因为Matlab需要许可证。

9. 三维渲染可视化

  1. 安装 Surf Ice 软件（https://www.nitrc.org/plugins/mwiki/index.php/surfice:MainPage）。
  2. 在 Surf Ice 命令面板中，点击 Advanced - Convert voxelwise to mesh，选择要转换的 nifti 图像，并保存生成的 .obj 文件。
  3. 在 Surf Ice 命令面板中，点击 File - Open，然后选择 .obj 文件以可视化三维体渲染结果。

10. 术前临床检查

  1. 进行生物-体液内分泌学评估，包括催乳素、促甲状腺激素（TSH）、游离T4、促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质醇、生长激素（GH）、黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）以及分别针对男性和女性的血清总睾酮/雌二醇检测。
  2. 分析24小时尿量以及血清和尿液的渗透压与钠水平，以确定是否存在尿崩症。
  3. 进行眼科评估，包括视力测量、计算机视野评估以及视网膜光学相干断层扫描（OCT）。
  4. 进行神经系统体格检查，收集有关体重增加和饥饿感的病史信息，并使用便携式设备每2分钟连续监测直肠温度24小时，以评估昼夜体温节律，同时记录24小时睡眠-觉醒周期（包括脑电图、左右眼电图、心电图以及颏舌肌和左右胫骨前肌的肌电图）36,37,38。

11. 手术规划

  1. 在团队会议中共同讨论每位拟接受手术的患者，依据肿瘤分割结果及其与功能重要神经结构（视神经和视交叉、垂体柄、第三脑室、颈内动脉、大脑前动脉-前交通动脉（ACA-ACoA）复合体、基底动脉、动眼神经III、滑车神经IV、外展神经VI、乳头体、白质纤维束及功能皮层区）的关系，确定最合适的手术入路。
  2. 选择对神经结构损伤风险最小的手术通路39。
  3. 为每个病例定义安全切除范围，定位关键神经结构（如视交叉、乳头体），当切除操作接近这些结构时必须停止，以避免造成永久性损伤39。
  4. 融合最相关的MRI序列，并将其导入术中神经导航系统。

12. 手术准备

  1. 采用丙泊酚和瑞芬太尼进行全凭静脉麻醉诱导全身麻醉（已有研究表明，其他麻醉药物是影响术中监测可靠性的重要因素之一，可增加假阴性率），避免使用肌松药40.
  2. 使用纱布置于口咽部，进行经口气管插管，以防止血液或液体流入胃部或气道41.
  3. 建立神经生理学监测，持续记录运动诱发电位（MEPs）和体感诱发电位（SEPs），并对颅神经进行自由运行的肌电图（EMG）监测。
  4. 将MRI数据（包括纤维束成像重建结果）导入神经导航系统（材料表).
  5. 在神经导航系统上选择脑外科电磁配准模式。
  6. 使用自由追踪技术或外部标记物，在患者身上注册神经导航系统。
  7. 控制配准的准确性，通过检查导入的MRI上外部标记物（如耳部或鼻部）的位置来评估；如果结果不可接受，则重复配准。
  8. 将患者置于半坐位；无需使用Mayfield头架固定头部43.
  9. 给予皮质类固醇（静脉注射 Flebocortid，剂量根据患者体重确定）和抗生素（2 g 阿莫西林-克拉维酸）44.

13. 内镜经鼻手术

  1. 使用0°内窥镜（材料表）开始操作。
  2. 切取鼻中隔瓣45。
  3. 行前筛窦开放术，随后行后筛窦切除及筛窦切除术，尽可能保留中鼻甲43。
  4. 开放蝶鞍及结节骨41。
  5. 在对海绵间窦上方进行凝固后，以H形切开硬脑膜层41。
  6. 沿蛛网膜平面分离肿瘤43。
  7. 对肿瘤进行中央减容43。
  8. 将肿瘤包膜从周围间脑神经结构中剥离，若在神经导航引导下观察到肿瘤与功能重要结构粘连，则停止切除43。
  9. 使用角度内窥镜（材料表）探查手术腔隙46。
  10. 采用双极电凝或止血剂确保止血。
  11. 使用硬脑膜替代物的颅内硬膜内层封闭骨-脑膜缺损43。
  12. 放置硬脑膜替代物的颅内硬膜外层，并以腹部脂肪支撑，必要时加用骨块（材料表）43。
  13. 用鼻中隔瓣覆盖修补部位43。

14. 组织学检查

  1. 手术后立即用10%福尔马林固定肿瘤样本，并将其包埋于石蜡中。
  2. 将组织切成4 µm厚的切片，并用苏木精和伊红染色。组织学诊断必须依据最新版的《世界卫生组织脑肿瘤分类》（2016年）47。
  3. 使用自动化免疫组织化学染色仪进行标本的免疫组织化学染色，采用亲和素-生物素标记法及二氨基联苯胺作为检测试剂。对于颅咽管瘤，采用抗β-连环蛋白、抗BRAF v600E突变表位以及抗Ki67抗体进行免疫组织化学染色（材料表）。
  4. 通过人工计数阳性肿瘤细胞来评估Ki-67指数48。

15. 术后患者管理

  1. 手术后立即唤醒患者。
  2. 通过使用可吸收和不可吸收材料填塞鼻腔，恢复经口自主呼吸。
  3. 在重症监护室（ICU）内持续监测生命体征参数（血压、心率、血氧饱和度和意识状态）6-12小时。
  4. 12 小时后恢复经口进食。
  5. 在6-9小时后进行CT扫描。
  6. 卧床休息三天，同时进行肝素治疗。
  7. 每12小时监测一次体液平衡，每24小时评估一次血清电解质。
  8. 给予皮质类固醇治疗（最初24小时内使用静脉注射 Flebocortid，随后口服 Cortone acetate 30 + 15 mg/天）。
  9. 术后72小时内进行含或不含钆的磁共振成像。
  10. 4天后出院患者th 天

16. 早期随访

  1. 术后30天重复进行完整的内分泌学评估43。
  2. 术后三个月重复进行眼科评估43。
  3. 术后三个月重复进行神经系统体格检查以及体温和睡眠-觉醒节律功能的检测46。
  4. 术后三个月进行含或不含钆的MRI检查46。

17. 辅助治疗

  1. 评估是否存在早期肿瘤进展，如果存在，应将患者转诊至放射治疗43。

18. 长期随访

  1. 每年重复进行临床、内分泌学和眼科评估43。
  2. 每年进行一次磁共振成像（MRI），可选择使用或不使用钆：如出现复发，可对患者再次手术，随后转诊至放射治疗，或直接转诊至放射治疗43。

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结果

一名55岁女性出现进行性视力减退。其既往病史无特殊。眼科检查显示双侧视力下降（右眼6/10，左眼8/10），计算机视野检查显示完全性双颞侧偏盲。神经系统检查未发现其他明显异常，但患者自述近2-3个月来持续乏力，食欲和口渴感增加，体重增加4-5 kg，并因夜间频繁排尿而多次醒来。内分泌学评估显示存在中枢性皮质醇增多症和尿崩症。患者接受糖皮质激素治疗（氢化可的松30+15 mg/天，去氨加压素30+30 µg/天）。在24小时睡眠-觉醒周期及体温监测中，经激素替代治疗优化后未发现显著异常。

脑部 MRI 显示鞍上肿瘤占据视交叉池并侵犯第三脑室，呈不规则多囊样形态，钆剂增强后显影，初步怀疑为颅咽管瘤（图 1A-C）。如本方案所述，进行了高级影像分析。肿瘤核心分割显示钆剂摄取，对应体积为 7.92 cm3（

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讨论

所介绍的方案应用于治疗最具挑战性的颅内肿瘤之一——侵犯第三脑室的颅咽管瘤，取得了安全且有效的治疗效果rd 脑室，可能为这一病变开辟新的前景——该病变由H. Cushing约一个世纪前定义为最令人困惑的颅内肿瘤1准确的术前规划、先进的磁共振成像技术与多学科临床评估相结合，使我们能够个性化制定手术策略，确定最合适的手术入路，并最大限度降低神经结构损伤的风险。2,49,50,51与其他文献报道的MRI方案不同，本方案包含快速序列，例如用于扩散加权成像的相位反转编码扫描，可实现高级的后期处理校正52此操作步骤应始终采用，尤其是在高场强（例如 3 T 或更高）下成像失真存在时。

此外，基于约束球面反卷积的概率纤维束成像方法...

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披露

作者无任何利益冲突需要披露

致谢

我们感谢博洛尼亚神经科学研究所IRCCS神经放射科区域的放射科技师和护士团队及其协调员Maria Grazia Crepaldi博士的合作。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
BRAF V600E 特异性克隆 VE1Ventana
硬脑膜替代物Biodesign，Cook Medical
内窥镜Karl Storz，直径 4 mm，长度 18 cm，Hopkins II – Karl Storz Endoscopy
免疫组织化学染色仪器 Ventana Benchmark，Ventana Medical Systems
磁共振成像（MRI）3T Magnetom Skyra，Siemens Health Care
神经导航仪Stealth Station S8 外科导航系统，MEDTRONIC

参考文献

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