虚拟现实暴露期间同步应用经颅直流电刺激

摘要

本手稿概述了一种新方案，可在使用虚拟现实技术向创伤后应激障碍退伍军人呈现战区创伤相关线索的同时，同步应用经颅直流电刺激。

摘要

经颅直流电刺激（tDCS）是一种非侵入性脑刺激形式，通过调节神经元静息膜电位来改变神经元放电的可能性。与其他技术相比，tDCS相对安全、成本效益高，并且可以在个体参与受控的特定认知过程的同时进行施加。这一点尤为重要，因为tDCS可能主要影响内在活跃的神经区域。为了检验tDCS作为精神疾病潜在治疗方法的效果，本文描述了一项新颖的实验方案，该方案针对患有创伤后应激障碍的退伍军人，结合虚拟现实技术（tDCS+VR）在暴露于与创伤相关的线索时同步应用tDCS（NCT03372460）。在此双盲实验方案中，参与者被随机分配接受2 mA的tDCS或假刺激，在25分钟内被动观看三段标准化的、每段8分钟的虚拟现实场景，内容为穿越伊拉克或阿富汗的驾驶画面，且每次驾驶过程中虚拟现实事件的强度逐步增加。参与者在2至3周内共接受六次tDCS+VR治疗，每次治疗过程中持续测量心理生理指标（皮肤电导反应）。这使得研究人员能够检测个体在单次治疗内及多次治疗之间的虚拟现实事件引发的过度觉醒变化，以及tDCS的辅助效应。刺激通过内置可充电电池驱动的tDCS设备，采用1（阳极）×1（阴极）的单侧电极配置进行传递。每个电极置于一个3×3 cm（电流密度为2.22 A/m²）的可重复使用海绵套中，海绵套预先用0.9%生理盐水充分浸润。带有电极的海绵通过橡胶头带固定在参与者的颅骨上，电极位置的设计旨在靶向腹内侧前额叶皮层区域。虚拟现实头戴设备被放置在tDCS电极装置之上，且安装方式可避免对电极造成干扰。

引言

创伤后应激障碍（PTSD）是一种慢性且致残的疾病，在退伍军人中尤为普遍。尽管该疾病患病率高且影响严重，但许多接受基于证据的心理治疗的PTSD患者仍存在明显的残留症状¹。将非侵入性脑刺激与针对PTSD的心理治疗原则协同应用，有望提高治疗效果，减轻与PTSD相关的疾病负担。

创伤后应激障碍（PTSD）的核心特征之一是无法抑制适应不良的恐惧反应^2,3。在PTSD患者中， consistently 报道了促进恐惧反应的脑区——杏仁核和背侧前扣带皮层——存在病理性升高的活动水平。与此同时，腹内侧前额叶皮层（VMPFC）的活动降低，该脑区被认为具有下调恐惧反应的作用^3,4,5,6,7。因此，在处理诱发恐惧的刺激过程中增强内源性VMPFC活动，可能是改善恐惧抑制能力以及提高基于暴露疗法疗效的一种有前景的方法。

以暴露为基础的心理治疗是创伤后应激障碍（PTSD）的一线治疗方法，其目标是通过让患者认识到危险经历（即导致其PTSD的原因）在当前环境中已不存在或不再具有威胁性，从而促进纠正性学习^8,9。情绪投入是PTSD治疗成功的关键组成部分¹⁰，但常因患者试图回避痛苦情绪以及共病精神障碍的存在而受到阻碍。一种在治疗过程中最大化并追踪情绪投入的有效方法是使用沉浸式且情境相关的虚拟现实（VR）环境^11,12。已有研究数据支持VR的应用，表明其疗效可达到与标准认知行为干预相当的水平^11,13,14。此外，VR还具有提供标准化治疗环境的优势，有助于针对特定假设进行治疗方案的开发。

虚拟现实环境还允许整合辅助性的非侵入性脑刺激方法，例如经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）。tDCS通过施加微弱（通常为1–2 mA）的恒定电流，以低于阈值的方式调节神经元静息膜电位，从而改变皮层兴奋性¹⁵。刺激通常持续20–30分钟。tDCS的作用效果取决于电流的极性。尽管这一解释有所简化，但理论上，正向电流（即阳极刺激）会增加神经元去极化的可能性，而负向电流（即阴极刺激）则会降低神经元产生动作电位的可能性^16,17。因此，tDCS可使大脑为对外部刺激的后续反应做好准备，从而促进学习与记忆过程¹⁸。

经颅直流电刺激（tDCS）作为一种低风险技术，具有良好的安全性，耐受性佳，且相关副作用极少^19,20。tDCS的成本也较低；tDCS设备的价格约为9,000美元，而临床上可用的非侵入性脑刺激方法（如经颅磁刺激）则需花费超过>70,000美元。此外，tDCS设备具有便携性，因其采用电池供电，无需依赖专用电路。这种便携性使其可在任何办公室场所或房间内使用，包括在家中。这些优势使得tDCS能够与多种治疗干预手段联合应用，包括虚拟现实（VR）以及现有的创伤后应激障碍（PTSD）治疗模式。在后新冠疫情时代提供精神卫生保健和非侵入性脑刺激治疗的新格局中，这种灵活的应用方式可能尤为重要。

以下方案旨在将经颅直流电刺激（tDCS）与虚拟现实（VR）治疗结合（tDCS+VR），用于战区相关创伤后应激障碍（PTSD）个体，以增强焦虑的适应性习惯化。VR会话可使创伤相关事件的暴露在所有受试者中标准化，从而确保习惯化过程内容的一致性。受试者在两到三周内接受六次tDCS+VR治疗，每次会话包含三次相同的VR场景驾驶体验。选择六次会话是为了近似Rothbaum等人¹⁴以及Difede & Hoffman²¹研究中VR治疗的持续时间。该会话次数在典型的非VR治疗研究中已显示出疗效（例如，Bryant等人²²），并进一步参考了先前预试验的可行性数据²³。在每次会话期间，持续测量心理生理指标（即皮肤电导），以检测个体在会话内及会话间对虚拟现实事件的过度警觉变化，以及tDCS的辅助效应。tDCS刺激强度设定为2 mA，通过内置可充电电池驱动的刺激器提供恒定直流电流，采用1个（阳极）×1个（阴极）的单侧电极配置。每个电极置于3×3 cm（电流密度为2.22 A/m²）的可重复使用海绵套中，海绵预先用0.9%生理盐水充分浸润。将带电极的海绵通过橡胶头带固定于受试者颅骨上，阳极置于Fp1和AF3区域，阴极置于10–20 EEG电极定位系统的PO8区域，以靶向腹内侧前额叶皮层（VMPFC），同时避免对前额叶皮层施加阴极刺激。类似的电极布局已被本实验室^24,25及其他研究者²⁶用于调节条件性恐惧反应的消退过程。虚拟现实头戴设备以不干扰tDCS电极的方式安装在tDCS电极布局之上。tDCS应在VR启动时开始，并在整个VR过程中持续进行²³。受试者将在治疗结束后1个月和3个月返回进行评估，以考察tDCS+VR对PTSD症状、抑郁、焦虑和愤怒情绪的长期影响，以及睡眠质量和生活质量的改善情况。待检验的假设包括：1A）与假刺激+VR（sham+VR）相比，真实tDCS+VR在治疗结束时对PTSD症状及生活质量/社会功能的改善更为显著；1B）在治疗后1个月和3个月仍维持显著改善；以及假设2）在真实tDCS+VR与假刺激+VR之间，心理生理反应（反映习惯化过程）的变化与PTSD症状及生活质量/功能变化之间的关联模式存在差异。本项临床试验已在ClinicalTrials.gov注册，注册编号为：NCT03372460。

方案

符合条件的参与者在开始任何研究程序之前需签署书面的知情同意书。研究实施过程遵循机构、国家和国际人类研究指南。所有所述方法均已获得普罗维登斯退伍军人事务医疗中心机构审查委员会的批准。

注意：tDCS+VR 方案需要两名专职研究人员。其中一名研究人员为 VR 控制员，负责操作 VR 设备，并在下文所述各个时间点施加 VR 刺激。第二名研究人员负责操作用于采集心理生理数据的计算机。

1. 筛查、诊断性访谈与磁共振成像

1. 招募由男性和女性退伍军人组成的受试者，重点针对根据以下纳入和排除标准确定的持久自由行动（阿富汗）、伊拉克自由行动和新黎明行动（伊拉克）参与者。纳入标准：（1）诊断为慢性创伤后应激障碍（PTSD），且创伤与战区经历相关；（2）年龄在18至70岁之间；（3）若正在接受治疗，则在研究程序开始前至少6周内接受稳定治疗方案但症状仍持续存在。研究期间允许继续当前药物治疗和心理治疗，且治疗方案保持不变。排除标准如下：不符合磁共振成像（MRI）的安全标准，因为MRI是本研究的一部分，具体包括装有心脏起搏器、植入式设备（如深部脑刺激器）或脑部、颈段脊髓或上胸段脊髓内有金属异物，妊娠或计划在研究期间怀孕。其他经颅直流电刺激（tDCS）特异性排除标准包括刺激部位存在可能改变阻抗的皮肤病变（如血管痣或血管瘤）。其他排除标准还包括：既往有中度或重度创伤性脑损伤（TBI）病史；当前存在不稳定的医学状况；当前（或既往，视情况而定）存在显著的神经系统疾病，或既往有 a）癫痫发作性疾病，b）原发性或继发性中枢神经系统肿瘤，c）脑卒中，或 d）脑动脉瘤；任何原发性精神病性障碍、双相情感障碍I型、在过去一个月内（不包括尼古丁/咖啡因）存在活动性中度/重度物质使用障碍、在筛查工具评估或研究团队判断下发现存在当前自杀意念或在6个月内有自杀计划。
   注：本研究的受试者来自普罗维登斯退伍军人事务医疗中心（Providence VA）。
2. 在开始任何研究程序之前，获得受试者的书面知情同意。
3. 实施诊断性访谈和问卷调查，以确认PTSD诊断并评估其严重程度，所用工具包括《精神障碍诊断与统计手册第五版》结构化临床访谈（SCID-5）²⁷、临床医师用PTSD量表（CAPS-5）²⁸ 和PTSD检查清单（PCL-5）²⁹。
   注：实施SCID-5还可检测上述可能不符合研究纳入标准的共病诊断。其他评估工具（如抑郁症状快速自评量表QIDS-SR）³⁰ 的使用由各研究团队根据研究假设自行决定。
4. 根据上述排除标准，对受试者进行tDCS和MRI操作的安全性筛查。
   注：预筛查用的MRI安全表格可从www.MRIsafety.com获取。
5. 安排受试者在两到三周内完成六次虚拟现实（VR）治疗会话，每次会话大约每隔一个工作日进行一次。

2. 随机化

1. 在首次实施tDCS+VR研究之前，从tDCS设备手册中获取主动tDCS和假刺激代码，并将其输入随机化程序，以确保tDCS+VR或假刺激+VR干预的盲法实施。
2. 利用随机化程序，根据性别（男性；女性）和PCL-5症状严重程度（低；高）将受试者分配至接受主动tDCS或假刺激，从而建立随机化分配容器。
   注：随机化程序应生成一个可输入tDCS设备的代码，以确保tDCS操作人员对施加的是主动刺激还是假刺激保持盲态。因此，本方案为双盲设计，受试者和tDCS操作人员均对刺激状态不知情。

3. tDCS 设备设置

1. 按下 tDCS 设备左侧的两个按键以保存每个设置，按照 3.1.1 和 3.1.2 中列出的以下参数和设置对 tDCS 设备进行编程。
   1. 设置 A：30 秒内强度逐渐上升至 1 mA，以 1 mA 强度刺激 30 秒，随后在 30 秒内逐渐下降至关闭。
   2. 设置 B：30 秒内强度逐渐上升至 2 mA，以 2 mA 强度刺激持续 25 分钟，随后在 30 秒内逐渐下降至关闭。
2. 根据 tDCS 设备的操作说明，将 tDCS 设备设置为研究模式或其他双盲功能。
   注：设置 A 用于在开始虚拟现实（VR）干预前获取刺激前的阻抗信息以及评估 tDCS 的耐受性。此外，先前研究曾使用短暂的电刺激以产生一定程度的躯体感觉，有助于实现研究的盲法^24,25,31。设置 B 可输入特定的研究代码，用于对每位受试者进行随机分组（真实刺激或假刺激）。本方案中不使用设置 C 和 D。

4. 心理生理学实验设置

1. 使用能够记录和分析皮肤电活动（EDA）/ 皮电反应（GSR）的软硬件，在一台独立的心理生理记录计算机上进行，该计算机应与运行虚拟现实（VR）软件的计算机分开。
2. 根据软件特定的操作流程创建数据采集模板，设置如下采集参数：5 µV；10 Hz；DC。心率参数：1000 增益，Norm，DZ，0.05 Hz。
   注意：创建数据采集模板可确保不同实验环节和被试之间的数据采集设置保持一致。

5. tDCS 研究访视：设置与实施

注意：以下步骤中提到的 TM1 和 TM2 分别指代研究人员“团队成员 1”和“团队成员 2”，以便各项步骤可同时进行。

1. 当受试者到达后，使用酒精棉片轻轻擦拭其皮肤上即将放置海绵/电极的大致区域，避免用力摩擦，并让皮肤自然晾干。
2. 测量并记录受试者头部的周长。计算出头部周长的5%和10%，用于后续电极定位。
3. 将头带戴在受试者头上，覆盖住将要放置海绵和电极的区域，确保头带下方仍可轻松插入一根手指。
4. 确保橡胶连接带位于头部侧面，远离电极位置，且不会干扰虚拟现实头戴式显示器的使用。
5. 使用注射器向每个电极海绵中注入4 mL生理盐水。将电极插入海绵袋中。
6. 站在受试者后方，利用先前计算出的头部周长10%的距离，从枕外隆凸向右测量该距离，确定阴极电极的位置。放置阴极电极并核对测量结果，确保阴极大致位于右耳后方的乳突部位。
7. 接着，移动至受试者前方，通过从鼻根向上测量先前计算出的头部周长10%的距离，再向右测量先前计算出的5%的距离，确定阳极电极的位置。放置阳极电极并核对测量结果，确保阳极接触10–20 EEG电极位置AF3/Fp1。
8. 打开tDCS设备，然后插入电极。
9. 要加载设置A，先按下右上角按钮退出研究模式，然后使用左上和左下按钮输入设备的主密码。输入主密码后，使用左下按钮点击OK。接着，确保箭头指向trigger。使用右上按钮浏览设置，直到显示load… setting。使用左侧箭头将箭头滚动至屏幕底部，然后使用右上箭头逐个浏览所有设置并返回设置A。最后，点击左上箭头以加载设置A。
10. 通过同时按下右上和左下按钮检查阻抗，确认tDCS电极与受试者颅骨之间有良好的接触。记录初始阻抗。
    1. 务必确保在打开设备前电极未插入设备中。同样，在关闭设备前也必须先拔下电极。
       注意II：如果阻抗超过55Ω，tDCS设备将自动关闭。作为参考，若阻抗大于35Ω，则不应启动tDCS设备，以降低自动关机的风险。如果阻抗过高，可向海绵中添加少量生理盐水、拨开受试者头发，或在头带过松时适当收紧。避免将生理盐水滴落在受试者身上——若发生此情况，说明海绵已过度饱和。
11. 在设置A下开始刺激。在设置A刺激前、刺激期间及刺激结束后均记录阻抗。完成设置A下的刺激后，从tDCS设备上拔下电极并关闭设备。
12. TM1：将两个自粘式一次性EDA电极贴片贴于受试者非优势手的大鱼际部位。
13. TM1：打开EDA/GSR数据采集软件以开始新数据采集。打开先前生成的数据采集模板，点击Create/Record（创建/记录）新实验。按照特定软件说明校准EDA信号：首先将一个电极连接到一个电极贴片上进行校准，然后将第二个电极连接到第二个电极贴片上。
14. TM1：为确保获得足够的GSR信号，请受试者深吸一口气并屏住呼吸10秒后再呼出。
    注意：应能明显观察到GSR的升高。若未检测到GSR变化，研究人员可突然拍手以诱发GSR反应。基线皮肤电导水平低于2 µS可能存在问题，因为这可能表明皮肤电导过低，无法在整个VR会话期间有效测量GSR。
15. TM2：打开虚拟现实系统并启动患者应用程序。检查屏幕分辨率是否设置为1280 x 720，然后点击play（播放）。接着，打开临床医生控制器程序，并根据受试者部署经历选择“伊拉克乡村驾驶”或“阿富汗乡村驾驶”场景。在患者虚拟形象窗口中选择Driver（驾驶员）位置。将声音音量设置为最大值的65%。
16. TM2：在受试者协助下，将头戴式显示器戴在受试者头上，确保显示器不会移位电极。检查佩戴舒适度。然后为受试者戴上耳机，并检查舒适度。
17. TM1：开始EDA数据采集，并向受试者说明他们需要安静坐2分钟，以记录2分钟的基线EDA数据。按下键盘上的F1键标记基线期开始，按下F3键标记基线期结束。
    注意I：使用F1、F2和F3键进行标记对于后续数据分析至关重要。F5可用于标记EDA数据采集过程中由受试者引起的干扰（例如咳嗽、移动等）。
    1. 完成基线EDA记录后，不要停止EDA数据采集，应继续运行直至完成全部三次驾驶任务。
18. 打开tDCS设备并将电极重新插入。此时设备显示为study mode（研究模式）和设置B。使用右下按钮点击OK，确认设置B已设定为施加2 mA强度，总持续时间为25分钟，包含各30秒的上升和下降阶段。
    注意：在VR会话期间，受试者可能会对头带感到不适，或出现瘙痒、刺痛感。然而，应指导受试者报告任何疼痛或逐渐加剧的发热、灼烧感，因为这需要立即关闭tDCS设备，以防局部皮肤烧伤。
19. 输入从随机化软件获取的受试者专属随机代码，点击OK，然后按下左上按钮点击Y以开始刺激。
    注意：应告知受试者，部分人可能因VR产生晕动症（cyber sickness），这种感觉类似于晕车。若出现晕动症，症状通常会迅速缓解。在受试者离开前，应询问其是否能够驾驶车辆。若不能，可提供支持性护理，通常额外等待一段时间即可恢复。
20. 点击驾驶员控制下的Off（关闭）按钮以开始驾驶。
    注意：每位受试者每会话需完成三次驾驶，每次约持续8分钟，总计约24分钟。tDCS设备中设定的25分钟主动或假刺激时间额外预留了1分钟，用于在每次驾驶之间与受试者沟通确认状态。
21. 在第一次会话（VR1，第1天）中，VR控制器必须在第一次驾驶过程中通过口头提示引导受试者经历VR事件，提示如下：“前方将发生一次道路伏击。3…2…1…开始”（VR控制器在VR菜单中选择“道路伏击”）。
    注意：此操作仅在首次会话的第一次VR驾驶中执行。对于其他所有VR驾驶或会话，受试者必须在无口头提示的情况下完成驾驶。但VR控制器可提醒受试者他们将看到与前一次驾驶相同的场景，但不会提供关于即将发生的VR事件的口头警告。
22. VR控制器：确保每次驾驶开始时，在VR环境中至少有30秒的纯驾驶时间。然后，通过点击临床医生控制器软件界面中标注的事件来依次施加每个VR事件（每次事件之间至少间隔10秒驾驶时间）。VR事件发生的顺序为：枪声、黑鹰直升机飞越头顶、叛乱分子伏击及另一次叛乱分子伏击，随后是简易爆炸装置（IED）、桥梁伏击以及受试者前方车辆爆炸。有关阿富汗和伊拉克驾驶场景中各类VR事件的具体时间安排，请参见附录1。
    注意：该VR事件序列在每次VR会话的三次驾驶中均以相同顺序重复出现，且各事件在每次驾驶中的发生时间保持一致。
23. 当VR控制器施加VR事件时，负责监控皮肤电导数据采集的工作人员应在每次VR事件发生时按下键盘上的F2键。
24. 当车辆返回驾驶起点时，点击驾驶员控制下的Throttle（油门）按钮停止车辆行驶。
25. 每次驾驶结束后，VR控制器必须与受试者沟通，确认其安全与舒适状况，方可继续下一次驾驶。若受试者提及可能更严重的tDCS副作用（如灼烧感或持续升温感），请遵循tDCS设备手册中的指导停止tDCS刺激。
26. 使用与第一次驾驶相同的VR事件顺序完成第2次和第3次驾驶。
27. 完成一次会话中的全部三次VR驾驶后，通过先按下右上角按钮退出study mode（研究模式），然后使用左上和左下按钮输入设备主密码，检查并记录tDCS阻抗。
28. 从tDCS设备上拔下电极并关闭设备。
29. 通过发放tDCS副作用问卷³²，询问受试者是否存在任何潜在副作用。
30. 最后，使用酒精棉片和消毒湿巾清洁VR头戴设备、耳机和橡胶头带。截取完整采集的EDA随时间变化曲线图，用于质量控制处理。
    注意：为预防和减少COVID-19传播，可能需要实施额外的清洁和防护措施。例如，受试者可能需要佩戴外科口罩。佩戴口罩会增加VR镜片起雾的可能性。可使用医用胶带将口罩固定在受试者鼻部上方以减少起雾。同样，准备多套头带（用于tDCS和VR头显）及耳机，可确保在不同受试者之间留出足够时间进行清洁与消毒。

6. 分析

1. 皮肤电导反应（GSR）预处理
   1. 使用GSR处理软件打开参与者的存储GSR文件，并另存一份新副本用于预处理，以确保原始的原始数据文件得以保留。
   2. 目视检查数据中的伪迹和总体漂移，然后予以去除或校正。请遵循已发表的关于伪迹去除和漂移校正的指南，该指南可于以下网址获取：https://www.birmingham.ac.uk/Documents/college-les/psych/saal/guide-electrodermal-activity.pdf
2. 皮肤电导水平基线
   1. 使用光标选中2分钟基线期，记录该期间内的平均值、最小值和最大值（单位：µS）。这些信息可提供有关张力性皮肤电导水平及皮肤电活动（EDA）反应性的某种指标。
      注：尽管此处使用2分钟基线期，但也可采用更长时间段，最长可达4至5分钟。
3. 对虚拟现实（VR）刺激的事件相关皮肤电导反应（SCR）
   1. 利用数据中刺激类型事件标记，确定并创建与VR事件相关的片段（epochs），方法是选择每个VR事件前1秒至事件后10秒的时间段。片段宽度即为用于捕捉SCR的时间长度。每套心理生理学设备均有其创建片段的具体操作说明，请参考所用心理生理数据采集设备的用户手册。
      注I：尽管SCR通常在事件呈现后1–3秒出现（即潜伏期），但VR事件在启动后并不总是立即呈现。例如，IED爆炸和远处枪声在启动后会立即发生，而作为叛乱分子伏击一部分的枪声或黑鹰直升机飞越场景则会延迟数秒才出现。因此，SCR分析采用10秒时间窗应足够宽泛，以捕捉对所有VR事件的SCR反应。
      注II：请确认分析时选择的是事件本身，而非固定时间间隔。此处的事件由研究人员自定义为类型2—特定事件VR开始。
   2. 按照所使用心理生理学软件的数据处理流程，标记每个感兴趣片段的起始与结束时间，并提取事件相关的SCR数据。参见附录2中使用查找周期（Find Cycle）方法的示例。导出预处理后的GSR数据以供进一步分析。
4. 进一步分析
   注：由于与VR事件相关的片段相对较长（即VR事件前1秒至事件后10秒），预处理后的输出文件将同时包含事件相关的SCR以及非事件相关的、即非特异性SCR。为确定事件相关的SCR，应选取在事件呈现至少2秒后、首个超过0.02 µS阈值的正向偏离。选择2秒时间窗的原因在于片段已包含事件前1秒，且事件相关的SCR通常潜伏期不少于1秒。
   1. 使用统计分析软件判断SCR数据分布是否呈正态分布。若非正态，应根据所用统计分析软件包的适当步骤，采用平方根变换或对数变换以校正偏度/峰度。
5. 采用线性混合模型检验主动tDCS与假刺激对VR期间SCR的影响，其中组别（主动tDCS或假刺激）为被试间变量，并在统计上控制基线皮肤电导水平（SCL）及其他人口学或临床因素（例如 PTSD严重程度）。为检验tDCS对跨会话习惯化的影响，将VR会话（1–6）设为被试内变量；为评估tDCS对单次会话内习惯化的影响，将每次VR会话中的独立驾驶过程（1–3）作为被试内变量。

结果

此处展示的代表性结果反映了四名完成上述方案的受试者的个体心理生理数据轨迹。纳入的受试者均为被诊断为创伤后应激障碍（PTSD）的退伍军人，且符合试验纳入标准，年龄介于18至70岁之间。由于本研究是一项正在进行的双盲、随机、假刺激对照试验（NCT03372460），目前尚无法呈现关于主动经颅直流电刺激（tDCS）与假刺激效果比较的数据。因此，本文展示了该临床试验中收集的个体原始、未经处理的皮肤电导数据轨迹，以初步说明在采集心理生理数据、特别是皮肤电导记录时可能遇到的情况及挑战。此前已有研究使用上述方案对12名患有战区相关PTSD的退伍军人进行了独立的预试验，并发表了相关数据²³。

通过目视检查皮肤电导轨迹，参与者 A（图 1）似乎在从第一次虚拟现实（VR）会话到实验方案的中期、第三次 VR 会话，直至最后一次（第六次）VR 会话期间，表现出会话间的习惯化迹象。

图1：参与者A的原始皮肤电导数据追踪示例。图1展示了在虚拟现实会话1（上图）、虚拟现实会话3（中图）和虚拟现实会话6（下图）期间获取的原始皮肤电导数据的截图。皮肤电导反应性的降低表明了会话之间的习惯化现象。未展示会话2、4和5的数据，以便更清晰地进行皮肤电导追踪的视觉比较。请点击此处查看该图的放大版本。

对参与者B的原始皮肤电导轨迹进行视觉检查（图2）表明，与第一次驾驶通过（红色方框）相比，第三次驾驶通过（绿色方框）时出现了会话内的习惯化现象。先前的研究表明，尽管会话内的习惯化具有重要意义，但会话间的习惯化可能是预测创伤后应激障碍（PTSD）延长暴露治疗效果更佳的指标^33,34。

图 2：参与者 B 的原始皮肤电导数据轨迹示例。图 2 展示了在一次虚拟现实（VR）会话中第一次驾驶（红框）和第三次驾驶（绿框）期间获取的原始皮肤电导数据的截图。本图所示数据可能表明从第一次驾驶到第三次驾驶过程中存在会话内的习惯化现象。请点击此处查看该图的放大版本。

对参与者C的原始皮肤电导数据进行视觉检查（图3）显示，其习惯化趋势较参与者A（图1）更为平缓，但该参与者仍表现出会话间和会话内的习惯化现象。此外，与参与者A相似，该参与者在第一次虚拟现实（VR）会话期间的皮肤电导水平数值上高于其余五次会话。

图3：参与者C的皮肤电导原始数据追踪示例。图3自上而下依次显示了参与者C在第1至第6次虚拟现实（VR）会话中的皮肤电导原始数据截图。参与者C似乎表现出会话间和会话内的习惯化现象。请点击此处查看该图的放大版本。

参与者D的原始皮肤电导数据（图4）显示其皮肤电导水平过低，无法进行有效的分析，且未观察到可视的皮肤电导反应。因此，这些数据代表了数据采集失败。尽管原始数据也显示出存在伪迹和电极信号丢失现象，但该个体在全部六次虚拟现实（VR）实验过程中持续表现出皮肤电导水平极低，并且完全缺乏可视的皮肤电导反应，这一点十分明显。

图4：参与者D的原始皮电导数据轨迹示例。图4自上而下依次展示了参与者D在第1至第6次虚拟现实会话期间的原始皮电导数据截图，显示了无法测量的皮电导水平与反应，以及伪迹（蓝色椭圆）和皮电反应电极信号丢失（绿色方框）。请点击此处查看该图的放大版本。

讨论

上述方案描述了经颅直流电刺激（tDCS）与虚拟现实（VR）的同步应用，而非两种技术的顺序应用。与现有方法相比，tDCS与VR的同步应用具有重要意义。VR为与恐惧相关的信息加工提供了情境丰富且沉浸感强的环境，而tDCS提供的阈下刺激则可调节与此类恐惧相关加工相关的内在神经活动。本方案包含多个关键步骤，可分为与tDCS+VR实施相关的步骤以及与心理生理数据采集以供分析相关的步骤。在tDCS+VR方面，至关重要的是确保在整个VR会话期间正确实施随机化并同步应用tDCS。可由另一位不知分组情况的研究人员进一步确认随机化过程。

为了确保经颅直流电刺激（tDCS）与虚拟现实（VR）同步进行，有两个方面至关重要：1）tDCS设置过程中达到的阻抗；2）在启动VR的同时或相近时间启动tDCS设备。后者相对简单，应确保在整个VR呈现期间持续施加tDCS，并且当以2 mA强度持续25分钟时，仍严格处于tDCS的安全限值范围内²⁰。关于阻抗，较低的阻抗是理想的。是否达到了足够的阻抗或接触质量，取决于所使用的tDCS设备。一些设备会以欧姆（Ohms）显示阻抗值，数值越低越好；而另一些设备则使用10分或20分制的量表来表示接触质量，此时数值越高越好。无论具体设备如何，使用生理盐水（0.9% NaCl溶液）而非普通自来水润湿电极海绵，有助于改善阻抗³⁵。此外，应避免使用普通自来水，因其可能引起轻微皮肤损伤^35,36，这是tDCS较严重的潜在副作用之一。如果在tDCS前对电极下的皮肤进行剧烈摩擦³⁷，或使用可能干燥的导电凝胶^35,38，也可能导致皮肤损伤，因此也应避免。最后，若在启动tDCS前阻抗过高，可能导致达到或超过设备预设的安全参数，从而触发设备在VR实施过程中中途自动关闭。尽管充分润湿电极海绵以确保足够低的阻抗非常重要，但也需避免过度浸泡，否则在佩戴VR头显时可能导致盐水泄漏或滴落。盐水泄漏可能使电流在更大区域“扩散”，导致电流密度降低但无法准确确定³⁹，而电流密度取决于tDCS强度（单位为mA）和电极面积（单位为cm²）。同样重要的是，VR头戴显示器不应物理接触海绵/电极，以防止电流流动受阻以及受试者移动头部时电极发生移位。

在本方案中，皮肤电导被视为主要的结局指标。皮肤电导是一种评估交感神经系统活动的心理生理学测量方法⁴⁰。在采集皮肤电导数据时，需考虑若干典型影响因素，例如环境温度与湿度、衰老、吸烟状况、咖啡因摄入以及使用具有抗胆碱能效应的药物⁴¹，但这些因素并不总能完全消除。例如，可要求受试者在进行虚拟现实（VR）会话前避免使用含咖啡因的产品，但要求其停用抗抑郁药物则不符合伦理。此外，出于尚不完全明确的原因，部分个体表现出极低或无法测量的皮肤电导水平和/或皮肤电导反应，如图4所示。因此，纳入足够大的样本量以应对数据缺失或无法获取的情况至关重要。针对本方案的具体实施，还需指出，目前事件标记是在心理生理数据采集过程中手动输入的。尽管这是一个局限性，但在医院系统中，非医院管理的计算机（例如运行VR环境的计算机）无法连接至加密的医院信息技术网络，这种情况并不少见。这意味着运行VR环境的计算机无法向位于医院网络中的心理生理数据采集计算机发送信号（例如通过TTL脉冲）。尽管该解决方案不够理想，但一种可行办法是在每次VR会话期间安排两名研究人员在场：一人负责控制VR的实施，另一人则手动将事件标记输入心理生理记录中，如各图顶部所示（见图1、图2、图3和图4）。然而，这种方法仍无法完全消除VR控制器触发VR事件与第二人输入事件标记之间存在的轻微时间差，通常小于半秒。未来的研究可能希望减轻这一问题，以实现事件标记的自动注册。尽管如此，强烈建议安排第二名研究人员（不同于操作VR环境者）全程观察受试者。应预期到部分受试者在研究过程中可能出现强烈情绪反应或与晕动症相关的不良反应。研究团队能够迅速应对这些情况，是确保受试者获得最佳照护的关键。

综上所述，本方案在虚拟现实（VR）过程中同步应用经颅直流电刺激（tDCS），以增强对创伤相关情境的习惯化。该方法的主要优势在于，相较于依次进行，本方案在具有临床意义的认知过程中，结合了沉浸式创伤相关情境与非侵入性脑刺激技术。尽管本文所述方案在患有创伤后应激障碍（PTSD）的退伍军人样本中采用门诊环境下的操作，但这种同步结合非侵入性脑刺激与虚拟现实的方法，亦可推广应用于其他以恐惧和焦虑为基础的障碍，以及基于暴露疗法的家庭应用场景。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
心电图数据采集模块	Biopac	部件编号：ECG100C	ECG100C 心电图放大器用于记录心脏产生的电活动，以获取心电图。
心电图电极贴片	Biopac	部件编号： EL503，EL503-10	这些预凝胶一次性电极具有圆形接触面，最适合短期记录，包括表面肌电图（EMG）、心电图（ECG）、眼电图（EOG）等。
心电图导联	Biopac	2 x 部件编号：LEAD110	这些电极导联线与EL500系列一次性按扣式电极配合使用。
EDA/GSR 信号采集模块	Biopac	部件编号： EDA100C	EDA100C 皮肤电活动放大器可测量皮肤电导水平（SCL）和皮肤电导反应（SCR），其变化反映由压力、觉醒或情绪激动引起的汗腺（小汗腺）活动。
EDA/GSR 电极贴片	Biopac	部件编号： EL507, EL507-10	这些一次性按扣式电极专为皮肤电活动研究设计，预涂有等渗凝胶。不含乳胶的电极可良好贴合并粘附于手指/手部。需与LEAD110A或SS57L非屏蔽电极导线配合使用。
EDA/GSR 导联	Biopac	2 x 部件编号： LEAD110、LEAD110A、LEAD110S-R、LEAD110S-W	这些电极导联线与EL500系列一次性按扣式电极配合使用。
HD/tDCS-探索神经靶向软件	Soterix Medical	联系 Soterix Medical	用于辅助进行电场建模及优化脑部靶向电极布局的软件。可在Matlab中运行的免费选项包括ROAST和SIMNIBS。
心理生理学（ECG & EDA/GSR）分析软件	Biopac	部件编号： ACK100W，ACK100M	Biopac AcqKnowledge 软件是一款数据采集与分析软件，可实现波形分析，并能够即时查看、测量、分析和转换数据。
用于心电图和皮肤电活动/皮电反应的心理生理学测量设备	Biopac	部件编号： MP160WSW, MP160WS	MP160 数据采集系统；需另购配套的 EDA/GSR 和 ECG 模块，详见下两项。
随机化与数据采集软件	Redcap	https://www.project-redcap.org/	REDCap 软件及联盟支持 免费提供 向加入REDCap联盟的非营利组织提供。加入需提交一份标准的在线许可协议。
生理盐水 - 0.9% NaCl	例如 Vitality Medical	例如 #37-6280	生理盐水可从不同供应商处购买。
经颅直流电刺激电极和海绵	Jali Medical（美国）	联系 Jali Medical	tDCS 电极和海绵需单独购买——请联系供应商订购合适尺寸（例如 5x5 cm）
经颅直流电刺激器（tDCS）	Jali Medical（美国）	联系 Jali Medical	neuroConn DC-STIMULATOR PLUS* 是一种单通道可编程直流与交流刺激器。
虚拟现实系统	虚拟更优	联系 Virtually better	Virtually better 公司的 PTSD 套件 "Bravemind" 是一种专为治疗创伤后应激障碍（PTSD）的临床医生设计的应用程序。