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方法文章

利用超声成像的增强谐波辅助压力估测（SHAPE）技术在门静脉高压识别中的应用

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DOI：

10.3791/62050

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2020年12月5日

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1Department of Radiology, Thomas Jefferson University, 2School of Biomedical Engineering, Sciences and Health Systems, Drexel University, 3Department of Medicine, Division of Gastroenterology and Hepatology, Thomas Jefferson University, 4GE Global Research

本文内容

摘要

本文描述了一种利用输注的对比微泡的次谐波超声成像（在适当校准后）无创估算环境压力的方案，并提供了来自患有慢性肝病的人类患者的实例。

摘要

无创、准确测量人体内部压力一直是重要但难以实现的临床目标。超声成像用对比剂是充满气体、具有包膜的微泡（直径<10 μm），可流经整个血管系统，并使信号增强高达30 dB。这些微泡还会产生从次谐波（发射频率的一半）到高次谐波频率范围内的非线性振荡。次谐波振幅与周围静水压呈反向线性关系。本文介绍一种能够实时进行次谐波辅助压力估测（SHAPE）的超声系统。在输注超声对比剂期间，启动用于优化声学输出的算法。完成校准后，微泡的次谐波信号（即SHAPE）对压力变化具有最高敏感性，可用于无创地定量压力。本文重点阐述SHAPE技术在识别肝脏门静脉高压中的应用价值，但该技术适用于多种临床场景。

引言

目前，多种不同的超声造影剂（UCAs）已在全球范围内获批用于心脏病学（特别是左心室显影）和放射学（特别是成人及儿童肝脏病灶表征）的临床应用。1 通过静脉注射包裹脂质或蛋白外壳的充气微泡（直径<10 μm）作为超声造影剂，可穿越整个血管系统，并使超声信号增强高达30 dB，从而提高超声成像的敏感性和特异性。1 这些超声造影剂不仅能增强背向散射的超声信号，而且在足够高的声压（>200 kPa）下，还可表现为非线性振荡器。因此，在接收的回波中将产生显著的非线性信号成分，其频率范围涵盖次谐波、谐波至超谐波。1,2 这些非线性信号成分可通过特定技术（例如脉冲反转法）从组织信号及线性微泡回波中分离出来，并用于构建针对造影剂的特异性成像模式，如次谐波成像（SHI），该模式在发射频率的一半进行接收（即在f0/2）。3 本课题组在人体临床试验中已证实，次谐波成像能够检测与多种 肿瘤和组织相关的新生血管及微动脉中的血流。4,5,6,7,8,9

我们主张将超声造影剂（UCAs）用作监测循环系统中次谐波对比微泡振幅变化的传感器，以实现无创压力估计，而非将其用作血管示踪剂。10 这种创新技术称为谐波下转换辅助压力估测（subharmonic-aided pressure estimation, SHAPE），其原理基于大多数商用超声造影剂（UCAs）所产生的次谐波信号幅度与静水压之间存在的反向线性关系（测量范围可达186 mmHg）。 体外 (r2 > 0.90），总结于 表1.10,11 然而，需要注意的是，并非所有超声造影剂（UCA）都表现出这种行为。最显著的是，已有研究表明，超声造影剂SonoVue（在美国称为Lumason）的次谐波信号随静水压升高先增加，随后进入平台期并最终下降。12 然而，SHAPE 提供了一种无创获取心脏及整个心血管系统内压力梯度以及肿瘤间质液压力的可能性。13,14,15,16,17 最近，我们在一款商用超声成像仪上实现了SHAPE算法的实时版本，并提供了概念验证，表明SHAPE能够提供 体内 左心室和右心室压力估计误差小于3 mmHg。16,17

迄今为止，SHAPE 技术应用经验最多的领域是 纳入220多名受试者诊断门静脉高压  且初步结果已在多中心试验中得到验证。13,14 门静脉高压定义为门静脉与肝静脉或下腔静脉之间的压力梯度增加，超过5 mmHg；而临床显著性门静脉高压（CSPH）则要求该梯度或其等效指标——肝静脉压力梯度（HVPG）≥ 10 mmHg。18 CSPH 与食管胃底静脉曲张、腹水、肝失代偿、术后失代偿及肝细胞癌的风险增加相关。18,19 出现腹水的患者三年死亡率为50%，而发生腹水自发性感染的患者一年死亡率为70%。肝硬化患者每年食管胃底静脉曲张的发病率为5-10%，每年出血发病率为4-15%；每次出血事件的死亡风险高达20%。18,19

本文描述了如何使用市售设备和超声造影剂（UCAs）进行SHAPE研究，重点在于识别患者肝脏中的门静脉高压。文中详细解释了为实现压力变化估计的最高灵敏度所必需的关键校准步骤。

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方案

托马斯·杰斐逊大学和宾夕法尼亚大学医院的机构审查委员会均已批准本方案。本方案符合《健康保险可携性和责任法案》的要求。美国食品药品监督管理局（FDA）已为本方案签发了研究性新药批准（IND # 124,465，授予 F. Forsberg）。本研究中使用的超声造影剂（UCA）由通用电气医疗集团（挪威奥斯陆）提供（Sonazoid；表1）。Sonazoid 尚未获得 FDA 批准在美国用于任何临床用途，因此必须申请 IND。其他已获 FDA 批准的超声造影剂1，若治疗医师认为其可能具有临床应用价值，可酌情超说明书使用。

注意：完整方案和统计分析计划可在 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02489045 获取。试验注册编号：NCT # 02489045。

1. 受试者准备

  1. 评估受试者已知的药物过敏史或不耐受情况，特别是对正在使用的造影剂（UCA）是否存在已知过敏反应。
  2. 排除患有不稳定心肺状况或总体医学状况不稳定的受试者。
  3. 将受试者平卧置于担架上。
  4. 在受试者左臂或右臂的静脉中置入18至22号套管针，用于注射造影剂（UCA）。
  5. 确保医院内可及时提供急救服务（例如急救车）。
    注意：造影剂（UCA）安全性很高，严重类过敏样反应的发生率低于0.01%。20

2. UCA 制备（仅适用于 Sonazoid）

  1. 根据生产商说明书，通过重悬制备每位受试者所需的三个（3）瓶48 µL微泡（6 mL） 。该超声造影剂（UCA）以冻干粉形式提供，封装于10 mL密封小瓶中，瓶内顶空含有全氟丁烷。
    1. 使用药液转移装置刺穿UCA小瓶的瓶塞。
    2. 取下药液转移装置注射端口的保护帽，加入2 mL无菌水。
    3. 保持注射器连接在药液转移装置上，立即用力振摇1分钟，确保形成均一的混悬液。
    4. 将混悬液抽入注射器，再重新注入小瓶中。此操作可避免因药液转移装置死腔体积导致产品稀释。
    5. 从注射端口取下注射器，并重新装上保护帽。重悬后UCA的浓度为8 µL微泡/mL。
    6. 对另外2个小瓶重复上述重悬操作。
  2. 在连接至三通阀前，使用生理盐水（0.9% NaCl溶液）填充连接管路。三通阀随后将连接至通向导管的延长管。
  3. 将三个（3）瓶重悬后的UCA全部抽入一支10 mL注射器中，置于与患者同一水平或更低位置的注射泵上，并直接连接至三通阀。
  4. 完成初始超声成像且打开三通阀后，以120 mL/小时的速度输注NaCl溶液，同时以0.024 µL/（kg·分钟）的速度共输注Sonazoid（混悬液输注速率为0.18 mL/（kg·小时））。
    注：该输注速率的选择基于本研究团队既往在门静脉高压受试者中进行SHAPE13,14,21检查时使用Sonazoid输注的经验。具体的重悬操作和输注方法将根据所使用的UCA不同而有所差异。

3. 初始超声成像

  1. 启动超声扫描仪（例如 Logiq E10，版本 R2），并选择 C1-6-D 凸阵探头。
  2. 在超声扫描仪上选择腹部预设模式，使用凸阵探头（通常带宽为 1-6 或 2-8 MHz），在同一成像平面和相近深度下获取门静脉和肝静脉的灰阶图像（图 1）。通常通过肋下途径可获得最佳图像。
  3. 根据良好临床实践优化图像，并注意选择远离下腔静脉的肝静脉区域，以避免逆向血流的干扰。

4. SHI 和 SHAPE 成像

  1. 使用Subharmonic Contrast触摸面板按钮，在双显示模式下启动SHI对比成像模式（即同时运行实时B模式和SHI），并激活Contrast模式。然后在旋钮控制器上选择SUBH-AM。
    1. 以2.5 MHz的发射频率进行SHI，并在1.25 MHz处接收信号。
    2. 使用脉冲整形技术以最大化亚谐波微泡信号的生成，例如对Sonazoid采用高斯窗二项滤波方波，21 但该方法依赖于超声设备和超声造影剂（UCA）。17
      注意：成像频率和脉冲形状的选择可能对终端用户不可用。
  2. 确认门静脉和肝静脉的通畅性以及微泡的存在，这可能在输注开始后1-2分钟内完成。
  3. 启动SHAPE自动优化程序，通过补偿不同深度和衰减来优化SHAPE。22,23 在触摸面板上依次选择TIC Analysis、F6，然后按下k按钮。
  4. SHAPE优化算法将采集每个声学输出水平下的亚谐波数据。数据采集完成后，在TIC分析屏幕左上方的对比样本窗口中，于门静脉区域放置一个感兴趣区（ROI）。
    1. 绘制ROI内亚谐波数据的平均值随声学输出的变化曲线，并对数据拟合一条逻辑函数曲线。选择该曲线的拐点（或其下方导数曲线的峰值点）作为优化后的输出功率，因为该点已被证明是SHAPE灵敏度最高的位置。22,23 一组此类曲线如图2所示。
  5. 将声学输出功率调整至第4.4.1步确定的数值，以确保亚谐波振幅随环境压力变化达到最大（即最大化SHAPE的灵敏度）。
  6. 在输注超声造影剂（UCA）悬液期间，以5-15秒为时间段采集来自微泡的亚谐波数据（即SHAPE数据）（图3）。

5. SHAPE 数据处理

  1. 获取优化的 SHI cine-loop 图像后（步骤 5.6），在触摸面板上选择“TIC 分析”。
    1. 确保触摸面板上已激活“运动追踪”功能，该功能会针对每一帧调整感兴趣区域（ROI）的位置，以补偿呼吸或其他运动造成的影响。
    2. 确保分析窗口中的曲线 Y 轴单位已选择为 dB。
  2. 在对比剂样本窗口（屏幕左上方）中，于肝静脉和门静脉内选择相同的感兴趣区域（ROI，默认为椭圆形区域）。在分析窗口（右侧）中，系统会对 1.25 MHz 附近 0.5 MHz 带宽范围内的各血管内亚谐波信号（以 dB 表示）在所有帧中进行平均。
  3. 将肝静脉与门静脉 ROI 之间的平均亚谐波信号差值计算为最终的 SHAPE 梯度（单位为 dB）。根据目前的研究，识别临床显著性门静脉高压（CSPH）的最佳工作点为 -0.11 dB，线性回归方程为 HVPG = 0.81 × SHAPE + 9.43。14 需要注意的是，该阈值和方程均依赖于超声设备型号和超声造影剂（UCA）类型。

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结果

与所有超声成像检查一样，进行肝脏SHAPE检查时首先需要获取目标区域尽可能清晰的基线灰阶图像，并通过多普勒成像确认肝内门静脉系统无分流或其他血管异常。在用于诊断门静脉高压的肝脏成像中，关键是同时显示同一深度的门静脉和肝静脉，以尽量减少衰减的影响（图1）。

尽管UCA浓度在SHAPE操作中不被视为关键因素10,23，但仍建议输注UCA以尽量减少所有变异来源。应根据制造商的具体说明对UCA进行重构并输注（建议通过20或22号针头24）。当达到平衡增强状态后，应启动优化算法并选择门静脉内的感兴趣区域（ROI），从而生成如图2所示的曲线。在选定最佳声学输出功率后，即可采集校准后的SHI数据（即SHAPE）。

存在和不存在CSPH的受试者SHAPE图像示例...

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讨论

无创且准确地测量人体内部压力一直是重要但难以实现的临床目标。本文介绍的SHAPE测量方案实现了这一目标。SHAPE操作中最关键的部分是优化算法，因为若次谐波数据未在最佳声功率输出条件下获取，则其与静水压的相关性将显著降低。17,22,23 在Logiq 9扫描仪上实现的该软件初始版本，常在S形曲线导数中显示多个峰值（参见图2B），使得正确选择输出功率变得困难。13,14 然而，随着Logiq E10扫描仪上运动校正技术的改进，这一问题已得到一定程度的缓解。23 此外，当前实现的SHAPE算法仍存在约10%的失败率，表现为次谐波信噪比过低，无法计算出可靠的压力量值。1...

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披露

Forsberg、Gupta、Wallace 和 Eisenbrey 博士在 SHAPE 技术方面拥有一项待批专利。Wallace 博士就职于 GE 公司。

致谢

本研究部分得到了美国陆军医学研究材料司令部（编号 W81XWH-08-1-0503 和 W81XWH-12-1-0066）、美国心脏协会（AHA）资助项目（编号 0655441U 和 15SDG25740015）以及美国国立卫生研究院（NIH）资助项目（R21 HL081892、R21 HL130899、R21 HL089175、RC1 DK087365、R01 DK098526、R01 DK118964、R01 CA140338、R01 CA234428）、Lantheus 医学影像公司和挪威 GE 医疗集团的部分支持。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
2 mL 注射器Becton Dickinson309637用于 Sonazoid 的重悬
10 mL 生理盐水注射器Becton Dickinson306545用于冲管以确认静脉通路通畅
500 mL 生理盐水袋Baxter Healthcare Corp2131323用于与 Sonazoid 共同输注
C1-6-D 曲阵探头GE HealthcareH40472LT用于肝脏成像
Chemoprotect SpikeCodan USAC355用于 Sonazoid 重悬的化疗穿刺装置
Discofix C BlueB. Braun Medical Inc16494C三通阀
Intrafix Safeset 180 cmB. Braun Medical Inc4063000输液管路
Logiq E10 超声扫描仪GE HealthcareH4928US用于常规超声成像以及 SHI 和 SHAPE 成像
Luer 锁扣 10 mL 注射器Becton Dickinson300912用于 Sonazoid 的输注
Medfusion 3500 注射泵Smiths Medical3500-500用于以 0.18 mL/kg/h 的速率输注 Sonazoid
Perfusor-leitung 管路 150 mmB. Braun Medical Inc8722960延长管，用于将注射器连接至患者的静脉通路
SHI/SHAPE 软件GE HealthcareH4920CI特异性对比成像软件
Sigma Spectrum 输注系统Baxter Healthcare Corp35700BAX用于以 120 mL/h 的速率共输注生理盐水的泵
SonazoidGE Healthcare基于气体微泡的超声对比剂
无菌水，2 mLB. Braun Medical Inc用于 Sonazoid 的重悬
超声耦合剂Cardinal HealthUSG-250BT用于探头与患者之间的接触
Venflon 静脉留置针 22GABecton Dickinson393202用于建立静脉通路的套管针

参考文献

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