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方法文章

利用液滴阵列优化放射化学反应

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DOI：

10.3791/62056

⸱

2021年2月12日

 ,  ,  , 
1Physics and Biology in Medicine Interdepartmental Graduate Program, University of California Los Angeles (UCLA), 2Crump Institute of Molecular Imaging, UCLA, 3Department of Molecular & Medical Pharmacology, David Geffen School of Medicine, 4Department of Bioengineering, UCLA

本文内容

摘要

本方法介绍了一种基于液滴化学反应的新型高通量方法，可利用纳摩尔量级的试剂快速且经济地优化放射性药物。

摘要

目前的自动化放射性合成仪旨在生产大量临床剂量的放射性药物。这类设备不适合用于反应优化或新型放射性药物的开发，因为每个数据点的获取都需要消耗大量试剂，且装置一旦被污染，必须等待放射性衰变完成后才能进行下一次使用。为解决这些局限性，研究人员开发了一种可在图案化聚四氟乙烯涂层硅“芯片”上并行进行大量微型液滴反应的平台，每个反应均被限制在由表面张力形成的微小反应阱中。该芯片可快速、便捷地研究包括试剂浓度、反应溶剂、反应温度和反应时间在内的多种反应参数。该平台可在数天内完成数百个反应，试剂消耗极低，而使用传统放射性合成仪则需耗时数月。

引言

正电子发射断层扫描（PET）放射性药物被广泛用作研究工具，以监测特定的体内生物化学过程、研究疾病，以及用于新药和新疗法的开发。此外，PET 是诊断或分期疾病以及监测患者对治疗反应的重要工具1,2,3。由于 PET 放射性核素的半衰期较短（例如，氟-18标记的放射性药物为110分钟）且存在辐射危害，这些化合物需在辐射屏蔽后使用专用的自动化系统制备，并且必须在使用前立即配制。

目前用于合成放射性药物的系统旨在生产大批量产物，再将其分割为多个独立剂量，以分摊生产成本。尽管现有系统适用于生产广泛应用的放射性示踪剂（例如[18F]FDG，因为可在同一天安排多位患者的扫描和多个科研实验），但在早期研发阶段生产新型放射性示踪剂或使用频率较低的示踪剂时，这些系统可能造成浪费。传统系统使用的体积通常在1–5 mL范围内，反应需要1–10 mg范围的前体物质。此外，在优化研究过程中使用传统放射性合成仪通常较为繁琐，因为设备在使用后会被污染，操作者必须等待放射性衰变完成后才能进行下一次实验。除设备成本外，对于需要制备多批次的实验而言，放射性同位素和试剂的成本也可能变得非常可观。例如，在优化新型放射性示踪剂的合成方案以达到足够的产率和可靠性，用于初步的体内成像研究时，就可能出现这种情况。

微流控技术在放射化学中已得到日益广泛的应用，因其相较于传统系统具有多项优势4,5,6。微流控平台，包括基于 1–10 µL 反应体积的系统7,8,9，已显著减少试剂用量和昂贵前体的消耗，并缩短反应时间。这些减少带来了成本降低、加热与蒸发步骤更快、后续纯化过程更短且更简便、整体更“绿色”的化学工艺10，以及所制备放射性示踪剂更高的摩尔活度11。这些改进使得开展更广泛的优化研究更具可行性，因为每次合成所需的试剂成本更低。若在同一天内从单批放射性同位素中进行多个实验，还可获得进一步优势。例如，以“发现模式”运行的微流控流动化学放射合成仪可依次完成数十个反应，每个反应仅需数十微升（µL）的反应体积12。

受这些优势的启发，开发了一种多反应液滴阵列芯片，该芯片通过在硅表面采用图案化聚四氟乙烯（Teflon）涂层构建出一系列表面张力陷阱，将微体积反应限制在各个陷阱内。此类芯片可同时进行1–20 µL规模的多个反应，使得每天能够探索数十种不同的反应条件，并对每种条件设置多个重复。本文展示了这种新型高通量方法在快速、低成本放射化学优化中的应用价值。利用多反应液滴芯片，可便捷地研究试剂浓度和反应溶剂的影响，而使用多个芯片还可进一步考察反应温度和反应时间的影响，同时仅消耗极少量的前体物质。

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方案

警告：本实验方案涉及放射性物质的操作。未经必要的培训、未佩戴个人防护装备，以及未获得所在机构辐射安全办公室批准前，不得开展实验。实验应在辐射屏蔽装置后进行，最好在通风良好的热室内操作。

1. 多反应芯片的制备

注意：多反应微滴芯片的批量制备采用标准的光刻技术，以4"硅晶圆为材料，具体方法如前所述10（图1）。该工艺可制得7个芯片，每个芯片包含4 × 4的反应位点阵列。

  1. 将硅片放置在旋涂仪卡盘上，确保其居中。用移液管在硅片中心滴加 3 mL 聚四氟乙烯溶液，并以 1000 rpm 转速旋涂 30 秒（加速度为 500 rpm/s）。
  2. 为固化涂层，先将硅片置于 160 °C 的加热板上加热 10 分钟，然后转移至 245 °C 的加热板上继续加热 10 分钟。
  3. 在氮气氛围下，将涂层于高温烘箱中 340 °C 退火 3.5 小时，随后以 10 °C/min 的速率降温至 70 °C。
  4. 将硅片重新放置在旋涂仪卡盘上，确保其居中。用移液管在硅片中心加入 2 mL 正性光刻胶，然后以 3000 rpm 转速旋涂 30 秒（加速度为 1000 rpm/s）。
  5. 将硅片置于 115 °C 的加热板上进行前烘（软烘）3 分钟，以固化光刻胶。
  6. 将硅片和掩膜版安装至掩膜对准仪中，在硬接触模式下以 12 mW/cm2 的光照强度、356 nm 波长进行 14 秒曝光。该步骤使用包含最终聚四氟乙烯负性图案的透明掩膜版，即直径为 4" 的掩膜，包含 4 个 16 反应单元芯片的复制图案，其中反应位点为透明区域，其余部分为不透明颜色。
  7. 将硅片浸入盛有 20 mL 光刻胶显影液的玻璃容器中，轻微震荡 3 分钟，以显影曝光后的图案。
  8. 将硅片浸入盛有 20 mL 去离子水的玻璃容器中，轻微震荡 3 分钟以冲洗去除显影液。随后用氮气枪吹干硅片。
  9. 通过反应离子刻蚀（RIE）在氧气等离子体条件下去除曝光区域的聚四氟乙烯，刻蚀条件如下：曝光时间 30 秒，压力 100 mTorr，功率 200 W，氧气流量 50 sccm。
  10. 使用硅片切割机将硅片切割成单个芯片（每片硅片共 7 个芯片）。
  11. 将每个芯片分别浸入丙酮中 1 分钟以去除光刻胶，再浸入异丙醇中 1 分钟。最后用氮气枪吹干每个芯片。
  12. 将干燥后的芯片放入玻璃容器中，并用铝箔覆盖，存放至使用前。

2. 优化研究的规划

注意：本方案以放射性药物[18F]fallypride的合成为例，说明高通量优化过程（图2）。使用单个芯片可同时进行16个反应，例如设置8种不同的前体浓度（每种浓度设2个重复）。反应条件与反应位点的对应关系见图3A。本方案可进行调整，用于优化其他反应参数（如反应溶剂、反应体积、TBAHCO3用量等）或其他放射性药物。

  1. 选择要改变的反应参数、所用的具体数值以及重复次数。
  2. 计算执行实验所需的芯片数量。
  3. 针对每张芯片，制备一张反应条件分布图，标明每个反应位点所使用的反应条件，以辅助试剂准备和进行液滴反应。

3. 优化[18F]fallypride放射性合成所用试剂与材料的制备

注意：基于液滴的[18F]fallypride放射性合成（图2）首先将[18F]氟离子和相转移催化剂（TBAHCO3）加入反应位点，随后加热以蒸发水分，留下干燥的残留物。接着，加入含有前体（tosyl-fallypride）的反应溶剂（thexyl alcohol 和乙腈）液滴，并加热以进行放射性氟标记反应。最后，从芯片中收集粗产物用于分析。若需优化其他示踪剂的合成，应相应调整试剂制备和合成步骤。

  1. 配制反应溶剂的储备液，该溶剂由三甲苯醇和乙腈按体积比1:1混合而成。确保储备液体积足以完成计划的稀释系列。在此示例优化中，约30 µL已足够。
  2. 用反应溶剂配制前体（对甲苯磺酰芬太尼类似物）的30 µL储备液，浓度为拟考察的最高浓度（77 mM）。确保储备液体积足以完成计划的实验。在此示例优化中，约30 µL已足够。
  3. 利用前体储备液和反应溶剂进行2倍系列稀释，以制备不同浓度的前体溶液。确保每种稀释液的体积足以完成每种条件下所需的重复次数。在此示例优化中，每种浓度约15 µL已足够。
  4. 使用永久性记号笔标记各微量离心管，为芯片上每个反应位点的粗产物收集做好准备，每个管子标以唯一编号。确保微量离心管总数等于条件数乘以重复数（8 × 2 = 16）。
  5. 配制收集液储备液（10 mL），由甲醇与去离子水按体积比9:1混合而成。将50 µL该溶液分装至另外16个已标记的微量离心管中（每个芯片反应位点对应一管）。
  6. 在500 µL微量离心管中配制[18F]氟化物储备液：将[18F]氟化物/[18O]H2O（约260 MBq [7 mCi]）与75 mM的TBAHCO3溶液（56 µL）混合，并用去离子水稀释至总体积140 µL。每种反应位点将加载8 µL该溶液（含约15 MBq [0.40 mCi]放射性活度和240 nmol TBAHCO3）。

4. 使用不同前体浓度平行合成[18F]fallypride

注意：芯片置于加热平台（按先前所述方法构建13）上运行，该平台由一块25 mm × 25 mm的陶瓷加热器组成，通过使用内部热电偶信号反馈的开关式温度控制器进行调控。加热器表面温度通过热成像进行校准。若无此类平台，可使用两块加热板（一块设为105 °C，另一块设为110 °C）替代。

  1. 加载 [18F]氟化物储备溶液（含相转移催化剂）。
    1. 使用微量移液器，将 8 µL 的 [18F]氟化物储备溶液滴加至多反应芯片的第一个反应位点。将芯片放入活度计中测量其放射性活度，并记录测量时间。
    2. 从活度计中取出芯片，然后在第二个反应位点上加载另一滴 8 µL 的 [18F]氟化物储备溶液。再次将芯片放入活度计中测量其放射性活度，并记录测量时间。
    3. 对芯片上所有其他反应位点重复上述操作。
    4. 通过计算每次加载放射性同位素后的活度测量值与前一次测量值（经衰变校正）之间的差值，确定每个反应位点所加载的放射性活度。
  2. 将多反应芯片对准加热器。
    1. 在陶瓷加热器表面涂上一层薄薄的导热硅脂。
    2. 使用镊子小心地将芯片放置在加热器上，避免液滴溅出，同时将芯片的参考角与加热器的参考角对齐（如图3B所示）。芯片将略微超出加热器边缘。
  3. 干燥 [18F]氟化物及相转移催化剂。
    1. 在控制程序中将加热器温度设为 105 °C，加热芯片 1 分钟，使液滴完全蒸发，留下 [18F]氟化物与 TBHACO3 的干燥残留物。加热 1 分钟后，通过关闭加热器并启动控制程序中的冷却风扇来冷却芯片。
  4. 加入前体溶液。
    1. 使用微量移液器，将 6 µL 的法利普ride前体溶液滴加至第一个反应位点的干燥残留物上。
    2. 对芯片上所有其他反应位点重复此操作。根据优化方案确定每个反应位点所使用的稀释系列浓度。
  5. 进行氟化反应。
    1. 使用控制程序将每块芯片加热至 110 °C，持续 7 分钟，以完成放射性氟标记反应。反应结束后，通过关闭加热器并启动控制程序中的冷却风扇来冷却芯片。
  6. 从反应位点收集粗产物。
    1. 使用微量移液器，从指定的微量离心管中吸取 10 µL 收集溶液，加入第一个反应位点。等待 5 秒后，使用同一移液器吸头吸取稀释后的粗产物，并转移至相应标记的收集用微量离心管中。
    2. 使用同一吸头重复此收集操作，共进行 4 次。
    3. 对芯片上所有其他反应位点重复上述收集过程。

5. 综合分析以确定反应性能和最佳条件

  1. 确定芯片上第一个反应的"收集效率"。
    1. 将收集到的第一个反应位点粗产物的微量离心管放入活度计中测量放射性活度。记录测量值及测量时间。 
    2. 通过将收集到的粗产物的放射性活度除以同一反应位点起始活度（将活度值衰变校正至同一时间点）来计算收集效率。
    3. 对芯片上所有其他反应位点重复此步骤。
  2. 分析每种收集到的粗产物的组成（氟化效率）。
    注：为了在短时间内实际完成所有样品的分析，采用先前描述的高通量放射性薄层色谱法（radio-TLC）进行氟化效率分析14。该技术可在单块TLC板上并排点样（5 mm间距，每点0.5 µL）最多八个样品，随后同时展开并使用切伦科夫成像技术同时读取结果14, 15。以16个平行反应的优化示例为例，需要2块TLC板。另一种选择是使用放射性高效液相色谱法（radio-HPLC）进行分析，但分离、清洗和平衡所需时间可能限制可分析的样品数量。
    1. 对于每块TLC板（50 mm × 60 mm），用铅笔在距一侧50 mm边缘（底边）15 mm处画一条线，再在距同一边缘50 mm处画另一条线。第一条线为起始线，第二条为溶剂前沿线。沿起始线以5 mm间隔画8个小"X"，以定义8个"通道"的样品点样位置。
    2. 使用微量移液器将0.5 µL第一个粗产物转移至TLC板第一通道对应的"X"位置。对其他粗产物重复此操作（每块TLC板最多8个）。等待粗产物斑点在TLC板上干燥。
    3. 对每块TLC板，使用含1%三乙胺（v/v）的25 mM NH4HCO2中60%乙腈作为流动相展开，直至溶剂前沿到达溶剂前沿线。待TLC板上的溶剂干燥后，覆盖一块玻璃显微镜盖玻片（76.2 mm × 50.8 mm，1 mm厚）。
    4. 将TLC板置于切伦科夫成像系统中曝光5分钟，获取每块板的放射性图像。进行标准图像校正（暗电流扣除、平场校正、中值滤波和背景扣除）。
    5. 对第一块TLC板的第一通道进行感兴趣区域（ROI）分析。围绕该通道中可见的每个条带绘制区域。软件将计算每个区域（条带）的积分强度占所有区域（条带）总积分强度的比例。
    6. 使用该流动相时，预期在以下保留因子处出现条带：Rf = 0.0：未反应的[18F]氟离子；Rf = 0.9：[18F]氟芬太尼；Rf = 0.94：副产物。将[18F]氟芬太尼条带中的放射性活度比例确定为氟化效率。
    7. 对所有TLC板上的所有其他通道重复此分析。
      ​注：若无切伦科夫成像室，可使用小型动物（临床前）in vivo光学成像系统对TLC板成像。或者可使用二维TLC扫描仪。若仅有二维TLC扫描仪可用，也可将TLC板用剪刀裁成条状（每通道一条），然后分别扫描每条。
  3. 确定每个反应位点的粗品放射化学产率（粗RCY）。
    1. 通过将收集效率乘以氟化效率，计算第一个粗产物的粗RCY。
    2. 对所有其他反应位点重复此步骤。
  4. 分析结果
    1. 将任何重复实验的数据汇总为平均值和标准差。
    2. 将收集效率、氟化效率和粗RCY作为所变化参数的函数作图（本示例中为前体浓度）。
    3. 根据所需标准选择最优条件。通常选择粗RCY最大值对应的条件。此外，通常选择曲线上斜率相对平缓的区域，表明该条件对参数的小幅变化不敏感，从而提供更稳健的实验方案。

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结果

本研究进行了一项代表性实验以说明该方法。采用16个反应，通过在二甲苯醇:乙腈（1:1, v/v）反应溶剂中改变前体浓度（77、39、19、9.6、4.8、2.4、1.2 和 0.6 mM），对放射性药物[18F]fallypride 进行优化研究。反应在 110 °C 下进行 7 分钟。收集效率、样品组成（即 [18F]fallypride 产物、未反应的 [18F]氟离子及副产物的比例）列于表1中，并在图4中以图形形式总结展示。

研究显示，氟化效率（[18F]fallypride 的比例）随着前体浓度的增加而升高，而未反应的 [18F]氟离子则呈相反变化（图 4A）。在低前体浓度下存在少量放...

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讨论

由于传统放射化学系统每天仅能进行一个或少量反应，且每个数据点消耗大量试剂，实际上只能探索整体反应参数空间的极小部分，且许多结果报告时无重复实验（n=1）。与传统系统相比，这种多反应液滴放射合成平台使得在消耗极少量前体和极短时间的情况下，对放射合成条件开展更全面、更严谨的研究成为可能，有望揭示影响产物收率和副产物生成的关键参数。这些信息可用于选择能够获得最高产物收率或最稳健合成效果的反应条件。低前体消耗量在新型放射性示踪剂早期研发阶段尤为有利，此时前体可能仅有少量可用或成本较高。尽管芯片的开放式设计有助于实现快速合成并通过移液枪便捷操作，但也可能导致挥发性分子大量损失，在优化具有挥发性前体、中间体或产物的放射性药物合成时可能不具实用性。

由于存在辐射暴露风险，必须再次强调，这些实验只能在经过适当培训并获得批准的情况下进行，并且必须在辐射屏蔽后操作，最好在通风良好的热室中进行。由于放射性同位素的半衰期较短，实验必须快速且高效地完成。在非放射性条件下，应预先练习向芯片中移液试剂以及从芯片中收集产物，以熟悉热室中受限的操作空间和可视性。同样，芯片的安装与拆卸，以及使用活度计对芯片进行测量等...

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披露

加州大学董事会已将由 van Dam 博士发明的技术授权给 Sofie 公司，并作为授权交易的一部分持有 Sofie 公司的股权。van Dam 博士是 Sofie 公司的创始人及顾问。其余作者声明无利益冲突。本工作部分由美国国家癌症研究所（R33 240201）资助。

致谢

我们感谢加州大学洛杉矶分校生物医学回旋加速器中心以及Roger Slavik博士和Giuseppe Carlucci博士慷慨提供了这些研究所需的[18F]氟化物，同时感谢加州大学洛杉矶分校纳米实验室在芯片制备设备方面给予的支持。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
2,3-二甲基-2-丁醇（叔己醇）Sigma-Aldrich594-60-598%
丙酮KMG Chemicals洁净室LP级
甲酸铵（NH4HCO2）Sigma-Aldrich540-69-297%
无水乙腈（MeCN）Sigma-Aldrich75-05-899.80%
陶瓷加热器WatlowUtramic CER-1-01-009325 mm × 25 mm
切伦科夫成像室定制其他可用于薄层色谱板读取的仪器包括：小动物活体光学成像系统、二维放射性薄层色谱扫描仪、一维放射性薄层色谱扫描仪
去离子水Sigma-Aldrich7732-18-5
一次性移液管，3 mLFalcon13-680-50
剂量校准仪Capintec, Inc.CRC-25 PET
FallyprideABX Advanced Biochemical Compounds1560.0010.000Fallypride参比标准品，>95%
[18F]氟化物溶于[18O]H2OUCLA Ahmanson生物医学回旋加速器中心由于半衰期短，必须从本地放射化学实验室或商业放射性药房获取
玻璃盖板（76.2 mm × 50.8 mm × 1 mm厚）C&A Scientific6101
Headway旋涂仪Headway Research, Inc.PWM50-PS-R790 Sipinner系统PWM50-控制箱，PS-电机，R790-托盘
高温烘箱CarboliteHTCR 6 28
加热板Thermo ScientificSuper-Nuova HP133425
异丙醇（IPA）KMG Chemicals洁净室LP级
掩模对准器Karl SussMA/BA6
甲醇（MeOH）Sigma-Aldrich67-56-1≥99.9%
微量离心管Eppendorf0030 123.301500 µL，无色，聚丙烯材质
微量移液器（0.5–10 µL）LabnetBioPette P3940-10
微量移液器（100–1000 µL）LabnetBioPette P3940-1000
微量移液器（10–100 µL）LabnetBioPette P3940-100
微量移液器吸头（0.1–10 µL）USA Scientific Inc Tips11113810
微量移液器吸头（2–200 µL）BrandTech13-889-143
微量移液器吸头（50–1000 µL）BrandTech13-889-145
光刻胶显影液MicroChemMEGAPOSIT MF-26A
正性光刻胶MicroChemMEGAPOSIT 220-7.0
反应离子刻蚀机（RIE）Oxford InstrumentsPlasma Lab 80 Plus
硅片切割器Euro ToolCSCB-431.00
硅片；直径4"Silicon Valley Microelectronics Inc. 0017227-048P型，硼掺杂，厚度525 ± 25 µm
Teflon AF 2400Chemours D148967651% 固含量
四丁基碳酸氢铵（TBAHCO3）ABX Advanced Biochemical Compounds808乙醇稳定水溶液，0.075 M
导热硅脂OMEGAOT-201-2
薄层色谱板（TLC板）Merck KGaA1.05554.0001硅胶60 F254，50 mm × 60 mm，铝基底
对甲苯磺酰基-FallyprideABX Advanced Biochemical Compounds1550.004.000Fallypride前体，>90%
三甲胺（TEA）Sigma-Aldrich75-50-3≥ 99%
镊子Cole-ParmerUX-07387-08不锈钢，细尖头

参考文献

  1. Matthews, P. M., Rabiner, E. A., Passchier, J., Gunn, R. N. Positron emission tomography molecular imaging for drug development. British Journal of Clinical Pharmacology. 73 (2), 175-186 (2012).
  2. Piel, M., Vernaleken, I., Rösch, F. Positron emission tomography in CNS drug discovery and drug monitoring. Journal of Medicinal Chemistry. 57 (22), 9232-9258 (2014).
  3. Cherry, S. R., Sorenson, J. A., Phelps, M. E. Physics in Nuclear Medicine. , Elsevier Saunders. Philadelphia, PA, USA. (2012).
  4. Knapp, K. -A., Nickels, M. L., Manning, H. C. The current role of microfluidics in radiofluorination chemistry. Molecular Imaging and Biology. 22 (3), 463-475 (2020).
  5. Rensch, C., et al. Microfluidics: A groundbreaking technology for PET tracer production. Molecules. 18 (7), 7930-7956 (2013).
  6. Pascali, G., Watts, P., Salvadori, P. A. Microfluidics in radiopharmaceutical chemistry. Nuclear Medicine and Biology. 40 (6), 776-787 (2013).
  7. Keng, P. Y., van Dam, R. M. Digital microfluidics: A new paradigm for radiochemistry. Molecular Imaging. 14, 579-594 (2015).
  8. Wang, J., Chao, P. H., Janet, S., van Dam, R. M. Performing multi-step chemical reactions in microliter-sized droplets by leveraging a simple passive transport mechanism. Lab on a Chip. 17 (24), 4342-4355 (2017).
  9. Wang, J., Chao, P. H., van Dam, R. M. Ultra-compact, automated microdroplet radiosynthesizer. Lab on a Chip. (19), 2415-2424 (2019).
  10. Rios, A., Wang, J., Chao, P. H., van Dam, R. M. A novel multi-reaction microdroplet platform for rapid radiochemistry optimization. RSC Advances. 9 (35), 20370-20374 (2019).
  11. Sergeev, M., et al. Performing radiosynthesis in microvolumes to maximize molar activity of tracers for positron emission tomography. Communications Chemistry. 1 (1), 10(2018).
  12. Pascali, G., et al. Optimization of nucleophilic 18F radiofluorinations using a microfluidic reaction approach. Nature Protocols. 9 (9), 2017-2029 (2014).
  13. Lisova, K., et al. Microscale radiosynthesis, preclinical imaging and dosimetry study of [18F]AMBF3-TATE: A potential PET tracer for clinical imaging of somatostatin receptors. Nuclear Medicine and Biology. 61, 36-44 (2018).
  14. Wang, J., et al. High-throughput radio-TLC analysis. Nuclear Medicine and Biology. 82-83, 41-48 (2020).
  15. Dooraghi, A. A., et al. Optimization of microfluidic PET tracer synthesis with Cerenkov imaging. Analyst. 138 (19), 5654-5664 (2013).
  16. Collins, J., et al. Production of diverse PET probes with limited resources: 24 18F-labeled compounds prepared with a single radiosynthesizer. Proceedings of the National Academy of Sciences. 114 (43), 11309-11314 (2017).
  17. Lazari, M., et al. Fully automated production of diverse 18F-labeled PET tracers on the ELIXYS multireactor radiosynthesizer without hardware modification. Journal of Nuclear Medicine Technology. 42 (3), 203-210 (2014).
  18. Lisova, K., et al. Rapid, efficient, and economical synthesis of PET tracers in a droplet microreactor: application to O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-tyrosine ([18F]FET). EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry. 5 (1), 1(2019).
  19. Wang, J., Holloway, T., Lisova, K., van Dam, R. M. Green and efficient synthesis of the radiopharmaceutical [18F]FDOPA using a microdroplet reactor. Reaction Chemistry & Engineering. 5 (2), 320-329 (2020).
  20. Lisova, K., Wang, J., Rios, A., van Dam, R. M. Adaptation and optimization of [F-18] Florbetaben ([F-18] FBB) radiosynthesis to a microdroplet reactor. Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 62, 353-354 (2019).
  21. Wang, J., Chao, P. H., Slavik, R., van Dam, R. M. Multi-GBq production of the radiotracer [18F]fallypride in a droplet microreactor. RSC Advances. 10 (13), 7828-7838 (2020).

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