本方案介绍了一种在硝酸甘油给药后进行乙酰胆碱再激发的附加操作，作为血管痉挛激发试验的补充步骤。该技术的目的是检出并揭示同时存在的微血管痉挛 在有心外膜痉挛的患者中 并评估硝酸甘油在个体患者水平上的保护效果，以指导医学治疗。
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摘要
摘要
冠状动脉痉挛（CAS）可通过乙酰胆碱（ACh）激发试验在大部分患有非阻塞性冠状动脉疾病（ANOCA）且反复出现心绞痛的患者中得以诊断。CAS 还可进一步分为不同亚型（例如局灶性、弥漫性心外膜痉挛或微血管痉挛），每种亚型具有不同的病理生理机制，可能需要个体化的药物治疗。目前尚缺乏关于硝酸酯类药物在各类 CAS 亚型中作用的证据，其疗效在不同患者之间可能存在差异。为了在个体患者水平上评估硝酸甘油（NTG）是否能够预防可诱发的痉挛，可在给予 NTG 后再次给予诱发痉挛的 ACh 剂量，作为激发试验的一部分。NTG 的预防作用通过评估诱发症状严重程度的改善、缺血性心电图变化的缓解，以及通过血管造影重新评估痉挛部位和类型来判断。因此，该技术可用于在个体患者水平上评估硝酸酯类药物的反应性，并揭示在接受 NTG 治疗后心外膜痉挛被抑制的患者中是否同时存在微血管痉挛。因此，NTG 再次激发试验有助于进一步指导 CAS 的靶向治疗，并为血管痉挛性疾病背后的病理生理机制提供新的认识。
引言
通过乙酰胆碱（ACh）激发试验，可在大部分复发性心绞痛且冠状动脉无明显阻塞性病变（ANOCA）的患者中诊断出冠状动脉痉挛（CAS）1,2,3,4。近期的CorMicA试验表明，识别CAS并进行同步个体化治疗可持续改善患者的生活质量，并减轻心绞痛负担5。通常，一旦确诊CAS，即被视为一种独立疾病，并采用抗血管痉挛药物治疗，如钙通道阻滞剂和硝酸酯类药物1。然而，CAS可根据不同的病理生理机制分为多种亚型，可能需要个体化的药物治疗6。CAS可发生在心外膜冠状动脉层面，表现为局限性或弥漫性痉挛，也可发生于微血管层面。根据COronary VAsomotor DISorders研究小组（COVADIS）的定义，前者称为血管痉挛性心绞痛（VSA），后者则称为由微血管痉挛引起的微血管性心绞痛（MVA）3,4。此外，不同CAS内型可能同时存在，使个体化治疗更加复杂。这一点尤为重要，因为在激发试验过程中，当心外膜痉挛与微血管痉挛同时发生时，后者的表现可能被掩盖。
因此，在临床实践中对这些患者的治疗可能较为复杂，往往需要经历一段基于不同抗血管痉挛或抗心绞痛药物的试错治疗期。硝酸酯类药物尤其常作为一线治疗，短效制剂用于急性心绞痛发作时的急救，长效制剂则用于维持治疗。然而，目前尚缺乏针对每种冠状动脉痉挛（CAS）亚型使用硝酸酯类药物的充分证据，其疗效在不同患者之间可能存在差异。特别是在微血管性或弥漫性远端心外膜痉挛的情况下，硝酸甘油（NTG）的疗效尚存争议7,8。 此外，长期使用NTG的治疗效果还需权衡其潜在的不良反应，例如严重头痛和运动耐量下降9,10,11。
最近，Seitz 等人证明了在硝酸甘油（NTG）给药后进行乙酰胆碱（ACh）再激发试验作为痉挛诱发试验的补充操作具有临床应用价值12。该操作在痉挛诱发试验呈阳性后进行，即在给予 NTG 后 3 分钟，以与诱发血管痉挛相同的方式再次给予引发痉挛剂量的 ACh。此时需重新参照 COVADIS 标准，以评估 NTG 的预防效果，例如症状是否改善、缺血性心电图变化，以及通过血管造影重新评估痉挛部位和类型3,4。此外，在再激发过程中若 epicardial spasm 被抑制，可揭示微血管痉挛的共存情况。
因此，硝酸甘油（NTG）给药后再次激发试验的目的有两个：（1）在患者个体水平上评估NTG对痉挛复发的预防作用，以改善临床预后，并在痉挛诱发试验确诊后立即调整治疗方案；（2）评估心外膜冠状动脉痉挛患者是否同时存在微血管痉挛10,13。
Ong 等人此前发表的研究已对乙酰胆碱（ACh）痉挛诱发试验进行了详尽阐述14。在我们机构，采用的是该方案的一种改良版本，其中乙酰胆碱的给药时间延长至 60 秒，而非 20 秒。本文旨在描述硝酸甘油（NTG）再激发试验作为乙酰胆碱痉挛诱发试验的附加操作步骤。该技术可与各种类型的方案联合使用，Seitz 等人的研究已证实，尽管各参与中心所采用的方案不同，但 NTG 再激发试验的结果并无差异。
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方案
冠状动脉内乙酰胆碱（ACh）检测已获得阿姆斯特丹学术医学中心当地伦理委员会的批准，且该方案遵循阿姆斯特丹大学医学中心（Amsterdam UMC）关于人类研究的指南。
1. 乙酰胆碱储备液的制备
- 将20 mg的ACh与包装中提供的2 mL溶剂混合（材料表）。
- 取1 mL ACh溶液加入499 mL的0.9% NaCl中，配制成储备液，其浓度相当于20 µg/mL。
- 用50 mL储备液填充无菌培养皿，用于在无菌条件下准备注射器。
2. 准备用于冠状动脉内注射的含乙酰胆碱（ACh）注射器
- 根据补充材料，在无菌条件下准备五个10 mL注射器用于冠状动脉内注射。
注意：建议在给药后依次准备每个注射器，而不是一次性全部准备好，以避免给药时发生混淆
3. 诊断性冠状动脉造影
- 当选择股动脉作为导管插入路径时，麻醉右侧桡动脉穿刺部位（通常使用 2 mL 利多卡因）或右侧股动脉穿刺区域（通常使用 15 mL 利多卡因）。
注意：可通过针头穿刺皮肤来评估局部麻醉是否成功。 - 使用塞丁格导丝技术，以套管针穿刺动脉，随后将导丝经套管插入。取出套管后，沿导丝置入鞘管（6F）。在无菌条件下进行冠状动脉造影。
- 通过鞘管将导丝送入升主动脉，随后将诊断导管（6Fr）置于主动脉瓣上方。撤出导丝，并将对比剂注射器连接至导管。
注意：所使用的对比剂为碘克沙醇注射用对比剂。 - 将诊断导管尖端置于左主冠状动脉，以观察左冠状动脉。通过注入 2 mL 对比剂确认导管位置。
- 通过进行冠状动脉造影排除阻塞性冠状动脉疾病的存在。注射约 5–10 mL 对比剂，以不同投照角度显示冠状动脉。
注意：通常以下投照角度可提供最佳视野：右冠状动脉采用左前斜 40°（LAO 40°）和右前斜 35°（RAO 35°）；左冠状动脉采用左前斜 45°/头位 25°（LAO 45°/CRAN 25°）、右前斜 30°/头位 30°（RAO 30°/CRAN 30°）和右前斜 20°/足位 30°（RAO 20°/CAUD 30°）。
4. 多普勒血流评估的准备工作
注意：此处使用 ComboWire 作为 ComboMap 系统（材料表）的多普勒导丝
- 将多普勒导丝连接至系统，并在控制台及血流动力学系统上校零压力和主动脉压力。
- 将多普勒导丝经指引导管送入冠状动脉开口，使多普勒导丝的压力传感器位于指引导管末端稍远端位置。在系统上按下校准（Norm）按钮，使两个压力值一致。
- 校准完成后，通过微导管将导丝重新送入前降支近段或中段，并获取稳定的血流信号。
注意：当因血管走行迂曲等解剖因素无法在前降支近段获得满意信号时，或多因其他需要（例如位于心肌桥近端），可选择将多普勒导丝更远端地送入前降支或送入回旋支进行检测。 - 使用透视成像记录导丝的位置。
- 经目测评估排除任何显著的心外膜狭窄（≥50%）后，按照第5节所述开始乙酰胆碱（ACh）试验。
5. 冠状动脉内给予乙酰胆碱
- 按照补充材料所述，通过导引导管将第一支含有 2 µg 乙酰胆碱的注射器注入左冠状动脉（LCA）。在 60 秒内完成注射，同时持续监测心电图（ECG）、平均峰值流速（APV）以及患者的症状（如心绞痛和/或呼吸困难）。
- 使用对比剂注射器，以与注射本身相似的速度，用对比剂冲洗导引导管中残留的乙酰胆碱至左冠状动脉。
- 向导管内注入 10 mL 对比剂，对左冠状动脉进行冠状动脉造影，投照角度应与基线冠状动脉造影相同。每次给予乙酰胆碱剂量后或出现症状和/或心电图改变时，保存并打印一份 12 导联心电图。
- 若未达到诊断标准，则继续按照补充材料所述，使用与步骤 5.1.1–5.1.3 相同的技术，给予第二支含有 20 µg 乙酰胆碱的注射器。每次给药之间暂停 3 分钟。
- 若第二次给药后仍未达到诊断标准，则继续按照补充材料所述，使用与步骤 5.1.1–5.1.3 相同的技术，给予第三支含有 100 µg 乙酰胆碱的注射器。每次给药之间暂停 3 分钟。
注：在第三剂量时，大多数患者会出现某些症状，可能出现缺血性心电图改变，并可能发生一定程度的心外膜血管直径缩小。在某些情况下，手动注射速度需减慢。例如，在第三和第四剂量时可能出现心动过缓，因此必须减慢注射速度。延长注射时间至 1–3 分钟也是可行的。 - 若第三次给药后仍未达到诊断标准，则继续按照补充材料所述，使用与步骤 5.1.1–5.1.3 相同的技术，给予第四支含有 100 µg 乙酰胆碱的注射器。每次给药之间暂停 3 分钟。
注：在第四剂量时，大多数患者会出现某些症状，可能出现缺血性心电图改变，并可能发生一定程度的心外膜血管直径缩小。在某些情况下，手动注射速度需减慢。例如，在第三和第四剂量时可能出现心动过缓，因此必须减慢注射速度。延长注射时间至 1–3 分钟也是可行的。
- 当按照 COVADIS 标准，在 LCA 中完成步骤 5.1.6 后仍未达到诊断标准时，继续以右冠状动脉（RCA）为目标血管进行操作。在 60 秒内将 80 µg 乙酰胆碱（10 mL，#RCA 注射器）注入右冠状动脉，同时持续监测心电图及患者症状。
注：不同医疗中心在 RCA 检测方面的临床实践可能存在差异。根据日本循环学会（JCS）指南，建议常规检测 RCA，因为多支血管心外膜冠状动脉痉挛与更差的预后相关2,15。相比之下，欧洲和美国部分中心的血管痉挛激发试验方案并不常规检测 RCA16。乙酰胆碱可能引起心动过缓，可通过减慢注射速度来缓解，以避免长时间的心动过缓和/或停搏。- 使用对比剂注射器，以与注射本身相似的速度，用对比剂冲洗导引导管中残留的乙酰胆碱至左冠状动脉。对 RCA 进行冠状动脉造影（投照角度应与基线造影相同）。
- 在测试结束后，或当出现严重症状（如心绞痛和/或呼吸困难）、缺血性心电图改变或心外膜痉挛时，向每个目标血管内注射 200 µg 硝酸甘油（NTG）。持续监测 APV 和患者症状，以评估 NTG 的效果。
- 在 1 分钟后，或当 APV 恢复至基线水平且无症状时，对目标血管进行冠状动脉造影，以记录痉挛的缓解情况。
6. 再次攻击
- 若诊断为阳性，在给予硝酸甘油（NTG）后需等待3分钟，待患者症状消失、心电图（ECG）改变恢复正常，且冠状动脉血流速度（APV）值恢复至基线水平后，再开始再次激发试验。
- 按照补充材料中所述方法，将先前诱发血管痉挛的乙酰胆碱剂量注入导引导管中，推注10 mL，持续60秒，并持续监测心电图、APV及患者的症状（如心绞痛和/或呼吸困难）。
- 使用造影剂注射器，以与上述注射相似的速度，用造影剂冲洗导引导管中残留的乙酰胆碱。在注射10 mL后，采用与基线血管造影相同的投照体位对目标血管进行成像。
- 通过向导管内注射10 mL造影剂，以与基线冠状动脉造影相同的投照体位进行左冠状动脉造影。每次给予乙酰胆碱（ACh）剂量后，或当出现症状和/或心电图改变时，保存并打印12导联心电图。
- 在检查结束后或当出现严重症状（即心绞痛和/或呼吸困难）、缺血性心电图改变或心外膜痉挛时，向每个目标血管内注射200 µg的冠状动脉内硝酸甘油（NTG）。
- 在给药1分钟后，或当APV恢复至基线水平且无任何症状时，对目标血管进行冠状动脉造影，以记录痉挛的缓解情况。
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结果
乙酰胆碱（ACh）试验的解读及再激发试验结果的判断依据 COVADIS 研究小组定义的标准4。冠状动脉痉挛（CAS）的阳性诊断标准为：(i) 重现既往报告的症状，如胸痛、呼吸困难或其他相关症状；以及 (ii) 在给予乙酰胆碱（ACh）后出现缺血性心电图改变（ST 段抬高或压低，或 U 波）（图 2）。因此，在整个试验过程中必须持续记录 12 导联心电图，并在给予 ACh 期间或患者报告症状时密切监测是否存在缺血性改变。最后，通过比较冠状动脉在痉挛诱发剂量作用下及给予硝酸甘油（NTG）后的管径缩小程度，可区分心外膜血管痉挛与微血管痉挛（图 2 和 图 4）。当血管造影显示心外膜血管收缩程度 >90% 时，可诊断为心外膜痉挛；若收缩程度 <90%，则视为微血管痉挛。此外，心外膜痉挛可局限于单个孤立的冠状动脉节段（局灶性痉挛），也可累及 ≥2 个相邻的冠状动脉节段（弥漫性痉挛）4
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讨论
硝酸甘油（NTG）再次激发后使用乙酰胆碱（ACh）的临床价值体现在两个方面：（1）揭示伴有心外膜血管痉挛的患者是否同时存在微血管痉挛；（2）在个体患者水平上评估NTG的预防效果，以指导药物治疗12。无论激发试验结果如何，在试验结束后，或当出现严重症状、缺血性心电图改变或心外膜血管痉挛 时，均应常规向靶血管内注射硝酸甘油。在激发试验后增加乙酰胆碱再次激发步骤，仅会使整个操作过程略微延长。根据Seitz等人的亚组分析，不同中心采用不同试验方案时，NTG在再次激发过程中预防效果的结果并无差异，表明乙酰胆碱再次激发技术可适用于各种类型的试验方案12。
硝酸甘油（NTG）给药后进行乙酰胆碱再激发试验，可提供有关NTG对个体患者预防作用的宝贵信息，从而指导门诊患者的药物治疗。例如，当NTG在再激发过程中有效预防血管痉挛的发生并改善症状时，表明基于硝酸酯类的药物治疗对该患者可能具有显著的临床获益。而当NTG未能或仅轻微防止痉挛再次发生时，通常也意味着硝酸酯类治疗的临床有效性可能降低，此时应考...
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披露
作者无任何利益冲突需要披露。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 套管（不同制造商） | BBraun | 4206096 | |
| ComboMap 系统 | Volcano-Philips | 型号 6800（Powers Up） | |
| ComboWire XT 导引钢丝 | Volcano-Philips | 9515 | 多普勒导引钢丝 |
| 诊断导管 | Boston scientific | 34356-661 | H749343566610/ 型号-6F MACH 1 JL3.5 |
| 诊断导管 | Boston scientific | 34356-686 | H749343566860/ 型号 - 6F MACH 1 JR4 |
| FINECROSS MG 冠状动脉微导引导管 | Terumo | NC-F863A | |
| 冠状内硝酸甘油（NTG） | hameln pharma gmbh | RVG 119982 | |
| 盐酸利多卡因 | Fresenius Kabi | RVG 51673 | |
| Miochol-E 氯化乙酰胆碱 | Bausch & Lomb | NDC 240208-539-20 | |
| 桡动脉鞘管 | Teleflex | AA15611S | |
| 注射器 - 10 mL | BBraun | 4606108V | |
| Visipaque | GE Healthcare | RVG 17665 | 碘克沙醇注射用对比剂 |
参考文献
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