基于fMRI定位方法的个体化rTMS抑郁症治疗

摘要

本方案描述了重复经颅磁刺激（rTMS）的应用，其中在基于功能性磁共振成像的神经导航系统辅助下，将背外侧前额叶皮层（DLPFC）中与膝下前扣带回皮层（sgACC）功能呈最强负相关的亚区确定为刺激靶点。

摘要

为了提高临床疗效，人们对重度抑郁症（MDD）治疗方式的革新寄予厚望。重复经颅磁刺激（rTMS）是一种非侵入性且安全的神经调控技术，可即时改变大脑活动。尽管该技术已广泛应用于MDD治疗，但个体间的治疗反应仍存在差异，这可能归因于刺激靶点定位不准确。本研究旨在探讨功能磁共振成像（fMRI）辅助定位是否能够提升rTMS治疗抑郁症的疗效。我们拟识别并刺激MDD患者背外侧前额叶皮层（DLPFC）中与膝下前扣带回皮层（sgACC）具有最强负相关性的亚区，并对这种新方法与传统的5厘米规则进行比较研究。为了实现更精确的刺激，两种方法均在神经导航系统的引导下实施。我们预期，基于静息态功能连接进行个体化定位的TMS治疗，其临床疗效将优于5厘米规则法。

引言

重度抑郁症（MDD）以显著而持续的抑郁情绪为特征，在较严重的情况下，患者可能出现幻觉和/或妄想^1，2。与普通人群相比，MDD患者的自杀风险约高出20倍³。尽管目前药物治疗是MDD最常用的治疗方式，但30%至50%的患者对抗抑郁药缺乏足够的疗效⁴。对于有反应的患者，症状改善通常在相对较长的潜伏期后才出现，且常伴随副作用。心理治疗虽然对部分患者有效，但成本高且耗时。因此，迫切需要一种更安全、更有效的MDD治疗方法。

重复经颅磁刺激（rTMS）是一种非侵入性且安全的技术，已被批准用于治疗多种精神障碍^5,6,7。尽管其治疗机制尚不明确，但推测rTMS通过调节刺激脑区的活动及神经可塑性发挥作用^8,9,10，从而恢复正常特定功能网络^10,11,12。rTMS还会产生网络效应，通过连接通路引发远端脑区的变化，从而增强治疗效果¹³。尽管rTMS能立即且显著地改变脑活动，但其在治疗重度抑郁障碍（MDD）中的有效率仅为约18%¹⁴。其主要原因可能是刺激靶点定位不准确¹⁵。

膝下前扣带回皮层（sgACC）主要负责情绪加工，在调节对压力事件的反应、对内外部刺激的情绪反应以及情绪表达中起重要作用^16,17,18。该ACC亚区与大脑皮层及边缘系统具有广泛的结构和功能连接^19,20。有趣的是，研究表明，该区域在刺激后的活动与经颅磁刺激（TMS）的临床疗效密切相关。例如，以右侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）为靶点进行一轮TMS治疗后，sgACC的血流量减少，且与抑郁症状的缓解相关²¹。Vink等人⁸发现，以DLPFC为靶点的刺激可传导至sgACC，并提出sgACC的活动可作为TMS治疗反应的生物标志物。根据既往研究，Fox及其同事²² 提出，将刺激靶点定位于与sgACC功能上呈最强反向连接的DLPFC亚区（MNI坐标：6, 16, -10），可增强抗抑郁效果。本文中，我们展示了一项旨在验证该假设的研究方案。

方案

向所有参与者说明研究内容，并要求他们在研究开始前签署知情同意书。本研究方案已获得广州医科大学附属脑科医院伦理委员会批准。

注意：在此项双盲研究中，抑郁症患者被随机分为两组。实验组的刺激靶点通过基于 DLPFC-sgACC 的个体化定位方法确定（详细描述请参见 3.3 节）。对照组的靶点则采用平均 5 厘米法获得（即 (-41, 16, 54)）²²。

1. 受试者的选择

1. 招募经精神科专家确诊为重度抑郁障碍（MDD）的患者。
   注：使用标准化的MINI国际神经精神访谈（M.I.N.I.）²³确认诊断。蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）²⁴的总分应不低于22分。
2. 排除符合以下排除标准的患者：（1）患有严重躯体疾病，如恶性肿瘤、急性心力衰竭、多器官功能衰竭，或包括但不限于癫痫、脑卒中、脑炎、脑外伤在内的严重神经系统疾病；（2）共患其他精神疾病，或有物质使用障碍史；（3）体内有金属植入物，尤其是脑部或心脏部位；（4）处于妊娠期或哺乳期的女性；（5）在过去六个月内有自杀行为或自杀未遂史；（6）被诊断为双相抑郁或精神病性抑郁。
   ​注：为确保统计效能，每组至少招募36名受试者。建议两组间具有均衡的人口学特征。

2. 磁共振成像（MRI）和经颅磁刺激（TMS）的准备

1. 在进行经颅磁刺激（TMS）之前，使用3T磁共振成像（MRI）扫描仪获取功能性磁共振成像（fMRI）图像。
   1. 在进行MRI扫描前，再次确认患者无任何禁忌证。指导患者在扫描过程中尽量保持静止，并尽量不要思考任何事情。
   2. 使用FFE-EPI序列进行静息态fMRI（rs-fMRI）扫描，参数如下：TR/TE = 2000/30 ms，FA = 90°，视野 = 220 x 220 x 256 mm³，矩阵 = 64 x 64，体素大小 = 3.44 x 3.44 x 4 mm³，层间距 = 0.6 mm，信号平均次数 = 1，扫描体积数 = 240，切片数 = 33。
   3. 使用矢状位T1加权3D快速场回波（T1W 3D TFE）序列进行结构MRI扫描，参数如下：视野 = 256 x 256 mm²，TR/TE = 8.2/3.8 ms，显示矩阵 = 256 x 256，层厚 = 1 mm。
2. 设定TMS参数。
   注意：本研究中TMS的方案为间歇性θ脉冲刺激（iTBS）。每日治疗包括60个周期，每个周期由2秒内以50 Hz频率发放的10组3脉冲组成，刺激强度为100%静息运动阈值（RMT），周期间间隔8秒。整个治疗共进行10次，于连续两周的周一至周五完成。

3. 处理（图1）

1. 在治疗前一日进行 MRI 扫描以及症状和认知功能的临床评估。
2. 扫描后，将患者随机分配至两个组别之一。
3. 对于实验组，确定与sgACC功能负连接最强的DLPFC亚区；对于对照组，使用平均5厘米法在标准空间中定位靶点，然后将其转换为个体空间坐标。
   1. rs-fMRI 数据预处理
      1. 使用 MRI 分析软件对静息态功能磁共振成像数据进行预处理：（a）去除前 10 个体积；（b）进行  切片时间校正；(c) 校正头动；(d) 将EPI图像与T1图像配准；(e) 进行图像分割；(f) 利用T1图像进行标准化；(g) 使用6 mm全宽半高（FWHM）的高斯核对标准化后的图像进行平滑处理；(h) 带通滤波（0.01–0.08 Hz）；(i) 进行干扰协变量回归（包括头动效应、线性趋势、白质、脑脊液及全局平均时间进程）。
   2. 亚属扣带回前部（sgACC）的功能连接性（FC）
      1. 选择亚属扣带回（sgACC，MNI 坐标：6, 16, −10；Fox 等）作为感兴趣区域（ROI）²⁵ 半径为10毫米。
      2. 根据哈佛-牛津皮层图谱（http://www.cma.mgh.harvard.edu/），去除感兴趣区域中的白质和脑脊液 使用灰质概率阈值为0.25。
      3. 提取感兴趣区域（ROI）的平均时间进程。
      4. 为生成功能连接图谱，以体素为单位计算 ROI（sgACC）与 DLPFC 之间的皮尔逊相关系数。使用费舍尔 r-to-z 转换对每个相关系数进行标准化。
         注意：DLPFC 掩模由位于左半球的 20 毫米半径球体组合而成，中心位置分别为 BA9（x=-36, y=39, z=43）、BA46（x=-44, y=40, z=29）、5 厘米进针点（x=-41, y=16, z=54）以及 F3 Beam 组平均刺激位点（x=-39, y=26, z=49）。²⁶.
      5. 根据功能连接图谱，确定背外侧前额叶皮层（DLPFC）中与膝下前扣带回（sgACC）具有最大皮尔逊负相关系数的峰值坐标。该DLPFC亚区与sgACC的负向功能连接最强，将在后续实验组的经颅磁刺激（TMS）治疗中作为靶点。
4. 确定每位受试者的静息运动阈值（RMT）并记录热点位置。
   1. 指导患者向后坐并放松，然后将两个记录电极置于右手大鱼际处，参考电极置于腕部骨性部位。
   2. 以不同强度对运动热点进行10次连续刺激，同时记录大鱼际肌收缩的次数。
   3. 确定至少5次记录到运动诱发电位（MEP）≥50 µV时的最小经颅磁刺激（TMS）强度，并将其定义为该患者的静息运动阈值（RMT）。
5. 使用临床量表评估抑郁严重程度，具体方法如所述 临床数据采集.
6. 每天进行两次TMS治疗，持续10天。
   注意：对于未按计划接受治疗的受试者，可根据需要在治疗疗程结束后进行额外的刺激。然而，任何连续错过治疗超过四天的受试者应被排除。
   1. 创建新的患者记录。
      1. 选择该选项 创建新患者在文本框中输入患者的 ID 编号或姓名。
   2. 将结构 MRI 图像叠加到导航系统上。
      1. 选择 导入患者 MRI，然后导入患者结构图像并选择图像类型。
   3. 创建个体化头部模型并确定刺激靶点。
      1. 按下按钮 指定 MRI 定位标记.
      2. 将十字光标放置在MRI图像中的以下位置：（1）定位标记：鼻根点、左右耳前点；（2）Talairach的AC-PC标记：前连合、后连合、半球间点；（3）Talairach标记：前点、后点、上点、下点、左点和右点。
         注意：该 "Talairach 标记" 标记脑的边界。
      3. 按压 创建头部模型选择 手动脑部分割 调整头皮、下脑和上脑的阈值。
      4. 点击 定义目标 继续进行。
      5. 选择 靶标分子 页。点击 … 输入步骤 3.3 中确定的治疗靶点坐标，然后按压 前往. 按压 添加标记 指出该点。
         注意：对照组的坐标为 (-41, 16, 54)。
   4. 线圈校准
      1. 点击 进入神经导航在文本框中选择治疗过程中将要使用工具的正确类型。确保所有参考工具均处于红外相机的视野范围内。
      2. 按压 验证线圈。 将指针尖端置于标记的线圈点上。按压 验证 （或遥控器上的绿色按钮），当每个工具的指示灯变为绿色时。
   5. 选择患者和目标。
      1. 选择患者姓名或 ID 选择患者 页。点击 选择靶点 在下一页。
      2. 选择 读取目标标记 浏览目标文件。导入文件并按照步骤 3.6.3.5 中的方法选择目标。
   6. 定义坐标系。
      1. 点击 定义坐标系戴上带有参考工具的头带。确保线圈追踪器和参考工具处于导航系统的视野范围内。
      2. 将指针尖端依次置于鼻根点和两侧耳门上。每当标记指示灯变为绿色时，按下遥控器上的绿色按钮。
   7. 头部形态生成
      1. 持续移动指针尖端于头部表面。按下遥控器上的按钮（或 适配）以继续。
         注意：可以按压 暂停 停止该过程，通过按下以继续 开始 再次按下按钮，确保指针已正确放置。
   8. 神经导航与刺激
      1. 按压 神经导航. 在 活性线圈 页面，将刺激强度设置为100% RMT。选择 刺激靶点 在线观察头模上的目标。
      2. 当线圈与目标十字线对齐时，即指示文本变为绿色时，进行刺激。
   9. 如果患者信息此前已创建，则直接从步骤 3.6.4 开始准备并启动治疗。
7. 在完成整个治疗疗程后的第1天、第28天和第56天进行随访评估。

4. 临床数据收集（图1b）

1. 使用MADRS²⁴、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）²⁷、贝克抑郁量表第二版（BDI-II）²⁸、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）²⁹、临床总体印象量表（CGI）³⁰以及MATRICS共识认知量表（MCCB）^31,32进行临床评估。
   注：MINI和MADRS用于筛选。上述所有量表均用于治疗前后的临床评估。

结果

基于感兴趣区域的脑功能连接分析应显示，膝下前扣带回皮层（sgACC）与背外侧前额叶皮层（DLPFC）之间存在显著的负相关，其中与待选择刺激目标的相关性最为显著。相关性分析应发现，sgACC-DLPFC功能连接与治疗反应之间存在显著的负相关³³。

当前方案基于一种创新的经颅磁刺激（TMS）定位方法，此前尚无研究应用过该方法。本文展示了采用传统5 cm方法的fMRI引导TMS试验结果。该研究³⁴提出了一种新的治疗方案——斯坦福加速智能神经调节疗法（Stanford Accelerated Intelligent Neuromodulation Therapy, SAINT），即采用fMRI引导定位的高剂量间歇性θ脉冲刺激（iTBS）方案。在23名重度抑郁症（MDD）患者中，治疗应答率（MADRS评分较基线降低50%以上）达到90.48%。在意向性治疗分析中，22名受试者中有19名（86.4%）达到缓解标准³⁴。两名受试者因治疗不耐受和运动阈值过...

讨论

亚属前扣带回（sgACC）负责情绪处理，并在应激调节中发挥重要作用^16,17,18。一项研究表明，靶向与sgACC功能负连接最强的背外侧前额叶皮层（DLPFC）亚区（MNI坐标：6, 16, -10）可能增强抗抑郁效果²⁵。因此，精确定位该靶点是本方案的关键步骤。在刺激前，应借助神经导航系统准确标记脑区边界，并仔细完成头部注册，以确保头模的准确性。此外需注意，5 cm法则通常刺激额叶较靠后部的区域，而本研究的sgACC-DLPFC靶向方案通常定位在非常靠前的区域^35,36。因此，不同靶向方法之间的临床疗效差异可能与靶点位置的方向有关。本方法应通过与其他基于不同功能连接定义刺激靶点的方法进行比较，加以谨慎评估。

本方案存在一些局限性。首...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
3T Philips Achieva 磁共振成像扫描仪	Philips
哈佛/牛津皮层模板	http://www.cma.mgh.harva rd.edu/
MATLAB	MathWorks
SPM12	http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm
Visor2 系统	ANT Neuro		Visor2 软件、光学追踪系统、追踪工具和校准板均属于 Visor2 系统的一部分。
TMS 设备	Magstim, Carmarthenshire, UK