基于零偏压肖特基二极管接收器的可无线激活内镜植入式pH监测传感器的构建

摘要

该论文介绍了一种微型可植入式pH传感器，其具有ASK调制的无线输出，并配备基于零偏置肖特基二极管的完全无源接收电路。该方案可作为开发相关应用的基础 体内 校准的电刺激治疗设备及便携式pH监测。

摘要

无线pH监测病理性反流为观察症状与食管暴露于酸性或非酸性反流物之间的关系提供了机会。本文介绍了一种微型无线pH传感器的设计、制造及植入方法。该传感器设计为通过内镜以单个止血夹进行植入。同时构建并测试了一种基于零偏置肖特基二极管的全被动式整流天线（rectenna）接收器。设备采用双层印刷电路板和现成组件制造。使用一款集成模拟外设的微型微控制器作为离子敏感场效应晶体管（ISFET）传感器的模拟前端，并生成由幅移键控发射芯片传输的数字信号。该设备由两节一次性碱性电池供电。可植入设备总体积为0.6 cm³³ 重量为1.2克，并在其性能验证中进行了测试 离体 模型（猪食管和胃）。随后，构建了一种小巧的基于无源整流天线的接收器，可方便地集成到外部接收装置或可植入式神经刺激器中，并已证实当其靠近（距离20 cm）植入设备时能够接收射频信号。该传感器体积小，可在最小阻碍食管的情况下实现连续pH监测。该传感器可用于临床常规实践中的24/96小时食管pH监测，无需插入鼻导管。 "零功率" 接收器的特性也使得该传感器可用于自动操作 体内 微型下食管括约肌神经刺激装置的校准。基于主动传感器的控制可促进先进算法的开发，以最小化能耗并实现理想的临床效果。此类算法的一个示例是用于按需神经刺激治疗胃食管反流病（GERD）的闭环系统。

引言

蒙特利尔共识将胃食管反流病（GERD）定义为 "一种在胃内容物反流引起不适症状和/或并发症时发生的疾病"可能与其他特定并发症相关，如食管狭窄、巴雷特食管或食管腺癌。胃食管反流病影响约20%的成年人群，主要见于经济发达的国家¹.

通过便携式pH监测病理性反流（酸暴露时间超过6%），可帮助我们区分症状与酸性或非酸性胃食管反流之间的关系^2,3。对于质子泵抑制剂（PPI）治疗无效的患者，pH监测可判断是否存在病理性胃食管反流，并明确患者对标准PPI治疗无反应的原因。目前有多种pH及阻抗监测方法可供选择，其中较新的方法之一是使用可植入设备进行无线监测^4,5。

胃食管反流病（GERD）与食管下括约肌（LES）功能障碍相关，食管测压显示的收缩活动虽无病理性改变，但在长期 GERD 中其收缩幅度降低。LES 由平滑肌组成，其紧张性收缩受肌源性和神经源性因素共同维持。LES 的松弛由迷走神经介导的抑制作用引起，其中一氧化氮作为神经递质参与该过程⁶。

方案

本研究未涉及任何活体动物。实验在 离体 由猪食管和胃组成的模型。胃和食管作为当地肉店的标准产品购得。该操作符合捷克法律，我们倾向于采用此方法，因为 "3R" 原则（替代、减少、优化）

1. pH 传感器组件的制备

注意：在pH传感器组件的整个制造过程中，需注意采取防静电放电（ESD）敏感元件的操作防护措施。使用电烙铁时应小心谨慎。

1. 将安装在印刷电路板（PCB）上的ISFET pH传感器放置于平坦表面上，找到可焊接的触点。
2. 修剪可焊接触点，使其长度不超过3 mm。
3. 将一段15 mm长的氟化乙烯丙烯（FEP）涂层电缆焊接到pH传感器的可焊接电极上。切勿对裸芯片组件进行机械或化学清洁。焊接过程中应尽量避免助焊剂污染芯片和PCB。
4. 在显微镜下检查pH传感器与电缆组件是否存在开路或短路。然后使用开路-短路测试仪进行短路检测。此阶段正确制备的组件如图1所示。
5. 将pH传感器组件置于超声波清洗机中，在70 °C条件下使用含5%助焊剂清除剂的水溶液清洗5分钟。超声功率的最佳范围为50–100 W/L，不得超过100 W/L。
6. 用工业级异丙醇冲洗pH传感器组件至少3分钟，并在80 °C烘箱中干燥15分钟。
7. ....

结果

一种能够自主进行pH传感并无线传输pH值的装置已成功构建，如图所示 图8. 所构建的装置是一个微型模型，重1.2 g，体积为0.6 cm³³尺寸约为 18 mm × 8.5 mm × 4.5 mm。如图所示 图 15, 图 16, 和 图 17，可通过单个止血夹将其植入至食管下括约肌附近；无需特殊附件。图中显示了植入传感器后解剖状态下的食管详细视图 图19.

该无源整流天线接收器的整体占地面积仅为22 mm²，即使其设计已针对手工焊接进行了优化。当无源整流天线接收器处于激活状态（插入电池后24小时至电池完全放电期间）并靠近pH传感装置（距离10 cm）时，可在装置发射信号时观察.......

讨论

该方法适用于从事新型有源植入式医疗设备开发的研究人员。操作者需具备使用表面贴装元件制造电子原型的熟练技能。实验方案中的关键步骤与电子器件的制造相关，尤其是印刷电路板（PCB）的元件装配，该过程容易因微小元件的安装和焊接操作不当而产生人为误差。随后，正确的封装对于延长设备在接触湿气和液体环境下的使用寿命至关重要。该植入方法设计简洁，植入过程中食管穿孔或其他不良事件的风险极低。止血夹在临床实践中广泛应用，因此实施植入无需特殊培训。

该设备可轻松改装以连接其他具有电压输出的传感器，例如电阻式传感器和其他ISFET传感器。这使得该整体概念在其他研究领域和临床实践中具有很高的灵活性；并不局限于使用pH ISFET传感器对胃食管反流病（GERD）新型治疗方法的研究。

所构建的装置体积微小，重量仅为1.2 g，所占体积（0.6 cm³）比目前最接近的商业化可植入pH传感器小60%。通过将ISFET集成到PCB上，并将导线直接键合至PCB，可进一步实现微型化。然而，这将显著提高对所需设备的门槛（至少需要一台手动引线键合机.......

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
AG1 电池	Panasonic	SR621SW	每个植入物使用两节电池
电池座	MYOUNG	MY-521-01
天线用铜漆包线	pro-POWER	QSE 线材 - 直径 0.15 mm，38 SWG
封装用环氧树脂	Loctite	EA M-31 CL	双组分医用级符合 ISO10993 标准的环氧树脂
pH 传感器用 FEP 电缆	Molex / Temp-Flex	100057-0273
助焊剂清洗剂	Shesto	UTFLLU05	用去离子水配制 5% 溶液，用于超声清洗
止血夹	Boston Scientific	Resolution
热风枪 + 电烙铁	W.E.P.	Model 706	任何能够使用锡进行焊接且热风枪可维持 260 °C 的电烙铁均可使用
阻抗匹配软件	Iowa Hills Software	Smith Chart	可从 http://www.iowahills.com/9SmithChartPage.html 下载 — 或者，任何射频设计软件均可用于计算阻抗匹配元件
PCB 上的 ISFET pH 传感器	WinSense	WIPS	订购已预装在 PCB 上并带有片上金参比电极的型号
实验室 pH 计	Hanna Instruments	HI2210-02	与 HI1131B 玻璃探头配合使用
微控制器编程器	Microchip	PICkit 3	其他兼容 PIC16 的编程器也可使用
带食管的猪胃	本地养猪场	来自约 40–50 kg 的猪	重要的是胃应包含完整长度的食管。
印刷电路板 - 接收端	选择首选 PCB 供应商	根据 pcb2.zip 数据	单层，0.8 mm 厚度，FR4，无阻焊层
印刷电路板 - 传感器端	选择首选 PCB 供应商	根据 pcb1.zip 数据	双层带通孔，0.6 mm 厚度，FR4，双面阻焊层
接收端 - 0R	Vishay	CRCW04020000Z0EDC	参见图 12 和图 13 的安装位置
接收端 - 1.5 pF	Murata	GRM0225C1C1R5CA03L	参见图 12 和图 13 的安装位置
接收端 - 100 pF	Murata	GRM0225C1E101JA02L	参见图 12 和图 13 的安装位置
接收端 - 33 nH	Pulse Electronics	PE-0402CL330JTT	参见图 12 和图 13 的安装位置
接收端 - RF 肖特基二极管	MACOM	MA4E2200B1-287T	参见图 12 和图 13 的安装位置
接收端 - SMA 天线	LPRS	ANT-433MS
接收端 - SMA 连接器	Linx Technologies	CONSMA001	参见图 12 和图 13 的安装位置
传感器 - C1	Murata	GRM0225C1H8R0DA03L	8 pF 0402 电容
传感器 - C2	Murata	GRM0225C1H8R0DA03L	8 pF 0402 电容
传感器 - C3	Murata	GCM155R71H102KA37D	1 nF 0402 电容
传感器 - C4	Murata	GRM0225C1H1R8BA03L	1.8 pF
传感器 - C5	Vishay	CRCW04020000Z0EDC	放置 0R 0402 电阻或用于天线匹配
传感器 - C6	Murata	GRM155C81C105KE11J	1 uF 0402 电容
传感器 - C7	Murata	GRM155C81C105KE11J	1 uF 0402 电容
传感器 - C8	Murata	GRM022R61A104ME01L	100 nF 0402 电容
传感器 - IC1	Microchip	MICRF113YM6-TR	MICRF113 射频发射器
传感器 - IC2	Microchip	PIC16LF1704-I/ML	PIC16LF1704 低功耗微控制器
传感器 - R1	Vishay	CRCW040210K0FKEDC	10 kOhm 0402 电阻
传感器 - R2	Vishay	CRCW040233K0FKEDC	33 kOhm 0402 电阻
传感器 - R3	Vishay	CRCW04021K00FKEDC	1 kOhm 0402 电阻
传感器 - R5	Vishay	CRCW040210K0FKEDC	10 kOhm 0402 电阻
传感器 - X1	ABRACON	ABM8W-13.4916MHZ-8-J2Z-T3	3.2 x 2.5 mm 13.4916 MHz 8 pF 晶体
钛丝	Sigma-Aldrich	GF36846434	0.125 mm 钛丝
矢量网络分析仪	mini RADIO SOLUTIONS	miniVNA Tiny	可使用其他矢量网络分析仪 — 所需工作频率为 300–500 MHz，分辨率带宽等于或低于 1 MHz，输出功率不超过 0 dBm，接收前端的动态范围最好优于 60 dB