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硅平面皮层内微电极表面处理工具

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DOI：

10.3791/63500

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2022年6月8日

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1Department of Biomedical Engineering, Case Western Reserve University, 2Advanced Platform Technology Center, Rehabilitation Research and Development, Louis Stokes Cleveland Department of Veterans Affairs Medical Center, 3Department of Bioengineering, The University of Texas at Dallas

本文内容

摘要

本方案描述了在进行表面修饰处理时操作硅平面皮层内微电极的工具 通过 气体沉积与水溶液反应。文中详细说明了在实验全程中用于操作装置的各组件的组装方法。

摘要

皮层内微电极具有重要的治疗潜力，但在植入后经过较短时间即面临性能显著下降的挑战。导致性能衰退的一个主要因素是电极周围邻近神经组织的损伤以及随之而来的神经炎症反应。为延长器件使用寿命，研究者已尝试通过化学修饰或在器件表面施加涂层以改善组织反应。此类表面处理的开发通常使用不具备目标应用所需电学元件的非功能性“假体”探针完成。在向功能性器件转化过程中，由于皮层内微电极阵列较为脆弱，需额外谨慎考虑。操作工具的使用可极大促进对组装完成的器件进行表面处理，尤其适用于需要较长时间操作步骤的修饰方法。本文所述的操作工具用于实施表面处理 通过 气相沉积与水溶液暴露。采用椭圆偏振光谱法和X射线光电子能谱法对涂层进行表征。对功能器件在涂覆前后进行电化学阻抗谱记录的比较，证实了修饰后器件的完整性。所述工具可轻松适用于其他电极器件及保持化学相容性的处理方法。

引言

神经假体设备旨在恢复多种患者群体中受损或缺失的感觉和运动功能，包括脊髓损伤、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、脑瘫以及截肢患者1,2,3。皮层内微电极（IMEs）可在皮层神经元与用于控制神经假体的设备之间建立通信通路。皮层内微电极的一个显著优势是能够以高空间和时间分辨率记录神经信号，这有利于后续的信号处理及脑机接口的控制4,5。然而，皮层内微电极的性能在植入后数月到一年内会显著下降2,6,7,8。信号质量和稳定性的丧失对这项技术的应用产生了负面影响。

导致观察到的性能下降的一个重要因素是生物体对植入相关组织损伤和慢性神经炎症的反应9,10,11。IMEs的植入会对脑组织造成损伤，导致信号分子释放，从而启动一系列反应性细胞防御过程。长期的界面接触会加剧异物反应，引发持续的神经炎症，损害设备邻近的组织；这种现象通常表现为神经炎症、瘢痕形成和局部神经退行性变等症状，进而导致信号记录质量下降12,13,14,15。包绕电极的瘢痕由密集的星形胶质细胞团块构成，其中包含被激活的小胶质细胞和巨噬细胞，形成一种不利的局部微环境，导致物质传输减少以及炎症因子在局部积聚16,15,16,17,18。

许多研究已描述了大脑对皮层内微电极的反应，或提出了减轻该反应的方法7。为改善组织反应而开展的研究与开发工作涉及多种策略，包括对整体结构、表面拓扑、材料以及涂层应用的改进。这些努力旨在最大限度地减少植入过程中造成的损伤，建立器件与邻近细胞之间更有利的界面，或降低器件植入后对周围组织的机械应变7。针对慢性生物学反应的特定方法已催生出多种生物活性涂层，旨在稳定植入部位并从化学层面促进细胞健康。例如，导电聚合物如聚乙二氧基噻吩（PEDOT）19,20、碳纳米管21、水凝胶22，以及添加可靶向特定细胞过程的生物活性分子和药物23,24,25。我们研究团队尤其探索了多种机制，以期降低植入式微电极引发的炎症反应，包括但不限于：减少器件植入相关的创伤26、降低器件与组织之间的刚度失配27,28,29,30,31,32,33、优化灭菌程序34,35、减轻氧化应激/损伤28,36,37,38,39,40,41,42、探索替代性电极材料43，以及模拟天然细胞外基质的纳米结构44,45,46。近年来，人们日益关注开发仿生表面涂层，以直接减轻微电极-组织界面处的神经炎症反应39。

对界面进行修饰具有独特优势，可直接靶向伤口及用于信号记录的邻近组织。一种能够促进愈合且不加剧免疫反应的表面处理方法，有助于延长高质量记录的使用寿命，并克服实现皮层内微电极在治疗和研究潜力方面的限制。本文详细介绍了对微电极阵列进行表面处理的方法，这些方法需要较长的反应时间，同时兼顾器件的脆弱性。所提出的技术旨在将表面修饰方法应用于功能器件，其中在处理过程中无法对器件进行操作。本文还提供了用于操作非功能假探针和功能性硅平面微电极阵列的工具。

所提出的电极表面修饰方法可实现非功能性虚拟探针或功能性硅平面电极阵列在气相沉积及与水溶液反应过程中的稳定悬置。多个3D打印部件被用于操作这些易损器件。图1 和 图2）。以下示例展示了一种结合气相和液相步骤的表面修饰方法，用于构建抗氧化涂层，其中涉及固定化Mn(III)四(4-羧基苯基)卟啉（MnTBAP）。MnTBAP是一种具有抗氧化特性的合成金属卟啉，已被证实可介导炎症反应47,48功能型硅平面电极阵列的示例验证了对先前报道的非功能型器件方案的更新40. 采用Munief等人提出的气相沉积技术进行改良. 支持该方案与功能性电极的兼容性49气相沉积法用于对表面进行胺基功能化处理，为后续利用碳二亚胺交联化学在水相反应中固定活性MnTBAP做好准备。本文开发的处理方法可作为一种通用平台，可根据需要进行修改，以适用于其他涂层及类似装置。

本方案通过使用非功能性模拟探针来演示该方法，该探针由硅质探针杆和三维打印的标签组成，其尺寸与功能性硅平面电极阵列相似。在本说明中，设备的连接器封装被视为与非功能性模拟探针的三维打印标签相对应。

显示机械部件的静力学平衡示意图，箭头指示应力点。
图1：在真空干燥器中进行气相沉积时，用于操作功能器件的3D打印部件。（A）结构底座包含用于固定1 cm × 1 cm硅片样品的卡槽（上方箭头）以及用于将底座固定在干燥器托盘上的孔位（下方箭头）。（B）该托板用于固定悬空器件。此后，本图中的每个部件将分别称为部件1A或1B。比例尺 = 1 cm。 请点击此处查看该图的放大版本。

3D打印定制支架的CAD设计；用于分析装置的部件示意图，标注为A-E。
图2用于处理水溶液中表面反应的功能器件的3D打印部件。 (A) 待粘附于培养皿盖上的导引片。B用于稳定部件的台式组件（C）和（D组装过程中。C）和（D）共同固定装置的悬挂，以便将其放置于孔板中，且（E）进一步固定各片（C）和（D) 至孔板盖上。此后，本图中各面板内的单个样品将根据此图的面板编号称为相应的样品编号。比例尺 = 1 cm。 请点击此处以查看此图的放大版本。

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方案

用于3D打印的所有编码文件均提供在补充编码文件1-16中。代表性结果部分所展示的分析使用了商业获取的功能性硅平面电极阵列（见材料表）。

1. 真空干燥器中气相沉积的组装操作

注意：用于在气相沉积过程中操作和固定器件的组装装置如图3所示。步骤1.1–1.8描述了将器件放入沉积装置中的操作流程（图4A）。

电泳梳，凝胶电泳装置中的关键部件，有助于DNA分离过程。
图3：用于在气相沉积过程中操作功能器件的3D打印部件组装示意图。 图中所示为未放置待镀样品的组装状态。使用螺丝和翼形螺母将部件1A与2B固定在一起。 请点击此处查看该图的放大版本。

电泳装置示意图；凝胶浇注托盘、梳子位置，显示蛋白质分离过程。
图 4：样品组装及放置示意图。 本方案描述了在真空干燥器内进行气相沉积时，功能器件的操作过程。(A) 在部件 1A 上放置双面聚酰亚胺胶带，在 1B 上放置泡沫胶带。(B) 将器件固定在胶带上。(C) 使用螺丝和翼形螺母将部件 1B 固定到 1A 上，并使用扎带（红色箭头所示）将整个组件固定在干燥器托盘上。(D) 将 1 cm × 1 cm 的硅片样品放入相应的样品 holder 中。(E) 铝制称量皿和压力计按图示方向放入干燥器中。请点击此处查看该图的放大版本。

  1. 进行表面处理时，取设备基底材料的1 cm × 1 cm方形样品。
    1. 对于硅样品（本方案所选），使用晶圆划片机将硅片切割成 1 cm × 1 cm 的方块（参见 材料表).
  2. 打印或获取部件 1A（图1A，补充编码文件1，补充编码文件2）和1B（图1B，补充编码文件3，补充编码文件4).
  3. 将双面聚酰亚胺胶带粘贴到部件1A上，并将厚度为1/8英寸、单面带胶的泡沫条粘贴到部件1B上。
  4. 将设备的连接器包装粘贴到1A部件的胶带上。
    注意：连接器在胶带上的理想朝向应使柄部悬于边缘外，如图所示 图4B.
  5. 将部件1A和部件1B固定在一起（图 4C）。对齐孔位，并使用不锈钢螺丝和翼形螺母固定（参见 材料表).
  6. 使用扎带，通过1A部件底部的孔，将组件固定在真空干燥器托盘上，如图所示。 图4C.
  7. 如适用，将方形材料样品放入框架底部的狭缝中（图 4D）。此处以 1 cm × 1 cm 的方形硅片切割样品为例。
    注意：所用材料必须与被处理装置的基底相匹配，而基底会因装置不同而有所差异。
  8. 通过将溶液放入真空干燥器内与固定组件相对且对齐的适当容器中，完成气相沉积过程。
    注意：此处以铝制称量皿作为（3-氨基丙基）三乙氧基硅烷（APTES）沉积的容器示例。
    1. 放置真空表（参见 材料表) 在干燥器内记录确切压力。将干燥器盖的接口置于固定组件附近，并与溶液对齐。图 4E).
      注意：有关该气相沉积方法的更多细节已在先前发表的参考文献中描述49.

2. 表面反应用操作组件 通过 水溶液

注意：用于在水相沉积和表面处理过程中操作和固定装置的组件及组装设备如图5-7所示。以下步骤将详细说明将装置放入设备中进行沉积和处理所需的操作流程。

用于光学分析装置的比色皿支架和滤光片光谱学组件示意图。
图5：用于处理水溶液中表面反应功能器件的3D打印组件装配图。（A）用于粘接到培养板盖上的导向部件。（B）台面部件，用于在组装过程中稳定（C）和（D）部件。（C）与（D）共同固定悬浮器件，以便放置于孔板中。（E）进一步将（C）和（D）部件固定到孔板盖上。在（C）的下部贴有双面聚酰亚胺胶带，在（D）的下部贴有泡沫胶带（均以红色框标出）。请点击此处查看该图的放大版本。

用于光学分析和实验的带样品架微孔板光谱学装置示意图
图6：带有6个导槽（部件2A）的细胞培养板盖结构示意图。 请点击此处查看此图的放大版本。

用于生物学测试的微流控装置组装步骤示意图。
图7：固定和装载探针以进行溶液反应的步骤顺序。 本图中为增强图像清晰度而改变了各部件的颜色，这些部件与图5和图6中的相同。（A）将部件2C插入部件2B中，并将装置固定在2C的胶带区域。（B）部件2D嵌入部件2C中，形成可悬置装置探针杆的组件。（C）利用导向装置，将包含2C、2D及装置的组件小心地放置于孔板盖上。（D）部件2E安装在组件顶部，以进一步固定盖子。请点击此处查看该图的放大版本。

  1. 为孔板制作一个盖子，用于将设备的电极阵列悬置于溶液中（图6）。本方案以24孔板为例进行说明。
    1. 使用激光切割机或美工刀在孔板盖子上切割出19 mm × 10.5 mm的矩形孔。根据所需处理的设备数量确定开孔数量。
      注：为便于组装，建议每个孔板处理六个设备，或至少将孔开在非相邻的孔位上（图6）。
    2. 打印或获取相应数量的导向件（部件2A（图2A），补充编码文件5、补充编码文件6）。
    3. 使用氰基丙烯酸酯胶水将导向件固定在盖子上。粘接时需对齐导向件与盖子上的矩形孔，确保导向件上的矩形孔畅通无阻，如图6所示。
  2. 在将要进行处理的位置向孔板中加入所需溶液。以示例说明，该溶液包含MES缓冲液中的EDC和Sulfo-NHS（见材料表）。
    注：溶液的体积取决于电极设备的尺寸。对于采用低轮廓连接器（8.6 mm）和3 mm探针长度的密歇根式微电极阵列（见材料表），其空间余量约为9 mm50。使用2 mL溶液可使设备探针完全浸没，同时保持设备其余部分不接触反应溶液。
    1. 若使用基底样品以验证表面处理效果，可将方形材料样品放入孔板的孔中，并将其浸入反应溶液中。
  3. 将设备（见材料表）牢固地悬置于孔板中。操作顺序如图7所示。
    1. 将部件2B（图2B，补充编码文件7、补充编码文件8）用胶带固定在实验台面上（图7A）。
    2. 使用双面聚酰亚胺胶带覆盖部件2C的底部（图2C，补充编码文件9、补充编码文件10）。
    3. 使用单面带胶的1/8英寸泡沫胶带覆盖部件2D的底部（图2D，补充编码文件11、补充编码文件12）。
    4. 将部件2C嵌入部件2B的凹槽中（图7A）。
    5. 将设备的连接器封装部分粘贴到胶带上，并调整方向，使设备探针沿长度方向悬空（图7B）。
    6. 通过将部件2D（在图7中显示为橙色）滑入部件2C中，固定设备。该组件可有效将设备固定在工具部件之间（图7B）。
    7. 握住组件边缘，小心抬起，将其从部件2A上取下。
    8. 将组件装入盖子时，需对齐部件2C和2D朝外的半圆结构与部件2A上的相应导向件（在图7C中显示为绿色）。
    9. 通过将部件2E（图2E）压入导向件上方（在图7D中显示为绿色，补充编码文件13、补充编码文件14），固定组件位置。
    10. 对于需要持续搅拌溶液的反应，可对孔板进行震荡处理。将组装好的孔板转移至摇床上，以低于100 rpm的速度运行。
  4. 如需进行多个基于溶液的反应步骤或洗涤步骤，可小心地将盖子转移至另一个已分配好所需溶液的新孔板中。
    注：步骤2.4为可选步骤。
  5. 从孔板中取出设备。
    1. 将部件2B用胶带固定在实验台面上。
    2. 从盖子上取下部件2E。
    3. 小心地将承载设备的组件从孔板中取出。
    4. 调整组件方向，使部件2C朝向实验台面，部件2D朝上。设备探针需与实验台面平行。将组件的部件2C重新嵌入部件2B中，操作方式与之前组装时（步骤2.3.4）相同。
    5. 通过小心地将部件2D与部件2C分开，实现拆卸。可在部件2C的卡舌处施加轻微压力，使其紧贴实验台面，以提供操作稳定性。
      注：部件2C的卡舌比部件2D更长，以便于操作。
    6. 使用镊子夹住设备的连接器封装部分，将其从胶带上取下，并转移至所需的储存容器中。

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结果

为展示操作组件的使用方法，采用所述方法学将氧化还原介体的固定化过程适配于活化硅表面。Potter-Baker 等人设计了将该化学方法应用于植入式微电极（IMEs）以减轻氧化应激的策略，并在非功能化硅质假体探针上进行了验证。40该表面处理将抗氧化剂MnTBAP固定于经紫外/臭氧活化的硅表面。 通过 胺基功能化后接碳二亚胺交联化学反应51胺基官能化完成 通过 气相沉积与碳二亚胺交联化学 通过 水相反应。这些实验采用市售的密歇根式微电极阵列和硅质方形样品进行，以实现对涂层方法的材料分析（参见 材料表).

首先，使用氨基硅烷（3-氨基丙基）三乙氧基硅烷（APTES）进行胺基功能化。APTES 的气相沉积采用了 Munief 等人所述方法的改进方案49。根据气相处理的操作规程，使用 3D 打印工具将器件牢固悬挂。接着，将 400 µL 液态 APTES 置于真空干...

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讨论

本方案旨在用于硅平面微电极阵列的表面处理。3D打印工具针对低剖面连接器的密歇根型微电极阵列进行了定制50。非功能性探针通过使用生物相容性粘合剂将硅探针粘附至3D打印的标签上组装而成。3D打印标签的设计尺寸与市售设备所采用的连接器相似。3D打印标签的文件作为补充代码文件15、补充代码文件16提供。采用丙烯腈-丁二烯-苯乙烯（ABS）线材制作3D打印部件。如有需要，也可使用聚乳酸（PLA）线材制造这些工具。表面反应使用孔深为17.4 mm的24孔板进行。在将本方案适配于其他设备时，需考虑电极类型（连接器尺寸、探针柄长度）、所用3D打印机的分辨率以及线材的化学兼容性。

由于测试本身的尺寸限制和/或破坏性，对已组装的器件进行表面处理分析时，无法采用常规的标准分析技术。为了获得硅平面微电极阵列表面处理情况的表征结果，可在对功能器件进行处理的同时，将器件级硅样品一同处理，以便后续分析。若使用的是其他类型的器件，则样品材料需与该器件的基底材料一致。尽管该方法属于间接手段，但可用于不同批次处理之间的质量比对。用于气相...

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披露

本内容不代表美国退伍军人事务部、美国国立卫生研究院或美国政府的观点。

致谢

本研究部分得到了美国退伍军人事务部康复研究与发展服务局的功绩评审奖 IRX002611（Capadona）和研究职业科学家奖 IK6RX003077（Capadona）的资助。此外，本工作还部分得到了美国国立卫生研究院、国立神经疾病与中风研究所 R01NS110823（Capadona/Pancrazio）以及美国国家科学基金会研究生研究奖学金项目（Krebs）的资助。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲碘化物（EDC）Sigma-Aldrich165344-1G固体，于-20 °C干燥条件下保存
15 mL 圆锥形离心管Fisher Scientific14-959-70C
18磅实心尼龙扎带Cole-ParmerEW-06830-66长度4英寸
2-(N-吗啉代)乙磺酸（MES）Sigma-Aldrich4432-31-9固体
3-氨基丙基三乙氧基硅烷（APTES）Sigma-Aldrich440140-100ML液体，带Sure/Seal密封盖的容器
50 mL 圆锥形离心管Fisher Scientific14-959-49A
铝箔Fisher Scientific01-213-103
铝制称量皿Fisher Scientific08-732-102直径66 mm
Bel-Art 真空干燥器Fisher Scientific08-594-15B
Corning Costar TC处理多孔板Millipore SigmaCLS3527-100EA24孔板，聚苯乙烯材质
氰基丙烯酸酯胶粘剂LocTiteN/A
数码显微镜KeyenceVHX-S750E
Disco DAD3350 切割锯DiscoDAD3350用于将硅片切割成1 cm × 1 cm的样品
双面聚酰亚胺胶带Kapton TapePPTDE-1/4¼” × 36码
EP21LVMed – 低粘度双组分环氧树脂MasterbondEP21LVMed符合USP VI类认证，通过ISO 10993-5细胞毒性测试
Epilog Fusion Pro 48 激光机EpilogN/ACO2 激光
泡沫胶带XFastenN/A1/8" 厚
Gamry Interface 1010E 恒电位仪Gamry992-00129
高精度45°弯曲锥形超细尖镊子/钳子Fisher Scientific12-000-131
实验室封口膜Fisher Scientific15-901-10L
Mn(III)四(4-羧基苯基)卟啉（MnTBAP）EMD Millipore475870-25MG固体，于-20 °C保存
N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐，≥98%（HPLC）Sigma-Aldrich56485-250MG固体，于4°C干燥条件下保存
铂包铌网阳极TechnicN/A单面覆有125μ”厚铂层，钛框架，带一条居中安装于6”边上的1” × 6”钛带
硅平面微电极阵列，16通道NeuroNexusA1x16-3mm-100-177-CM16LP电极位点材料为铱，探针厚度为15 μm
硅片University Wafer1575直径100 mm，p型，硼掺杂，晶向100，电阻率0.01–0.02 欧姆·厘米，厚度525 μm，单面抛光，优等品
银/氯化银参比电极Gamry Instruments930-00015
SolidworksN/A
不锈钢十字平头螺钉McMaster Carr96877A629#8-32，1 1/2"，全螺纹
Ⅰ型去离子水ChemWorldCW-DI1-20
Ultimaker 3 3D打印机Ultimaker N/A
Ultimaker CuraUltimakerN/A3D打印软件
Ultimaker NFC ABS线材Dynamism, Inc.16212.85 mm
Ultimaker NFC PLA线材Dynamism, Inc.16092.85 mm
真空表 真空表Measureman DirectN/A甘油填充，2-1/2”表盘尺寸，¼”NPT接口，-30” Hg/-100kPa-0
蝶形螺母Everbilt934917#8-32，镀锌

参考文献

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