本方案演示了SILICOFCM平台的工作流程，该平台通过应用心脏的多尺度电机械模型，从患者特异性的超声图像中自动构建左心室的参数化模型。in silico 临床试验可通过该平台实现，旨在减少实际临床试验的需求，并最大化治疗的积极效果。
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摘要
摘要
SILICOFCM 项目的主要目标是开发一个用于家族性心肌病（FCMs）的in silico临床试验计算平台。该平台的独特之处在于整合了患者特异性的生物学、遗传学和临床影像数据。该平台支持医学治疗方案的测试与优化，以最大化积极的治疗效果，从而避免不良反应和药物相互作用，预防心源性猝死，并缩短从开始药物治疗到获得理想疗效所需的时间。本文介绍了一种基于患者特异性超声图像，通过应用心脏的电-机械模型自动生成的左心室参数化模型。药物效应通过入口和出口血流的特定边界条件、心电图（ECG）测量值以及心肌钙离子功能来设定。患者的遗传数据则通过心室壁的材料属性加以整合。心尖切面分析包括使用先前训练好的U-net框架对左心室进行分割，并根据左心室在舒张期和收缩期的长度计算其边界矩形。M型超声分析则包括在M型图像中对左心室特征区域进行边界划定。在提取左心室的尺寸后，根据网格设置生成有限元网格，并结合用户提供的入口和出口流速进行有限元分析模拟。用户可在平台上直接可视化多种模拟结果，如压力-容积图、压力-应变图和心肌做功-时间图，以及位移、压力、速度和剪切应力等不同场量的动画。
引言
近年来，信息技术、仿真软件包和医疗设备的快速发展为收集大量临床信息提供了机会。因此，开发全面且详细的计算工具对于从海量可用数据中处理特定信息变得至关重要。
从临床医生的角度来看，为了评估疾病的进展、治疗反应以及未来风险，至关重要的是要区分特定患者的"正常"与"异常"表型。近年来，计算模型显著提升了对肥厚型（HCM）和扩张型（DCM）心肌病中心肌行为的整合理解1。使用高分辨率、详细且解剖结构精确的全心电活动模型至关重要，但这需要大量的计算时间、专用软件以及超级计算机1,2,3。最近已开发出一种基于Holzapfel实验的线性弹性正交各向异性材料模型，用于构建真实三维心脏模型，该模型能够准确预测心脏内的电信号传导和位移场4。新型整合建模方法的发展可能成为区分多基因疾病患者症状类型与严重程度、评估正常体力活动受损程度的有效工具。
然而，患者特异性建模仍面临诸多新挑战。人类心脏的物理和生物学特性无法完全确定。非侵入性测量通常包含噪声数据，从中难以估算出个体患者的特定参数。大规模计算需要较长的运行时间，而临床应用的时间窗口却十分有限。患者个人数据的管理应确保所生成的元数据可在不损害患者隐私的前提下被重复利用。尽管存在这些挑战，多尺度心脏模型仍可包含足够详细的层次，以实现对实际观测到的瞬态响应进行高度吻合的预测，从而为未来的临床应用带来广阔前景。
然而，尽管多个研究实验室投入了大量科研努力并获得了巨额资助，目前市场上仅有一种可用于多尺度和全心脏模拟的商业化软件包，即SIMULIA Living Heart Model5。该软件包含动态电-机械模拟、精细的心脏几何结构、血流模型以及完整的心肌组织表征，后者包括被动与主动特性、纤维特性以及电传导通路。该模型旨在用于个体化医疗，但其主动材料表征基于Guccione等人提出的唯象模型6,7。因此，SIMULIA无法直接且准确地反映多种心脏疾病中所观察到的收缩蛋白功能特性的改变。这些改变源于分子和亚细胞水平的突变及其他异常6。SIMULIA软件在临床实践中仅能应用于少数场景，这充分体现了当前在构建更高层次的人类心脏多尺度模型方面所面临的挑战。另一方面，这也推动了新一代多尺度程序软件的开发，以实现从分子水平到器官水平追踪突变效应的目标。
心脏电生理学的主要目标是确定信号在躯干内的传导以及所有腔室的特性4,5,6。SILICOFCM8 项目利用患者特异性的生物学、遗传学和临床影像数据来预测心肌病的发展。该目标通过多尺度建模实现，涵盖真实的肌节系统、患者的遗传特征、肌纤维方向、流固耦合以及电生理耦合。左心室变形、二尖瓣运动和复杂血流动力学的影响，能够详细揭示特定患者心脏状况的功能行为。
本文展示了如何使用SILICOFCM平台，基于患者特异性超声图像，通过具有电机械耦合的流体-结构心脏模型，自动生成左心室（LV）的参数化模型。采用深度学习算法生成了左心室的心尖视图和M型超声视图分析结果。随后，利用网格生成器，自动构建有限元模型，以模拟左心室收缩全周期中不同边界条件下的情况9。在该平台上，用户可直接可视化显示模拟结果，如压力-容积、压力-应变和心肌做功-时间图，以及位移、压力、速度和剪切应力等不同场量的动画。输入特定患者的参数包括：超声图像提供的几何信息、左心室流入和流出边界的流速分布，以及特定药物治疗方案（例如entresto、地高辛、mavacamten等）。
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方案
本研究的方案已获得英国国家医疗服务体系健康研究局东北-泰恩地区伦理委员会的批准 & Wear 南部研究伦理委员会于2019年2月6日批准（编号18/NE/0318），并由各参与中心的机构审查委员会采纳。本研究遵循优良临床实践原则及《赫尔辛基宣言》开展。所有参与研究的受试者均签署了知情同意书。患者的个人信息均保持匿名。
1. 超声M型或心尖切面DICOM图像分析及左心室参数提取的工作流程
注意：开始本方案前，用户必须登录 SILICOFCM 平台8，并选择相应的工作流程（即使用 M 型或心尖切面进行超声图像分析）。例如，用于超声 M 型 DICOM 图像分析及左心室（LV）参数提取的工作流程包含多个步骤。第一步是模板匹配。待匹配的模板应包含所有相关的重要边界。需要强调的是，对于每一套新数据集，只需针对对应特定超声设备的数据集手动提取一次模板即可。工作流程示意图见图 1。在 Felsenszwalb 的高效基于图的图像分割算法找到与室间隔和左心室壁边界相对应的"强"边界后，将从被分析图像中提取与模板匹配的区域。基于这些边界以及心脏直径最大处（对应舒张期直径）和最小处（对应收缩期直径），将计算出多种左心室尺寸参数。用户应定义所用图像视图为 M 型或心尖切面。
- 使用用户名和密码登录平台。在虚拟人群模块中，选择超声M型或心尖切面工作流程。
- 在可用工作流程列表中，选择超声融合工作流程。
- 在文件上传部分，上传存储在用户计算机本地的图像和DICOM文件（图2）。
注意：该模块的输入为特定患者的M型切面DICOM图像分析及左心室（LV）参数提取，测试图像（由用户提供，需为DICOM格式，代表M型或心尖切面）以及静态文件（图1）。静态文件包括：a）input.txt 文件，该模板文件用于覆盖模块计算出的输出测量值（由此文件生成新的输出文件）；b）模板图像文件，用于模板匹配（即 template_dicom_GEMS.jpg）。 - 选择“私有”或“公共”文件夹作为文件的目标文件夹。在启动工作流程前，在备注栏中输入所需的注释或说明。选择之前上传的（步骤1.3）心尖切面和M型LV超声图像及DICOM文件（图3）。
注意：超声心动图分割工具包含两个子模块：心尖切面模块和M型切面模块。两个模块均可通过平台访问。分析内容包括计算相应横截面中可见的特征参数。在两种情况下，所需数值均会被写入一个文件，该文件将作为用户侧参数化心脏模型的输入（详见讨论部分）。 - 点击执行按钮。当运行的工作流程完成时，交互式平台将通知用户。
- 直接在平台上可视化生成的左心室几何结构（屏幕将自动显示一个三维模型，可通过鼠标旋转查看）。可视化选项包括着色和线框模型。
注意：在提取左心室尺寸后，根据网格选项生成有限元网格，并运行有限元分析模拟，模拟中采用用户指定的入口和出口流速（见下文）。
2. 用于流固耦合（FS）模拟的 PAK 有限元求解器
注意：该工具可用于耦合固-液问题的有限元分析。它支持固体与流体之间的强耦合和弱耦合。单元可以是六面体或四面体，可包含或不包含位于单元中心的附加节点。该求解器内置了多种材料模型，例如Holzapfel模型、hunter肌肉模型等。PAK-FS的信息流图如图4所示。流程从输入文件和PAK预处理器开始，PAK预处理器工具生成一个DAT文件，该文件将作为有限元求解器的输入文件。求解器的最终输出为VTK文件，其中包含有限元模拟的结果：左心室内的速度、压力、应变和应力。
- 使用底部区域的按钮下载入口和出口速度边界条件的模板文件（图3）；如果已有患者特异性血流边界条件，请下载并使用这些文件。通过点击底部区域相应的按钮下载网格选项。将这些文件保存到“私有”或“公共”文件夹中。
- 以与上传图像类似的方式上传这些文件（图3）。规定的入口和出口速度用于模拟药物状态，而网格选项用于控制有限元网格的密度。为模拟患者特异性条件，需修改压力、流量、材料属性和钙函数的默认值。
- 点击 执行 按钮。列表中将出现一个新的正在运行的工作流。如果工作流的任何部分不清晰，可点击 帮助文件 按钮（图3）查看有关如何使用此工作流以及解释结果的详细说明。
注意：如果所有步骤均无错误地执行，工作流状态将从 "运行中" 变为 "完成 ok"。 - 通过多种选项查看结果。或者，下载结果文件；结果文件夹包含 VTK 文件、CSV 文件和动画。
- 点击眼睛按钮，查看射血分数和整体做功效率值，以及压力-容积、压力-应变和心肌做功-时间的关系图。
- 点击相机按钮，预览并播放位移、压力、剪切应力和速度场的动画。
- 点击 3D 可视化按钮，在 ParaView Glance 中在线可视化输出结果。
- 加载先前下载的多个作为结果的 VTK 文件。查看多个感兴趣参数，并将场变量更改为例如速度，以进行可视化。
- 旋转模型或更改配色方案。选择 带边线的表面 或 线框 模式来表示表面。对每个已加载的 VTK 文件应用相同的处理方法。
3. 通过心电图测量确定心室激动顺序
注意：已实现一种改进的 FitzHugh-Nagumo 心脏细胞模型。胸导联采用标准的六个电极进行建模。通过心电图逆问题优化心脏电位。从窦房结的激活（作为时间的函数）开始，结合心脏和躯干内异质性的动作电位，用户可获得整个躯干模型上的电活动。PAK-TORSO 的信息流图如图5所示。用户需提供躯干模型在所有方向（x、y、z）上的缩放参数以及心电图信号函数。随后生成缩放后的模型，并利用 PAK-FS 求解器模拟其行为。这些输入值由用户在一个文本文件中提供。模拟的输出结果是一个 VTK 文件，包含嵌入躯干环境中心脏的电活动数据。
- 在首页，前往 执行工作流，然后从可用工作流列表中选择 torse-cwl。在执行工作流前，请先在 评论 部分添加一条评论或备注。
- 点击 输入模板文件 按钮，将网页上显示的内容保存为 input.txt 文件，该文件将用于躯干模型。在 输入文件 字段中，选择已下载的 input.txt 文件。文件导入后，点击 执行 按钮以启动计算。
注意：左下角将出现一个新的工作流，其状态显示为 "running"；计算持续约 0.5 小时，之后状态将变为 "finished ok"。 - 点击左下角的眼睛或相机按钮，可直接在平台上查看可用的模拟报告或动画。
注意：结果包括每个时间步的电场、速度、压力、剪切应力和形变的分布情况。可查看整个心动周期中每种分布的动画。 - 或者，点击 3D 可视化按钮，在 ParaView Glance 中在线查看输出结果。
- 点击 打开文件 按钮，进入 GIRDER 选项卡，如提示请输入用户凭据，然后打开 Private 文件夹。
- 在下一页中，选择 workflow-outputs 文件夹，并打开 torso-cwl 文件夹。打开列表中的第一个文件夹。
- 查看代表模拟结果的 VTK 文件列表。选择一个或多个文件，然后点击 选择 按钮，将文件加载到 ParaView Glance 中。
- 使用鼠标操作模型几何结构（例如移动、旋转、放大或缩小等）。
- 按以下方式选择不同的模型表示选项。
- 选择 线框 选项，可查看包含心脏的躯干内部结构；选择 点 选项，可显示带有完整心脏网格的点状躯干模型。
- 调整 点大小 值以改变显示效果；调整 不透明度 值以查看躯干内部，并显示心脏网格内部的结果。
- 点击 颜色依据 下拉菜单并选择所需选项，例如电势。将默认颜色标尺更改为所列选项中的任意一种。
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结果
以超声M型DICOM图像分析及左心室（LV）参数提取的工作流程为例，如图1所示。M型图像与心尖切面可分别测试，也可依次连续测试，具体取决于所关注的参数。若依次连续测试，则结果将追加至同一个公共文件中（收缩期和舒张期结果分别保存）。若仅测试一种切面，则未知参数的数值将从默认文件input.txt中获取（图1）。SILICOFCM工具将根据切面模式对图像进行分析，具体如下。
心尖切面分析包括使用先前训练好的U-net框架对左心室（LV）进行分割，并计算边界矩形，基于该矩形可计算左心室舒张期二维长度（LVLd[cm]）和左心室收缩期二维长度（LVLs[cm]）。用户需定义该切面代表的是收缩期还是舒张期。输出文件如下：a) input_parametric_diastole.stl 或 input_parametric_systole.stl，其为PAK求解器的输入文件，包含所构建的几何...
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讨论
SILICOFCM 项目是一个用于设计虚拟患者群体的in silico（计算机模拟）临床试验平台，可用于风险预测、评估药物治疗效果，并减少动物实验和人体临床试验。药物治疗效果的测试通过设定入口/出口边界流动条件、钙功能以及血管壁材料特性进行建模。该平台将肌节水平的多尺度方法与整体心脏功能及功能优化水平相结合，用于预测心肌病进展过程中患者个体化状况的风险。
在SILICOFCM8项目中，已展示了用于心肌病建模及左心室电机械耦合的心脏模型。该心脏模型的几何结构包含七个不同区域：1）窦房结；2）心房；3）房室结；4）希氏束；5）束支纤维；6）浦肯野纤维；以及7）心室心肌。此外，还展示了一名健康受试者在心室激动过程中九个时序阶段对应的体表电位图，这些时序与心电图信号相对应。
在提取左心室的尺寸后，根据网格选项生成有限元网格，并使用用户指定的入口和出口速度进行有限元分析模拟。用户可通过查看平台上的可用动画和图表直接可视化结果。通过点击眼睛图标，用户可查看压力-容积、压力-...
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致谢
本研究由欧盟“地平线2020”研究与创新计划（资助协议 SILICOFCM 777204）以及塞尔维亚共和国教育、科学和技术发展部通过合同编号451-03-68/2022-14/200107提供支持。本文仅反映作者观点，欧盟委员会对本文所含信息的任何使用不承担任何责任。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| SILICOFCM 项目 | www.silicofcm.eu | 注册用户可免费访问 |
参考文献
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重印与许可
