体外心血管疾病临床试验

摘要

本方案演示了SILICOFCM平台的工作流程，该平台通过应用心脏的多尺度电机械模型，从患者特异性的超声图像中自动构建左心室的参数化模型。in silico 临床试验可通过该平台实现，旨在减少实际临床试验的需求，并最大化治疗的积极效果。

摘要

SILICOFCM 项目的主要目标是开发一个用于家族性心肌病（FCMs）的in silico临床试验计算平台。该平台的独特之处在于整合了患者特异性的生物学、遗传学和临床影像数据。该平台支持医学治疗方案的测试与优化，以最大化积极的治疗效果，从而避免不良反应和药物相互作用，预防心源性猝死，并缩短从开始药物治疗到获得理想疗效所需的时间。本文介绍了一种基于患者特异性超声图像，通过应用心脏的电-机械模型自动生成的左心室参数化模型。药物效应通过入口和出口血流的特定边界条件、心电图（ECG）测量值以及心肌钙离子功能来设定。患者的遗传数据则通过心室壁的材料属性加以整合。心尖切面分析包括使用先前训练好的U-net框架对左心室进行分割，并根据左心室在舒张期和收缩期的长度计算其边界矩形。M型超声分析则包括在M型图像中对左心室特征区域进行边界划定。在提取左心室的尺寸后，根据网格设置生成有限元网格，并结合用户提供的入口和出口流速进行有限元分析模拟。用户可在平台上直接可视化多种模拟结果，如压力-容积图、压力-应变图和心肌做功-时间图，以及位移、压力、速度和剪切应力等不同场量的动画。

引言

近年来，信息技术、仿真软件包和医疗设备的快速发展为收集大量临床信息提供了机会。因此，开发全面且详细的计算工具对于从海量可用数据中处理特定信息变得至关重要。

从临床医生的角度来看，为了评估疾病的进展、治疗反应以及未来风险，至关重要的是要区分特定患者的"正常"与"异常"表型。近年来，计算模型显著提升了对肥厚型（HCM）和扩张型（DCM）心肌病中心肌行为的整合理解¹。使用高分辨率、详细且解剖结构精确的全心电活动模型至关重要，但这需要大量的计算时间、专用软件以及超级计算机^1,2,3。最近已开发出一种基于Holzapfel实验的线性弹性正交各向异性材料模型，用于构建真实三维心脏模型，该模型能够准确预测心脏内的电信号传导和位移场⁴。新型整合建模方法的发展可能成为区分多基因疾病患者症状类型与严重程度、评估正常体力活动受损程度的有效工具。

然而，患者特异性建模仍面临诸多新挑战。人类心脏的物理和生物学特性无法完全确定。非侵入性测量通常包含噪声数据，从中难以估算出个体患者的特定参数。大规模计算需要较长的运行时间，而临床应用的时间窗....

方案

本研究的方案已获得英国国家医疗服务体系健康研究局东北-泰恩地区伦理委员会的批准 & Wear 南部研究伦理委员会于2019年2月6日批准（编号18/NE/0318），并由各参与中心的机构审查委员会采纳。本研究遵循优良临床实践原则及《赫尔辛基宣言》开展。所有参与研究的受试者均签署了知情同意书。患者的个人信息均保持匿名。

1. 超声M型或心尖切面DICOM图像分析及左心室参数提取的工作流程

注意：开始本方案前，用户必须登录 SILICOFCM 平台⁸，并选择相应的工作流程（即使用 M 型或心尖切面进行超声图像分析）。例如，用于超声 M 型 DICOM 图像分析及左心室（LV）参数提取的工作流程包含多个步骤。第一步是模板匹配。待匹配的模板应包含所有相关的重要边界。需要强调的是，对于每一套新数据集，只需针对对应特定超声设备的数据集手动提取一次模板即可。工作流程示意图见图 1。在 Felsenszwalb 的高效基于图的图像分割算法找到与室间隔和左心室壁边界相对应的"强"边界后，将从被分析图像中提取与模板匹配的区域。基于这些边界以及心脏直径最大处（对应舒张期直径）和最小处（对应收缩期直径），将计算出多种左心室尺寸参数。用户应定义所用图像视图为 M 型或心尖切面。

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结果

以超声M型DICOM图像分析及左心室（LV）参数提取的工作流程为例，如图1所示。M型图像与心尖切面可分别测试，也可依次连续测试，具体取决于所关注的参数。若依次连续测试，则结果将追加至同一个公共文件中（收缩期和舒张期结果分别保存）。若仅测试一种切面，则未知参数的数值将从默认文件input.txt中获取（图1）。SILICOFCM工具将根据切面模式对图像进行分析，具体如下。

心尖切面分析包括使用先前训练好的U-net框架对左心室（LV）进行分割，并计算边界矩形，基于该矩形可计算左心室舒张期二维长度（LVLd[cm]）和左心室收缩期二维长度（LVLs[cm]）。用户需定义该切面代表的是收缩期还是舒张期。输出文件如下：a) input_parametric_diastole.stl 或 input_parametric_systole.stl，其为PAK求解器的输入文件，包含所构建的几何.......

讨论

SILICOFCM 项目是一个用于设计虚拟患者群体的in silico（计算机模拟）临床试验平台，可用于风险预测、评估药物治疗效果，并减少动物实验和人体临床试验。药物治疗效果的测试通过设定入口/出口边界流动条件、钙功能以及血管壁材料特性进行建模。该平台将肌节水平的多尺度方法与整体心脏功能及功能优化水平相结合，用于预测心肌病进展过程中患者个体化状况的风险。

在SILICOFCM⁸项目中，已展示了用于心肌病建模及左心室电机械耦合的心脏模型。该心脏模型的几何结构包含七个不同区域：1）窦房结；2）心房；3）房室结；4）希氏束；5）束支纤维；6）浦肯野纤维；以及7）心室心肌。此外，还展示了一名健康受试者在心室激动过程中九个时序阶段对应的体表电位图，这些时序与心电图信号相对应。

在提取左心室的尺寸后，根据网格选项生成有限元网格，并使用用户指定的入口和出口速度进行有限元分析模拟。用户可通过查看平台上的可用动画和图表直接可视化结果。通过点击眼睛图标，用户可查看压力-容积、压力-.......

材料

本文使用的材料清单

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SILICOFCM 项目		www.silicofcm.eu	注册用户可免费访问