本研究中，我们制备了氮丙啶-2-羧酸酯的两种对映异构体，这些化合物可用于生物碱的不对称合成，包括双环酰胺B和D，以及(-)-epiallo-异荷包牡丹碱。
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本文内容
摘要
摘要
含氮杂环类氮丙啶在合成氮杂环及开链分子方面具有重要的合成价值。然而，大规模制备光学纯的氮丙啶以实现氮杂化合物的不对称合成仍十分困难且费时。幸运的是，我们成功获得了两种对映异构体（2R）-和（2S）-氮丙啶-2-羧酸酯，其环上氮原子带有供电子的α-甲基苄基，属于非活化型氮丙啶。这些起始原料氮丙啶具有两个不同的官能团：高反应活性的三元环和多功能的羧酸酯基团。它们可用于氮丙啶的开环或环转化反应，也可将羧酸酯基团转化为其他官能团。这两种对映体均被用于不对称合成具有重要生物活性的开链氨基酸及/或氮杂环化合物。具体而言，本报告描述了首例便捷的不对称合成方法，用于制备具有潜在TGF-β抑制活性的5,6-二氢尿嘧啶型海洋天然产物biemamide B和D的两种对映体。该合成路线包括氮丙啶-2-羧酸酯的区域选择性和立体选择性开环反应，随后形成4-氨基四氢嘧啶-2,4-二酮。本方案中的另一个实例涉及氮丙啶-2-羧酸酯与硅基烯醇醚之间的高立体选择性Mukaiyama反应，继而发生分子内氮丙啶环开环，从而简便高效地获得(-)-epiallo-异毒蕈碱。
引言
环丙烷、环氧乙烷和氮杂环丙烷构成的小环存在于多种化合物中，例如天然产物和药物1,2。这些小环主要因其环张力而被用作起始原料。在三元环化合物中，由于氮杂环丙烷稳定性较差且反应难以控制，其研究程度相对较低3。如静电势图所示（图1），连接在氮杂环丙烷环氮原子上的取代基，无论是给电子基团还是吸电子基团，均会影响氮原子的碱性强弱。这种差异导致相应氮杂环丙烷在反应活性和选择性上表现出显著不同。
图1：“活化”与“非活化”氮杂环丙烷的化学结构及其代表性分子N-甲基氮杂环丙烷和N-乙酰基氮杂环丙烷的静电势图
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方案
1. 手性氮丙啶(-)-薄荷醇酯衍生物(1)非对映异构体混合物的合成
- 将2,3-二溴丙烷(-)-薄荷醇酯1a（5.0 g，13.58 mmol，1.0当量）和磁力搅拌子加入氮气保护下烘干的250 mL双口圆底烧瓶中2）气氛。
- 使用密封注射器向反应瓶中加入无水乙腈（60 mL）。
- 然后将反应混合物置于冰浴中冷却至0 °C，并搅拌5分钟。
- 在相同温度下向反应混合物中加入碳酸钾（5.6 g，40.74 mM，3.0 当量），搅拌反应30分钟。
- 加入 (2R)-苯乙胺（2.0 mL，16.29 nM，1.2 当量）于室温下逐滴加入，反应混合物继续在室温下搅拌 12 小时。
- 使用薄层色谱法监测反应进程，展开剂为体积比 9:1 的正己烷:乙酸乙酯（EtOAc；Rf 以0.4的溶剂作为洗脱剂。
- 反应完成后，将混合物通过滤纸（孔径70 mm）过滤。
- 然后，向有机滤液中加入水（30 mL），并用乙醚萃取有机相2用分液漏斗用 O（2 × 50 mL）萃取两次。
- 将合并的有机相提取物用7.5 g无水Na干燥2SO4 并浓缩 在真空中 (<使用旋转蒸发仪在15 mbar条件下进行。
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结果
本文报道了对映体纯的氮杂环丙烷-2-羧酸酯的合成。该反应生成了（R)-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基1-((R)-1-苯乙基)氮丙啶-2-甲酸酯 (2）和（S)-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基1-((R)-1-苯乙基)氮丙啶-2-甲酸酯（3)（4.1 g，90%）由2,3-二溴丙烷(-)-薄荷醇酯和(1R)-苯乙胺，如图所示 图2成功的选择性结晶方法得到了每种异构体的对映体纯形式，(R)-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基1-((R)-1-苯乙基)氮丙啶-2-甲酸酯 (2) 来自甲醇和（S)-(1R,2.......
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讨论
氮杂环丙烷是一类含氮的三元杂环化合物，作为合成起始原料或中间体，在制备富含氮的有机分子方面具有巨大潜力。根据环上氮原子所连取代基的不同，氮杂环丙烷可分为“活化”和“非活化”两类，其化学反应活性与选择性也有所不同。然而，目前可用于制备这种有价值的光学活性氮杂环丙烷的方法仍然十分有限。
本文所述方案介绍了一种大规模制备对映体纯的非活化氮杂环丙烷的方法。首先，制备在环氮上带有手性2-甲基苄基的(2R)和(2S)-氮杂环丙烷-2-羧酸薄荷酯的非对映异构体混合物。随后，通过甲醇（MeOH）和正戊烷（n-pentane）的依次溶剂处理，选择性地结晶分离出对映体纯的(2R)-氮杂环丙烷-2-羧酸酯和(2S)-氮杂环丙烷-2-羧酸酯。该方法适用于制备数百克级甚至更大规模的两种对映体纯的氮杂环丙烷-2-羧酸酯。由薄荷酯经酯交换转化为乙酯或甲酯时，可使用镁或碳酸钾与相应的醇（如MeOH或EtOH）反应，操作简便。此外，在实验室中以克级规模制备手性氮杂环丙烷甲酯或乙酯也可轻松实现，其方法为：由2,3-二溴丙酸乙酯与.......
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披露
作者声明本研究中不存在利益冲突。
致谢
本研究由韩国国家研究基金会（NRF-2020R1A2C1007102 和 2021R1A5A6002803）、有机合成新方向研究中心以及 2022 年韩国外国语大学资助项目资助。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| (2R)-1-[(1R)-1-苯乙基]-2-氮杂环丙烷甲酸(-)-薄荷醇酯，98% | Sigma-Aldrich | 57054-0 | |
| (2S)-1-[(1R)-1-苯乙基]-2-氮杂环丙烷甲酸(-)-薄荷醇酯 | Sigma-Aldrich | 57051-6 | |
| 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 | TCI | 424331-25 g | CAS No: 25952-53-8 |
| 1,4-二氧六环 | SAMCHUN | D0654-1 kg | CAS No: 123-91-1 |
| 1-羟基苯并三唑水合物 | Aldrich | 219-989-7-50 g | CAS No: 123333-53-9 |
| 2,6-二甲基吡啶 | Alfa Aesar | A10478-AP, 500 mL | CAS No: 108-48-5 |
| 乙腈 | SAMCHUN | A0127-18 L | CAS No: 75-05-8 |
| 氘代乙腈（Acetonitrile-d3） | Cambridge Isotope Laboratories, | 15G-744-25 g | CAS No: 2206-26-0 |
| 六水合氯化铝 | Aldrich | 231-208-1, 500 g | CAS No : 7784-13-6 |
| Bruker AVANCE III HD (400 MHz) 核磁共振波谱仪 | Bruker | NA | |
| 氘代氯仿（Chloroform-d） | Cambridge Isotope Laboratories, | 100 g | CAS No: 865-49-6 |
| 二氯甲烷 | SAMCHUN | M0822-18 L | CAS No: 75-09-2 |
| 六氘代二甲基亚砜（Dimethyl sulfoxide-d6） | Cambridge Isotope Laboratories, | 25 g | CAS No: 2206-27-1 |
| 乙醇 | EMSURE | 1009831000,1L | CAS No: 64-17-5 |
| 乙酸乙酯 | SAMCHUN | E0191-18 L | CAS No: 141-78-6 |
| 高分辨质谱/MALDI-TOF/TOF 质谱法 | AB SCIEX | 4800 Plus | 高分辨质谱 |
| JASCO P-2000 | JASCO | P-2000 | 用于旋光测定 |
| 氢化铝锂 | TCI | L0203-100 g | CAS No: 16853-85-3 |
| L-Selectride，THF 中 1 M 溶液 | Acros | 176451000, 100 mL | CAS No: 38721-52-7 |
| 甲醇 | SAMCHUN | M0585-18 L | CAS No: 67-56-1 |
| N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-β-丙氨酸 | TCI | F08825G-5 g | CAS No: 35737-10-1 |
| N-乙基二异丙基胺 | Aldrich | 230-392-0, 100 mL | CAS No: 7087-68-5 |
| 正己烷 | SAMCHUN | H0114-18 L | CAS No: 110-54-3 |
| 茚三酮 | Alfa Aesar | A10409-250 g | CAS No: 485-47-2 |
| 对-茴香醛 | aldrich | A88107-5 g | CAS No: 123-11-5 |
| 磷钼酸水合物 | TCI | P1910-100 g | CAS No: 51429-74-4 |
| 叠氮化钠 | D.S.P | 703301-500 g | CAS No: 26628-22-8 |
| 氢化钠，矿物油中 60% 分散液 | Sigma-Aldrich | 452912-100 G | CAS No: 7646-69-7 |
| 氢氧化钠 | DUKSAN | A31226-1 kg | CAS No: 1310-73-2 |
| 硫酸钠 | SAMCHUN | S1011-1 kg | CAS No: 7757-82-6 |
| 薄层色谱法（TLC） | Merck | 100390 | |
| 叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯，98% | Aldrich | 274-102-0, 25 g | CAS NO: 69739-34-0 |
| 四氢呋喃 | SAMCHUN | T0148-18 L | CAS No: 109-99-9 |
| 三乙基乙胺 | DAEJUNG | 8556-4400-1 L | CAS No: 121-44-8 |
| 紫外光（UV light） | Korea Ace Sci | TN-4C | 254 nm |
| 无水氯化锌，98+% | Alfa Aesar | A16281-22100 g | CAS No : 7646-85-7 |
参考文献
- Pitzer, K. S. Strain energies of cyclic hydrocarbons. Science. 101 (2635), 672(1945).
- Dudev, T., Lim, C. Ring strain energies from ab initio calculations. Journal of the American Chemical Society. 120 (18), 4450-4458 (1998).
- D'hooghe, M., Ha, H. -J.
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重印与许可
