用于视觉假体研究的视网膜神经元计算建模——基本方法

摘要

我们总结了一种通过计算建模来模拟视网膜神经元在电刺激下行为的工作流程。该计算模型具有良好的通用性，包含自动化步骤，可用于模拟多种生理场景，并预测未来实验的结果 体内/体外 研究。

摘要

计算建模因其能够预测神经工程中神经系统的活动行为，已成为该领域日益重要的研究方法 体内 和 体外 系统。这种方法的主要优势在于，通过提供对生理结果的高精度预测，显著减少特定研究所需的动物数量。在视觉假体领域，计算建模具有多种实际应用，包括指导可植入电极阵列的设计，以及预测通过该阵列传递电脉冲所可能引发的视觉感知。文献中描述的一些模型结合了三维（3D）形态结构以计算电场，并采用神经元或目标神经网络的电缆模型。为了提高这一两步法对计算建模经验有限的研究人员的可及性，我们提供了一段视频，介绍构建计算模型的基本方法及其在预测刺激方案所引发的生理与心理物理结果中的应用 通过 一种视觉假体。本指南包含在有限元建模（FEM）软件中构建三维模型的步骤、在多隔室神经元计算软件中构建视网膜神经节细胞模型的步骤，以及将两者整合的方法。将使用有限元建模软件对组织电刺激中的电场分布进行物理方程的数值求解。随后，使用专门的软件模拟神经细胞或神经网络的电活动。要完成本教程，需熟悉神经假体的工作原理以及神经生理学概念（例如动作电位机制及对Hodgkin-Huxley模型的理解）。

引言

视觉神经假体是一类向视觉通路中的神经细胞传递刺激（如电刺激、光刺激等）以产生光幻视或感知光觉的装置。对于因退行性视网膜疾病导致永久性失明的患者，该治疗策略已在临床上应用近十年。通常，一个完整的系统包括一个用于捕捉使用者周围视觉信息的外部摄像头、一个用于处理图像并将其转换为一系列电脉冲的电源与计算单元，以及一个植入式的电极阵列，该阵列与神经组织相连接，并将电脉冲传递至神经细胞。其工作原理允许视觉神经假体被植入从视网膜到视觉皮层之间视觉通路的不同位置，只要位于受损组织的下游即可。目前大多数视觉神经假体的研究集中在提高刺激的有效性以及改善空间分辨能力，以提供更接近自然的视觉体验。

为了提高刺激的有效性，计算建模已成为一种经济且高效的方法，用于验证假体设计并模拟其视觉效果。自1999年Greenberg¹对视网膜神经节细胞对细胞外电刺激的响应进行建模以来，该领域的计算建模逐渐受到关注。此后，计算建模被广泛用于优化电脉冲参数^2,3或电极的几何结构设计^4,5。尽管模型在复杂程度和研究问题上存在差异，但这些模型的工作原理均为确定介质（如神经组织）中的电电压分布，并估算邻近神经元因该电电压所产生的电响应。

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方案

1. 建立用于电势计算的有限元模型

1. 确定模拟步骤和模型的复杂性
   注意：第一步的目的是明确建模的目标，这将决定模型所需的组成要素及模拟过程。需要重点考虑的是模型需呈现的神经细胞行为，以及证明该行为所需的测试方案。本研究展示了一个神经元在细胞外刺激下的距离-阈值关系，以及电极尺寸-阈值曲线。为此，需要建立一个将神经细胞划分为多个区段的模型（以纳入神经元形态学和生物物理参数的差异），该模型对细胞外电压敏感，并需模拟一系列不同尺寸和位置的电极。
   1. 明确研究问题和实验变量。
      1. 确定一个研究问题和测试方案，以指导模型的构建。最好从一个明确的问题出发，并构建尽可能简单的模型来回答该问题。
   2. 确定完整模型中需要包含的必要元素
      注意：在此建模方法中，细胞被视为浸没于电导性介质（即生物组织）中。电刺激作用于该“容积导体”（即介质）之上，从而在介质内形成电势分布。
      1. 根据研究问题和需要解决的变量，确定是否需要同时使用有限元法（FEM）和神经元电缆模型这两个要素。例如，如果建模仅涉及一个可简化为点源的电极，且介质是均匀的，则可能无需使用有限元法，可通过解析计算细胞外电场来替代。
2. 下载并安装软件
   注意：本研究使用了软件应用（COMSOL、NEURON 和 Pytho....

结果

我们采用了两种模拟方案来演示该模型的使用。第一种方案是在保持神经元位置和电脉冲参数不变的情况下，改变电极的尺寸。第二种方案是在x方向上以100 µm为步长移动神经元的位置，同时保持电极尺寸不变。在这两种方案中，所使用的脉冲均为单个阴极优先的双相脉冲，脉宽为0.25 ms，相间间隔为0.05 ms。在第一种方案中，电极半径分别设置为50、150、350和500 µm；而在第二种方案中，电极半径始终保持在50 µm。

此处描述的模型表明，在0.25 ms脉冲宽度下，增大脉络膜上腔电极尺寸会提高模型神经元的激活阈值（图9A）。该结果反映了 体内 梁等人研究发现¹²，表明在此脉冲宽度下，皮层激活阈值随电极尺寸的增加而升高。

模型激活阈值的大小与实证研究结果存在差异，原因有多个方面。首先，该模型仅包含一种特定类型的单个视网膜神经节细胞（RGC），而这种细胞类型可能并不存在于被激活的细胞群体中 体内

讨论

本文展示了一种结合有限元与生物物理神经元建模的建模工作流程。该模型具有高度灵活性，可根据不同需求调整其复杂程度，并提供了将结果与实证研究发现进行验证的方法。我们还展示了如何对模型进行参数化以实现自动化。

两步建模方法结合了有限元法（FEM）和神经元计算套件的优势，用于求解存在细胞外刺激时神经元的电缆方程。有限元法在精确计算容积导体中细胞外电场分布方面具有优势，而此类问题在几何结构复杂或电导率不均匀的情况下通常难以通过解析方法求解。由于该模型假设为静态条件，其计算成本也相对较低。

尽管所描述的建模方法在易用性和灵活性方面具有优势，但该建模流程仍存在局限性。首先，该方法在计算电场时未考虑神经膜的存在。Joucla 等人²⁵将两步法与完整的有限元法（whole FEM）进行了比较，后者在有限元模型中包含了神经元几何结构和膜特性。他们表明，当在几何结构中包含较大的细胞结构（如胞体）时，将神经元纳入电场计算会影响跨膜电位的计算结果。具体而言，两步法对神经元几何结构的简化意味着，某一区室中任.......

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
计算机工作站	N/A	N/A	Windows 64位操作系统，至少4GB内存，至少3 GB磁盘空间
Anaconda Python	Anaconda Inc.	版本 3.9	开源的个人版，包含 Python 3.9 及预安装的数据处理相关软件包，以及 Spyder 集成开发环境。可用于控制仿真过程，并显示和分析仿真数据。
COMSOL Multiphysics	COMSOL	版本 5.6	用于执行有限元建模的仿真套件。需购买 AC/DC 模块的许可证。许可证中应包含 Application Builder 功能，以便遵循自动化教程。
NEURON	NEURON	版本 8.0	一款免费分发的软件，用于神经元细胞和/或神经网络的计算模拟。