本文展示了X射线衍射和差示扫描量热法作为研究基于脂质的辅料（LBEs）固态特性的金标准方法。理解LBEs中固态的变化及其对相应药品性能的影响，是制备稳定的脂质基制剂的关键因素。
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摘要
摘要
基于脂质的辅料（LBEs）具有低毒性、生物相容性且来源于天然，其应用有助于制药生产的可持续性。然而，主要挑战在于其固态不稳定，从而影响药品的稳定性。脂质在加工过程中的关键物理性质——如熔点、黏度、流变性等——与其分子结构和结晶度密切相关。在制造过程中涉及的添加剂以及热力和机械应力均会影响脂质的固态，进而影响相应药品的性能。因此，理解固态变化至关重要。本文介绍了粉末X射线衍射与差示扫描量热法（DSC）联用作为表征脂质固态的金标准。X射线衍射是筛选多晶型和晶体生长的最有效方法。多晶型排列和片层长度分别通过X射线衍射的广角和小角区域进行表征。小角X射线散射（SAXS）区域可进一步用于研究晶体生长，并可指示相变与相分离现象。DSC用于评估脂质的热行为，估算添加剂和/或活性药物成分（API）在脂质基质中的混溶性，并提供相图。本文展示了四个案例研究，其中LBEs分别用作包衣材料或包封基质，以制备脂质包衣多颗粒系统和脂质纳米混悬液。研究考察了脂质固态及其在储存期间可能发生的改变，并将其与API释放行为的变化相关联。偏光显微镜和扫描电子显微镜等定性显微方法是研究微尺度结晶的辅助工具。应根据所选的制造工艺补充其他分析方法。为设计出稳健且稳定的脂质基药品，必须深入理解结构-功能-可加工性之间的关系。
引言
脂质是一类含有长链脂肪族烃及其衍生物的物质。其化学结构多样，包括脂肪酸、酰基甘油、甾醇和甾醇酯、蜡、磷脂以及鞘脂1自1960年起，脂质作为药用辅料被用于将药物包埋于蜡质基质中，以制备缓释制剂。2自那时起，基于脂质的辅料（LBEs）因其在药物缓释、掩味、药物包封以及提高药物生物利用度等方面的多样化应用而受到广泛关注。LBEs 可应用于多种药物剂型中 通过 多功能制造工艺，包括热熔包衣、喷雾干燥、固体脂质挤出、3D打印、压片和高压均质等。由此制得的剂型包括片剂、口服速溶膜、多颗粒系统、纳米和微粒、丸粒以及3D打印剂型2,3,4.
LBEs 具有"公认安全"的特性，毒性低，生物相容性良好，且能提高患者的耐受性。其天然来源和广泛可得性使其能够推动绿色和可持续的药物制造。然而，LBEs 的使用常与剂型不稳定相关。脂质基产品在储存后性质发生改变的情况已有大量报道。LBEs 的固态特性以及脂质多晶现象的存在被认为是导致脂质基剂型不稳定的主要原因5,6,....
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方案
1. 差示扫描量热法（DSC）
- 仪器准备
- 使用配备有内冷却器、自动进样器以及用于仪器控制和数据分析软件的差示扫描量热仪。
- 打开氮气供应，将压力调节至0.2–0.5 bar，并启动DSC仪器和自动样品更换装置。
- 打开软件，点击是按钮激活待机模式。让设备平衡至少一小时。
- 用氮气吹扫炉膛，点击“新建方法”图标并进入方法定义界面。在概览窗口中激活温度调制选项。 进入标题选项卡，通过点击“样品”来选择方法。
- 进入“温度程序”选项卡，选择Purge 2 MFC和Protective MFC，两者流速均设为50 mL/min。
- 输入以下测量方法：在20 °C下待机，以5 K/min的升温速率从20 °C加热至脂质熔点以上，于该温度下恒温保持5分钟，再以5 K/min的冷却速率从该温度冷却至-20 °C，紧急复位温度设为程序中最高温度以上10 °C，最终待机温度为20 °C。
- 进入校准选项卡，选择合适的温度和灵敏度文件。保存该方法。
- 样品制备与测量
- 将每种样品3–4 mg称量至铝坩埚中。记录每个坩埚中的精确质量，并用带孔盖密封铝坩埚。
- 将坩埚放入自动进样器托盘中，在软件中启动自动进样模....
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结果
脂质多晶型转变与包覆型活性药物成分晶体释放行为的相关性：
甘油单硬脂酸酯包衣的API晶体的测定 通过 DSC 和 X 射线在涂层后立即检测以及加速储存条件下保存 3 个月后检测40 °C，75% 相对湿度）7单硬脂酸甘油酯是一种多相体系，含有40%-55%的单甘油酯、30%-45%的二甘油酯和5%-15%的甘油酯，主要为三硬脂酸甘油酯19单硬脂酸甘油酯的亚-α、α、β' 和 β 多晶型已被报道20三硬脂酸甘油酯和1,2-二硬脂酸甘油酯均呈现α、β'和β三种多晶型态14.
T0 样品及在加速条件下储存的样品的 DSC 数据如图 3A所示。T0 样品的加热循环显示出一个宽的吸热事件，持续至 10 °C，可归因于文献中报道的 1-单硬脂酸甘油酯和 1-单棕榈酸甘油酯的可逆亚α/α相.......
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讨论
粉末X射线衍射和差示扫描量热法在本文中被描述为液态生物提取物固态分析的金标准。粉末X射线衍射在测量处理方面具有显著优势 原位，且在测量过程中对样品的固态操作最少。此外，同一批填充的毛细管在初始测量后可在不同条件下储存，以研究储存期间的固态变化。本研究聚焦于X射线的广角和小角区域，使我们能够获得尺寸高达约100 nm的结构数据。
超小角X射线散射（USAXS）可用于追踪晶粒纳米片（CNP）在较大尺度下的聚集行为和晶体生长过程。该方法已在特定体系中成功应用于分析尺寸约为100至1,000 nm范围内的CNP15,26,27。对液体体系中脂质晶体的表征需要更高的分辨率，通常采用同步辐射并提供更高强度的X射线通量来实现此类表征28。同步辐射X射线衍射和小角中子散射（SANS）是表征液晶及多层自乳化体系（如脂质体）的有力工具，但这些内容不在本.......
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披露
作者公开所有利益冲突。
致谢
研究型制药工程中心（RCPE）由奥地利联邦气候保护、环境、能源、交通、创新和技术部（BMK）、联邦数字和经济事务部（BMDW）、施蒂利亚州政府以及施蒂利亚促进基金会（SFG）通过COMET——卓越技术 Competence Centers 计划资助。COMET 计划由奥地利科研促进署（FFG）负责管理。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| CaCl2·2H2O | Sigma-Aldrich | 223506 | |
| 截留分子量为7000 Da的纤维素膜透析袋，Thermo Scientific Slide-A-Lyzer 7K | Fisher Scientific Inco, 美国 | ||
| X射线系统控制软件 | HECUS 专用房屋设备 | ||
| X射线系统控制单元 | HECUS 专用房屋设备 | ||
| 差示扫描量热仪（DSC）铝制坩埚和盖子 | 德国耐驰 | ||
| 差示扫描量热仪 DSC 204 F1 Phoenix（NETZSCH，德国） | 德国耐驰 | ||
| 二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC） | Sigma-Aldrich | 850355P | |
| 溶解度桨法装置 II，Erweka DT 828 LH | 德国朗根，Erweka GmbH | ||
| Dynasan 116 | IOI OLEO | 三棕榈酸甘油酯 | |
| 格尔油 | 加特福斯 | 单硬脂酸甘油酯 | |
| KCl | Sigma-Aldrich | 529552 | |
| KH2PO4 | Sigma-Aldrich | P0662 | |
| Kolliphor P 188 | BASF 化学品贸易 | 泊洛沙姆 188 | |
| MgCl2·6H2O | Sigma-Aldrich | M2670 | |
| Na2HPO4·2H2O | Sigma-Aldrich | S9763 | |
| NaCl | Sigma-Aldrich | S9888 | |
| Netzsch DSC 204F1 软件版本 8.0.1 | 德国耐驰 | 6.239.2-64.51.00 | |
| Origin Pro（OriginLab，Northampton，MA）（统计软件） | OriginLab，马萨诸塞州北安普顿 | ||
| Proteous Analysis Software | 德国耐驰 | ||
| Tween 65 | 聚山梨酯65 | ||
| Witepsol PMF 1683 | IOI OLEO | 硬脂酸/棕榈酸部分酯化的甘油三酯 | |
| Witepsol PMF 282 | IOI OLEO | 硬脂酸二甘油酯 | |
| 由点聚焦相机和两个线性排列的灵敏探测器组成的X射线HECUS系统 | HECUS 专用房屋设备 |
参考文献
- Sato, K. Crystallization behaviour of fats and lipids a review. Chemical Engineering Science. 56 (7), 2255-2265 (2001).
- Becker, K., Salar-Behzadi, S., Zimmer, A. Solvent-free melting techniques for the preparation of lipid-based solid oral formula....
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重印与许可
