用于区域选择性开环反应的连续双氮丙啶的制备

合理设计具有不同反应位点的有机小分子，精确控制产物选择性是现代有机合成和绿色化学¹，²，³，⁴，⁵，⁶，^7，8的关键目标。为了实现这一目标，我们对氮丙啶的模块化合成感兴趣。大多数有机化学家都对氮丙啶感兴趣，因为它们的结构重要框架⁹具有电子多样化的N-取代基集，可导致与多个亲核试剂10，11，12，¹³，14，¹⁵，¹⁶，¹⁷，¹⁸的区域选择性开环反应^，19，以及各种药理活性，如抗肿瘤，抗菌和抗菌特性。尽管氮丙啶化学取得了进展，但未活化的氮丙啶和活化的氮丙啶在文献中具有独立的合成和开环反应²⁰。

因此，我们旨在合成由非活化和活化氮丙啶组成的连续双氮丙啶。这些连续的双氮丙啶可用于系统地合理化化学选择性开环模式，基于两种不同氮丙啶的以下电子特性及其对亲核试剂^{的反应性20，21}，²²，²³，²⁴:a）活化的氮杂环丙啶^，其中吸电子取代基共轭稳定氮上的负电荷，容易与多种亲核试剂反应至 允许开环产品;b）非活化的氮杂环丁烷，其中氮与供电子取代基结合，对亲核试剂相当惰性;因此，需要使用合适的活化剂（主要是Brønsted或Lewis酸）进行预活化步骤，以提供高产率^20，21，^25，26的开环产物。

本研究描述了通过无过渡金属有机催化 将 连续双氮丙啶作为手性构建单元的合理设计，以及利用预测建模工具合成各种富氮分子的双氮丙啶开环反应。本研究旨在促进富氮生物活性化合物和天然产物的构建以及氮丙啶聚合的实用方法的进步。

所有合成产物（1-5）的详细信息，包括结构、完整的NMR波谱、光学纯度和HRMS-MALDI数据，在 补充文件1中提供。

1. 3-（氮丙啶-2-基）丙烯酸醛的合成（1a）

1. 在真空条件下用火焰干燥装有搅拌棒和隔膜的 50 mL 圆底烧瓶。冷却至室温，同时填充氩气。
2. 向烧瓶中加入无水甲苯（19mL）和（R）-1-（（R）-1-苯乙基）氮丙啶-2-甲醛（1.00g，5.71mmol）（见 材料表）。然后，搅拌溶液1分钟。
3. 向搅拌溶液中加入（三苯基亚膦基）乙醛（2.08g，6.85mmol）（见 材料表）。
4. 将反应混合物在60°C下加热18小时。然后，将反应混合物冷却至室温，并在减压下从反应混合物中除去挥发性溶剂。
5. 使用乙酸乙酯:己烷（1:6 v/v，R_f = 0.25）作为淋洗液，通过TLC监测反应进度。
6. 以乙酸乙酯:己烷（1:6 v / v）为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物，以分离纯产物 1a （见 补充文件1）为黄色液体。
7. 通过NMR和旋光仪测量确认产品（有关测量方法，请参见步骤8和9）。

2. 连续双氮杂环啶的合成（2a）

1. 在真空条件下用搅拌棒和隔膜用火焰干燥 50 mL 圆底烧瓶。冷却至室温，同时填充氩气。
2. 向烧瓶中加入无水乙酸乙酯（3mL）和 1a （步骤1.6，201mg，1.0mmol），然后搅拌溶液1分钟。
3. 向混合物中加入催化剂（S）-2-（二苯基（（三甲基硅氧基）甲基）吡咯烷（B_S，参见 材料表）（0.02mL，7mol%），并在室温下搅拌30分钟。
4. 向反应混合物中加入316mg，1.10mmol的叔丁基甲苯磺酰氧基氨基甲酸酯（BocNHOTs，参见材料表）和123mg，1.50mmol乙酸钠，搅拌24小时。
5. 使用乙醚:己烷（1:4 v/v，R_f = 0.27）作为淋洗液，通过TLC监测反应进度。
6. 在分离漏斗中用乙酸乙酯（3 x 50 mL）提取反应混合物。
7. 将合并的有机层在无水Na₂SO₄上干燥，过滤，并在 真空中浓缩。
8. 以乙醚:己烷（1:4 v / v）为洗脱液，在硅胶上快速色谱纯化所得粗产物，以分离纯产物 2a （见 补充文件1）为黄色液体。
9. 通过 NMR 和旋光仪测量确认产品（参见步骤 8 和 9）。

3. 化合物3的合成

1. 在真空条件下用搅拌棒和隔膜用火焰干燥 50 mL 圆底烧瓶。冷却至室温，同时填充氩气。
2. 向烧瓶中加入无水甲醇（11mL）和醛 2a （步骤2.8，1.00g，3.16mmol）[或 2b （1.17g，3.16mmol，参见 补充文件1）]，然后搅拌溶液一分钟。
3. 向搅拌溶液中加入NaBH₄ （95mg，2.53mmol）。
4. 将反应混合物在0°C搅拌1小时。
5. 使用乙酸乙酯:己烷（1:4 v/v，R_f = 0.27）作为淋洗液，通过TLC监测反应进度。
6. 1小时后，用蒸馏水淬灭反应混合物，并在分离漏斗中用乙酸乙酯（3 x 50mL）提取。
7. 将合并的有机层在无水Na₂SO₄上干燥，过滤，并在 真空中浓缩。
8. 以乙酸乙酯:己烷（1:4 v / v）为洗脱液，通过硅胶快速色谱法纯化粗残渣，以分离纯产物 3a [或 3b]（见 补充文件1）为黄色液体。
9. 通过 NMR 和旋光仪测量确认产品（参见步骤 8 和 9）。

4. 化合物4的合成

1. 在真空条件下用搅拌棒和隔膜用火焰干燥 50 mL 圆底烧瓶。冷却至室温，同时填充氩气。
2. 向烧瓶中加入无水二氯甲烷（11mL）和醇 3a （步骤3.8，1.00g，3.14mmol）[或 3b （1.17g，3.14mmol）]，然后搅拌溶液一分钟。
3. 向搅拌溶液中加入 叔丁基二甲基硅酰氯（TBSCl，520mg，3.45mmol）和咪唑（427mg，6.28mmol）（参见 材料表）。
4. 将反应混合物在0°C搅拌18小时。
5. 使用乙酸乙酯:己烷（1:4 v/v，R_f = 0.26）作为淋洗液，通过TLC监测反应进度。
6. 18小时后，用去离子水淬灭反应混合物，并在分离漏斗中用二氯甲烷（3 x 50mL）提取。
7. 将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，然后在减压下浓缩。
8. 以乙酸乙酯:己烷（1:4 v / v）为洗脱液，通过硅胶快速色谱法纯化粗残渣，以分离纯产物 4a [或 4b]（见 补充文件1）为黄色液体。
9. 通过核磁共振和旋光仪测量确认产品。

5. 非活化氮丙啶的选择性开环:5d的合成

1. 在真空条件下用搅拌棒和隔膜用火焰干燥 50 mL 圆底烧瓶。冷却至室温，同时填充氩气。
2. 向烧瓶中加入 3b （步骤4.2，100mg，0.27mmol）和乙酸（0.12mL，2.14mmol），然后在室温下搅拌混合物5小时。
3. 使用乙酸乙酯:己烷（2:3 v/v，R_f = 0.28）作为淋洗液监测TLC的反应进度。
4. 5小时后， 真空除去乙酸。
5. 以乙酸乙酯:己烷（2:3 v / v）为洗脱液，通过硅胶快速色谱法纯化粗残渣，以分离纯产物 5d （见 补充文件1）为黄色液体。
6. 通过核磁共振和旋光仪测量确认产品。

6. 活化氮丙啶的选择性开环:5f的合成

1. 在真空条件下用搅拌棒和隔膜用火焰干燥 50 mL 圆底烧瓶。冷却至室温，同时填充氩气。
2. 向烧瓶中加入无水甲醇（8mL）和 4b （步骤4.8，100mg，0.21mmol），然后搅拌溶液1分钟。
3. 将NaN₃ （39毫克，0.6毫摩尔）和NH₄Cl（21毫克，0.41毫摩尔）在H₂O（1毫升）中加入上述溶液中。
4. 将反应混合物在0°C搅拌4小时。
5. 使用乙酸乙酯:己烷（1:4 v/v，R_f = 0.30）作为淋洗液，通过TLC监测反应进度。
6. 4小时后，用H₂O淬灭反应混合物，并在分离漏斗中用乙酸乙酯（3 x 50mL）提取。
7. 将合并的有机层在无水Na₂SO₄上干燥，过滤，并在 真空中浓缩。
8. 以乙酸乙酯:己烷（1:4 v / v）为洗脱液，用硅胶快速色谱法纯化粗残渣，以分离纯产物 5f （见 补充文件1）为黄色液体。
9. 通过核磁共振和旋光仪测量确认产品。

7. Pd催化的连续氮杂环丙烷加氢反应:5h的合成

1. 在真空条件下用搅拌棒和隔膜用火焰干燥 50 mL 圆底烧瓶。冷却至室温，同时填充氩气。
2. 向烧瓶中加入无水甲醇（5mL），2b（步骤3.2，100mg，0.27mmol），Boc 2 O（70mg，0.32mmol）和20%Pd（OH）₂/ C（37mg）。
3. 在室温下在H₂ 气氛（气球，1大气压）下搅拌混合物12小时。
4. 使用乙酸乙酯:己烷（2:3 v/v，R_f = 0.29）作为淋洗液监测TLC的反应进度。
5. 通过市售硅藻土垫过滤反应混合物（见 材料表）并用甲醇洗涤。
6. 真空蒸发滤液，以乙酸乙酯:己烷（2:3 v/v）为洗脱液，用硅胶快速色谱纯化残留物5h（见补充文件1）为无色液体。
7. 通过核磁共振和旋光仪测量确认产品。

8. 旋光仪分析

1. 准备适量的样品（~100毫克）进行测量。
2. 将制备的样品溶解在_{CHCl 3} （c 0.05-1.00）中。
3. 将样品溶液转移到样品室中，确保没有气泡
   [ø = 1.8 毫米， 长 = ^10-1 米]。
4. 将样品室装入旋光仪仪器（参见 材料表）并检查室的方向。
5. 在"控制"部分中将 0 设置为单击 零清除 。
6. 测量坯料_{CHCl 3} 的比旋度。
   注:光源:Na;λ = 589 nm;数字输出:5秒;循环次数:5;循环间隔:5秒;温度:20°C。
7. 在恒温下测量样品溶液的比旋度。
   注:光源:Na;λ = 589 nm;数字输出:5秒;循环次数:5;循环间隔:5秒;温度:20°C。
8. 以相同的方法测量样品溶液的比旋度三次，以获得平均值。
9. 使用以下公式²⁷ 计算比旋转:
   
   α = 观察到的旋转（度）， c = 浓度（g/mL），l = 光程长度（^10-1 m）。

9. ¹H 和 ¹³C 核磁共振分析

1. 准备大约 0.6-1.0 mL 的 NMR 溶剂 （CDCl₃）。
2. 将~50 mg样品溶解在溶剂中，浓度为0.02 M，用于 ¹H NMR和0.05 M进行 ¹³C NMR测量。
3. 使用巴斯德移液器将样品溶液转移到NMR管中。
4. 将试管装入核磁共振仪器（见 材料表）。
   注意:NMR测量使用400 MHz或500 MHz波谱仪进行。自旋数:16（¹小时 NMR）、256 或 512（¹³C NMR）;测量时间:10分钟（¹小时核磁共振），20或30分钟（¹³摄氏度核磁共振）]。
5. 记录核磁共振波谱并分析数据。
   注意:参考光谱的化学偏移到_{CDCl 3} 信号[δ（¹H NMR波谱）= 7.26 ppm;δ（¹³C NMR波谱）= 77.0 ppm）]。

为了研究制备连续双氮丙啶的可实现性，首先按照步骤1（图1）28中提到的程序合成了（E）-3-（（S）-1-（（R）-1-苯基乙基）氮丙啶-2-基）丙烯醛（1a）。

图 1:合成 1a 作为模型底物。以（三苯基亚膦基）乙醛为试剂，由（R）-1-（R）-1-苯乙基）氮丙啶-2-甲醛合成产物1a。这个数字改编自毛泽东等人28和李承晚等人52。请点击此处查看此图的大图。

此后，在以下最佳反应条件29，30，31，32，33，34，35（步骤2和图2）下进行1a的氮丙啶化以获得连续的双氮丙啶（2a和2b）:a）用于合成2a:1a（1.0 mmol），催化剂BS （7摩尔%），BocNHOTs作为氮源（1.1当量），NaOAc作为碱（1.5当量），EtOAc（0. 3 M）在室温下24小时;b）用于合成2b:1a（1.0毫摩尔），催化剂BS（7摩尔%），TsNHOTs作为氮源（1.1当量），NaOAc作为碱（1.5当量），THF（0. 3M）在室温下7小时。

图2:连续双氮丙啶的合成（2a和2b）。 产物2a和2b由1a分两步合成，第一步以BS为催化剂，第二步以BocNHOTs或TsNHOTs为试剂。请点击此处查看此图的大图。

在构建含有未活化和活化氮丙啶部分的富集对映体双氮丙啶后，通过与不同亲核试剂的区域选择性开环反应制备了各种富氮分子（5a-g）。双氮丙啶开环反应的代表性实例总结于表1中。

表1:具有不同亲核试剂的双氮丙啶的区域选择性开环。此表改编自 Rhee 等人 52。 请按此下载此表格。

在路易斯酸ZnCl2、1-苯基-5-巯基四氮唑的硫原子和酸性介质NH4Cl存在下，苯胺攻击受阻较小的丙氮烷3b和4b的C3原子，得到相应的产物5a和5b，分别为36，37，38，39，40，41，42（表1，条目 1 和 2）。当由1，3，5-三乙基六氢-1，3，5-三嗪在ZnBr2作为催化剂存在下生产的N-亚甲基胺当量43的氮原子在未反应的活化氮丙啶3b上攻击未活化的氮丙啶时，合成产物5c，然后进行闭环反应（表1，第 3 项）。令人惊讶的是，非活化的氮丙啶开环中的区域化学控制可以通过在活化的氮丙啶上选择合适的N-保护基团来实现，例如Ts或Boc基团（表1，条目4和5）。据推测，差异开环模式可归因于质子化时活化模式的几何形状（即次级相互作用）（图3）。未活化的氮丙啶的氮原子与C2'位置的磺酰胺的相邻氮原子之间可能发生次级相互作用，从而产生空间充血的手性环境;随之而来的乙酸盐对受阻较小的C3原子44，45，46的亲核攻击将导致动力学产物5d的形成（表1，条目4）。另一方面，氮杂环丙啶离子的质子与羰基氧之间的次级相互作用可能涉及构建更灵活且空间位阻较少的拥挤环境，导致通过亲核攻击形成热力学产物5e20，21，22，23，24，25，26 乙酸盐在更取代的C2原子上（表1，条目5）。值得注意的是，各种亲核试剂，如S，N，C和O，在弱酸性条件下有利地攻击未活化的氮丙啶（表1，条目1-5）。 

图3:连续双氮丙啶选择性开环反应的合理次级相互作用 。 （A）乙酸盐对受阻较少的C3原子的亲核攻击将导致动力学产物 5d的形成。（B）乙酸盐对更取代的C2原子的亲核攻击将导致热力学产物 5e的形成。该图改编自Rhee等人52。 请点击此处查看此图的大图。

N-Ts保护的氮丙啶的选择性开环反应可以用叠氮化物（N3ˉ）完成，以得到所需的产物5f，因为叠氮化物提供了对受阻较小的C3'原子47，48，49的访问（表1，条目6）。此外，通过形成β-羟基-α-硝基酯和硝酸盐氧原子对活化的氮丙啶环的C3'原子的连续亲核攻击合成了异恶唑啉N-氧化物5g，同时将连续的双氮杂环啶醛与硝基乙酸乙酯和咪唑50反应（表1，条目7）。值得注意的是，活化的氮丙啶部分在碱性条件下发生优先开环反应（表1，条目6和7）。

在Pd（OH）2/C，H 2（1个大气压）和Boc2O存在下，连续的双氮杂环啶醛通过以下连续反应51很容易转化为多取代的手性吡咯烷化合物5h（表1，条目8和图4）。 

图4:手性吡咯烷合成示意图。 这个数字是从Rhee等人52修改而来的。 请点击此处查看此图的大图。

产品特性数据
化合物的1H NMR波谱数据（图5、图6、图7、图8、图9、图10和图11）中的一些重要峰如下。醛氢的峰值出现在≥9.00 ppm。烯烃氢的峰出现在5.00-7.00ppm的范围内。氮丙啶氢的峰出现在≤3.50 ppm。在双氮丙啶的情况下，氢单独出现。通常，其他烷基的氢峰出现在≤3.00 ppm。在Boc和TBS的情况下，氢峰通常是固定的，并且在≤2.00 ppm处显示为单峰态。在双氮氮啶开环化合物的情况下，烷基的氢峰单独出现。产品的所有详细信息均在补充文件1中提供（完整的NMR波谱，光学纯度和HRMS-MALDI数据）。

表1所示产品的其余NMR波谱数据包含在补充文件1（5a-c、5e和5g）中。

图 5:1a 的光谱数据:（A） 1H NMR 波谱。（B） 13C 核磁共振波谱。1H NMR波谱中的显著峰:6.56和6.38 ppm处的峰对应于氮丙啶和醛之间的烯烃氢。此外，9.47 ppm处的峰对应于醛氢。这个数字改编自Mao等人，28。请点击此处查看此图的大图。

图 6:2a 的光谱数据:（A） 1H NMR 波谱。（B） 13C 核磁共振波谱。1H NMR波谱中的显著峰:9.16 ppm处的峰表明醛保持完整。1.48 ppm处的峰值对应于Boc氢。与1a的光谱数据相比，烯烃氢的峰消失了;然而，生成的氮丙啶氢的峰在1.25-1.72ppm的范围内检测到。该图改编自Rhee等人52。请点击此处查看此图的大图。

图7:3a的光谱数据:（A）1H NMR波谱。（B） 13C 核磁共振波谱。1 H NMR波谱中的显著峰:1.42 ppm处的峰对应于与氮丙啶相邻的乙醇中的醇氢，表明2a中的醛被还原为乙醇。此外，4.00和3.54 ppm处的峰代表乙醇中的亚甲基氢。该图改编自Rhee等人52。请点击此处查看此图的大图。

图8:4a的光谱数据:（A）1H NMR波谱。（B） 13C 核磁共振波谱。1H NMR波谱中的显著峰:0.90和0.07 ppm处的峰对应于TBS氢。该图改编自Rhee等人52。请点击此处查看此图的大图。

图 9:5d 的光谱数据:（A） 1H NMR 波谱。（B） 13C 核磁共振波谱。1H NMR谱图中值得注意的峰:2.13 ppm处的峰对应于乙酸盐的甲基氢。4.43和4.15 ppm处的峰对应于乙酸盐附近的亚甲基氢，在乙酸开环后形成氮丙啶。因此，2.13、3.11、4.15和4.43 ppm处的峰是开环反应的直接证据。该图改编自Rhee等人52。请点击此处查看此图的大图。

图10:5f的光谱数据:（A）1H NMR波谱。（B） 13C 核磁共振波谱。1H NMR波谱中的显著峰:4.95 ppm处的峰对应于胺质子。3.72 ppm处的峰对应于附着在叠氮化物键合的碳上的氢。这些峰是带有-Ts基团的氮丙啶通过N3ˉ亲核试剂开环的直接证据。该图改编自Rhee等人52。请点击此处查看此图的大图。

图11:5小时的光谱数据:（A）1小时核磁共振波谱。（B） 13C 核磁共振波谱。1 H NMR波谱中的显著峰:1.70、1.99、3.32、3.45和3.65 ppm处的峰对应于吡咯烷的氢。与-Ts基团相邻的胺质子峰与其他苯基重叠，为7.30 ppm。这些峰显示了双氮杂环啶的开环和氢化以及随后形成新的环状化合物。该图改编自Rhee等人52。请点击此处查看此图的大图。

补充文件1:合成产品的结构、核磁共振波谱、光学纯度和HRMS-MALDI数据。请点击此处下载此文件。

作者没有什么可透露的。