制备用于区域选择性开环反应的连续双氮杂环丙烷

摘要

通过不对称有机催化氮丙啶化反应合成了含有非活化和活化氮丙啶的连续双氮丙啶化合物，随后在酸性或碱性条件下进行化学选择性开环反应。在酸性条件下，非活化氮丙啶环可与反应性较低的亲核试剂发生开环，而活化氮丙啶环则在碱性条件下与反应性较高的亲核试剂发生开环。

摘要

氮杂环丙烷是一类含有三元环的活性有机分子，可通过区域选择性开环反应，作为合成多种官能化含氮目标化合物的重要合成子。 C取代的氮杂环丙烷。尽管在过去十年中氮杂环丙烷的合成取得了巨大进展，但高效地获得连续的双氮杂环丙烷仍然具有挑战性。因此，我们致力于合成具有多样化电子性质的连续双氮杂环丙烷 N-取代基，以实现与多种亲核试剂的区域选择性开环反应。在本研究中，通过手性有机催化不对称氮杂环丙烷化反应，由手性（E)-3-((S)-1-((R)-1-苯乙基)氮丙啶-2-基)丙烯醛与 N-Ts-O-甲苯磺酰基或 N-Boc-O以对甲苯磺酰羟胺作为氮源，在(2S)-[二苯基(三甲基硅氧基)甲基]吡咯烷作为手性有机催化剂的应用。本文还展示了连续双氮丙啶与多种亲核试剂（如硫、氮、碳、氧）发生区域选择性开环反应的代表性实例，以及通过钯催化氢化将连续双氮丙啶应用于多取代手性吡咯烷合成的方法。

引言

合理设计具有多样反应位点且能精确控制产物选择性的小分子有机化合物，是现代有机合成与绿色化学的重要目标^{1,2,3,4,5,6,7,8}为实现这一目标，我们对氮杂环丙烷的模块化合成产生了兴趣。由于氮杂环丙烷具有重要的结构框架，因而受到大多数有机化学家的关注。⁹ 具有电子性质多样的一组 N-可导致与多种亲核试剂发生区域选择性开环反应的取代基^{10,11,12,13,14,15,16,17,18,19}，以及多种药理活性，如抗肿瘤、抗菌和抑菌特性。尽管氮丙啶化学已取得进展，但在文献中，非活化氮丙啶与活化氮丙啶仍各自具有独立的合成方法和开环反应²⁰.

因此，我们的目标是合成包含非活化与活化氮杂环丙烷的连续双氮杂环丙烷分子。这些连续双氮杂环丙烷可用于系统地合理化化学选择性开环模式，其依据是两种不同氮杂环丙烷的电子性质及其对亲核试剂的反应活性。^{20,21,22,23,24}a) 活化氮丙啶，其中吸电子取代基通过共轭作用稳定氮原子上的负电荷，可容易地与多种亲核试剂反应，生成开环产物；b) 非活化氮丙啶，其中氮原子连接给电子取代基，对亲核试剂表现出显著的惰性；因此，需通过合适的活化剂（主要为 Brø需要布朗斯特酸或路易斯酸以实现高收率的开环产物^20,21,25,26.

本研究描述了作为手性构筑单元的连续双氮丙啶的合理设计 通过 无过渡金属的有机催化及利用预测建模工具进行双氮丙环开环反应合成多种富氮分子。本研究旨在推动富氮生物活性化合物、天然产物的构建以及氮丙环聚合的实用方法的发展。

方案

所有合成产物（1-5）的详细信息，包括结构、完整的核磁共振谱图、光学纯度以及HRMS-MALDI数据，均提供在补充文件1中。

1. 3-(氮丙啶-2-基)丙烯醛（1a）的合成

1. 在真空条件下，使用搅拌子和隔膜装置对一个50 mL的圆底烧瓶进行火焰干燥。随后在通入氩气的同时冷却至室温。
2. 向烧瓶中加入无水甲苯（19 mL）和(R)-1-((R)-1-苯乙基)氮杂环丙烷-2-甲醛（1.00 g，5.71 mmol）（参见材料表）。然后搅拌溶液1分钟。
3. 将（三苯基磷亚基）乙醛（2.08 g，6.85 mmol）（参见材料表）加入到搅拌中的溶液中。
4. 将反应混合物在60 °C下加热18小时。然后将反应混合物冷却至室温，并在减压条件下除去反应混合物中的挥发性溶剂。
5. 采用乙酸乙酯:己烷（1:6 v/v，R_f = 0.25）作为洗脱剂，通过薄层色谱（TLC）监测反应进程。
6. 使用乙酸乙酯:己烷（1:6 v/v）作为洗脱剂，通过硅胶快速柱色谱法纯化粗产物，得到纯产物1a（参见补充文件1），为黄色液体。
7. 通过核磁共振（NMR）和旋光仪测量确认产物结构（测量方法见步骤8和9）。

2. 连续双氮丙啶（2a）的合成

1. 在真空条件下，用火焰烘干一个带有搅拌子和橡胶隔膜的50 mL圆底烧瓶。随后通入氩气，冷却至室温。
2. 加入无水乙酸乙酯（3 mL）并 1a （步骤1.6，201 mg，1.0 mmol）加入烧瓶中，然后搅拌溶液1分钟。
3. 加入催化剂（S)-2-(二苯基((三甲基硅基)氧基)甲基)吡咯烷B_S，参见 材料表)（0.02 mL，7 mol%）加入混合物中，室温下搅拌30分钟。
4. 加入316 mg，1.10 mmol的 叔丁基叔丁基甲苯磺酰氧基氨基甲酸酯（BocNHOTs，参见 材料表加入123 mg（1.50 mmol）乙酸钠至反应混合物中，搅拌24小时。
5. 通过薄层色谱（TLC）监测反应进程，展开剂为乙醚:己烷（1:4 v/v，R_f 以0.27的溶剂作为洗脱剂。
6. 在分液漏斗中用乙酸乙酯（3 × 50 mL）萃取反应混合物。
7. 用无水 Na 干燥合并的有机相₂SO₄过滤并浓缩 在真空中.
8. 通过硅胶快速柱层析纯化所得粗产物，以乙醚:己烷（1:4 体积比）作为洗脱剂，分离得到纯产物 2a （参见 补充文件 1呈黄色液体状。
9. 通过核磁共振（NMR）和旋光仪测量确认产物（见步骤8和9）。

3. 化合物3的合成

1. 在真空条件下，用火焰干燥一个带有搅拌子和橡胶隔垫的50 mL圆底烧瓶。随后通入氩气，冷却至室温。
2. 加入无水甲醇（11 mL）和醛 2a （步骤 2.8，1.00 g，3.16 mmol）[或 2b (1.17 g，3.16 mmol，参见 补充文件 1将)]加入烧瓶中，然后搅拌溶液一分钟。
3. 加入 NaBH₄ (95 mg, 2.53 mmol) 加入到搅拌的溶液中。
4. 在0 °C下搅拌反应混合物1小时。
5. 通过薄层色谱（TLC）监测反应进程，展开剂为乙酸乙酯:己烷（1:4 v/v，R_f 以0.27的溶剂作为洗脱液。
6. 反应1小时后，用蒸馏水淬灭反应混合物，并在分液漏斗中用乙酸乙酯（3 × 50 mL）萃取。
7. 用无水 Na 干燥合并的有机相₂SO₄过滤并浓缩 在真空中.
8. 通过硅胶快速柱层析纯化粗产物，以乙酸乙酯:己烷（1:4 v/v）作为洗脱剂，分离得到纯品 3a 或 3b]（参见 补充文件 1呈黄色液体状。
9. 通过核磁共振（NMR）和旋光仪测量确认产物（见步骤8和9）。

4. 化合物4的合成

1. 在真空条件下，使用火焰将装有搅拌子和隔垫的50 mL圆底烧瓶烘干。随后通入氩气，冷却至室温。
2. 向烧瓶中加入无水二氯甲烷（11 mL）和醇3a（第3.8步，1.00 g，3.14 mmol）[或3b（1.17 g，3.14 mmol）]，搅拌溶液1分钟。
3. 向搅拌中的溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷（TBSCl，520 mg，3.45 mmol）和咪唑（427 mg，6.28 mmol）（参见材料表）。
4. 在0 °C下搅拌反应混合物18小时。
5. 使用乙酸乙酯:己烷（1:4 v/v，R_f = 0.26）作为洗脱剂，通过薄层色谱（TLC）监测反应进程。
6. 反应18小时后，用去离子水淬灭反应混合物，并在分液漏斗中用二氯甲烷（3 × 50 mL）萃取。
7. 将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。
8. 以乙酸乙酯:己烷（1:4 v/v）为洗脱剂，通过硅胶快速柱色谱纯化粗产物，得到纯品4a[或4b]（参见补充文件1），为黄色液体。
9. 通过核磁共振（NMR）和旋光仪测定确认产物结构。

5. 非活化氮杂环丙烷的选择性开环：5d 的合成

1. 在真空条件下，用火焰干燥一个带有搅拌子和橡胶隔膜的50 mL圆底烧瓶。随后通入氩气，冷却至室温。
2. 添加 3b （步骤4.2，100 mg，0.27 mmol）和乙酸（0.12 mL，2.14 mmol）加入烧瓶中，然后在室温下搅拌混合物5小时。
3. 通过薄层色谱（TLC）监测反应进程，展开剂为乙酸乙酯：正己烷（2:3 v/v，R_f 以0.28的溶剂作为洗脱剂。
4. 5小时后，除去乙酸 在真空中.
5. 通过硅胶快速柱层析纯化粗产物，以乙酸乙酯:己烷（2:3 v/v）为洗脱剂，分离得到纯品 5天 （参见 补充文件 1呈黄色液体状。
6. 通过核磁共振（NMR）和旋光仪测量确认产物。

6. 活化氮杂环丙烷的选择性开环反应：5f 的合成

1. 在真空条件下，用火焰干燥装有搅拌子和隔垫的50 mL圆底烧瓶。在充满氩气的同时冷却至室温。
2. 向烧瓶中加入无水甲醇（8 mL）和4b（步骤4.8，100 mg，0.21 mmol），然后搅拌溶液1分钟。
3. 将NaN₃（39 mg，0.6 mmol）和NH₄Cl（21 mg，0.41 mmol）溶于H₂O（1 mL）后加入上述溶液中。
4. 在0 °C下搅拌反应混合物4小时。
5. 使用乙酸乙酯:己烷（1:4 v/v，R_f = 0.30）作为洗脱剂，通过薄层色谱（TLC）监测反应进程。
6. 反应4小时后，用H₂O淬灭反应混合物，并在分液漏斗中用乙酸乙酯（3 × 50 mL）萃取。
7. 将合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤后减压浓缩（in vacuo）。
8. 以乙酸乙酯:己烷（1:4 v/v）为洗脱剂，通过硅胶快速柱色谱纯化粗产物，得到纯品5f（见补充文件1），为黄色液体。
9. 通过核磁共振（NMR）和旋光仪测定确认产物结构。

7. 钯催化连续氮杂环丙烷的氢化反应：5h 的合成

1. 在真空条件下，用火焰干燥一个带有搅拌子和橡胶隔膜的50 mL圆底烧瓶。随后通入氩气，冷却至室温。
2. 加入无水甲醇（5 mL）， 2b （步骤 3.2，100 mg，0.27 mmol），Boc₂O（70 mg，0.32 mmol）和 20% Pd(OH)₂向烧瓶中加入37 mg的C。
3. 在 H₂ 氛围下搅拌混合物₂ 室温下，置于气球密封的常压（1 atm）环境中反应12小时。
4. 通过薄层色谱（TLC）监测反应进程，展开剂为乙酸乙酯:己烷（2:3 v/v，R_f 以0.29的溶剂作为洗脱剂。
5. 通过市售的硅藻土垫过滤反应混合物（参见 材料表）并用甲醇洗涤。
6. 蒸发 在真空中 滤液，并用硅胶快速柱层析纯化残余物，以乙酸乙酯∶己烷（2:3 v/v）为洗脱剂，分离得到纯产物 5小时 （参见 补充文件 1) 为无色液体。
7. 通过核磁共振（NMR）和旋光仪测量确认产物。

8. 旋光仪分析

1. 准备适量待测样品（约 100 mg）。
2. 将制备好的样品溶解于 CHCl₃ 中（c 0.05–1.00）。
3. 将样品溶液转移至样品池中，确保无气泡残留
   [ø = 1.8 mm，l = 10^-1 m]。
4. 将样品池装入旋光仪（见材料表），并检查其方向。
5. 在“控制”部分点击零点清零，设置为0。
6. 测定 CHCl₃ 空白样的比旋光度。
   注：光源：Na；λ = 589 nm；D.I.T：5 s；循环次数：5；循环间隔：5 s；温度：20 °C。
7. 在恒定温度下测定样品溶液的比旋光度。
   注：光源：Na；λ = 589 nm；D.I.T：5 s；循环次数：5；循环间隔：5 s；温度：20 °C。
8. 以相同方式重复测定样品溶液的比旋光度三次，取平均值。
9. 使用以下公式计算比旋光度²⁷：
   
   α = 观测旋转角（度），c = 浓度（g/mL），l = 光程长度（10^-1 m）。

9. ¹H 和 ¹³C 核磁共振分析

1. 准备约 0.6–1.0 mL 的核磁共振溶剂（CDCl₃）。
2. 将约 50 mg 样品溶解于溶剂中，用于 ¹H NMR 测定时浓度为 0.02 M，用于 ¹³C NMR 测定时浓度为 0.05 M。
3. 使用巴斯德移液管将样品溶液转移至核磁共振管中。
4. 将核磁管装入核磁共振仪器中（参见 材料表）。
   注意：核磁共振测定使用 400 MHz 或 500 MHz 的波谱仪进行。转子转速：16（¹H NMR）、256 或 512（¹³C NMR）；测定时间：10 分钟（¹H NMR）、20 或 30 分钟（¹³C NMR）。
5. 记录核磁共振谱图并分析数据。
   注意：以 CDCl₃ 信号为化学位移参考 [δ（¹H NMR 谱图）= 7.26 ppm；δ（¹³C NMR 谱图）= 77.0 ppm]。

结果

为了探究制备连续双氮丙啶类化合物的可行性，首先按照步骤1中所述方法合成了模型底物(E)-3-((S)-1-((R)-1-苯乙基)氮丙啶-2-基)丙烯醛（1a）（图1）²⁸。

图1：作为模型底物的1a的合成。 产物1a由(R)-1-((...

讨论

在手性3-[1-(1-苯乙基)氮丙啶-2-基]丙烯醛的有机催化氮丙啶化反应过程中，偶尔会观察到生成不可分离的非对映异构体混合物，当 N-Boc-O-甲苯磺酰基或 N-Ts-O-tosyl 羟胺用作氮源。此外，当二芳基硅基醚脯氨醇催化剂的用量从7 mol%增加到20 mol%时，相邻双氮丙啶产物的产率下降。^47,48,49此外，我们观察到了以下现象： "匹配的" 和 "错配的" 底物的手性构象（特指 N-(1-苯乙基)氮丙啶基团）和手性有机催化剂。然而，上述问题可通过深入研究关键参数得以解决，这些参数包括催化剂用量、溶剂、氮源以及立体化学构型的选择 N-(1-苯乙基)氮丙啶基团

在此背景下，利用各种亲核试剂在酸性或碱性条件下选择性开环含有非活化和活化氮杂环丙烷基...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
(R)-(+)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇三甲基硅醚	Sigma-Aldrich	677191	试剂
(R)-1-((R)-1-苯乙基)氮杂环丙烷-2-甲醛	Imagene Co.,Ltd.		试剂
(S)-(–)-–α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇三甲基硅醚	Sigma-Aldrich	677183	试剂
(S)-2-(二苯基((三甲基硅基)氧基)甲基)吡咯烷	Sigma-Aldrich	677183	试剂
(三苯基磷亚基)乙醛	Sigma-Aldrich	280933	试剂
1,2-二氯乙烷	Sigma-Aldrich	284505	溶剂
AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM（2,5-二羟基苯甲酸（DHB）基质）	Sciex		高分辨质谱
乙酸	Sigma-Aldrich	A6283	试剂
氯化铵	Sigma-Aldrich	254134	试剂
苯胺	Sigma-Aldrich	132934	试剂
Autopol III 数字式旋光仪	Rudolph Research Analytical		旋光仪
AVANCE III HD（400 MHz）波谱仪	Bruker		NMR 波谱仪
Bruker Ascend 500（500 MHz）	Bruker		NMR 波谱仪
Celite 535	Sigma-Aldrich	22138	用于Celite垫
二氯甲烷	Sigma-Aldrich	270997	溶剂
二叔丁基二碳酸酯	Sigma-Aldrich	361941	试剂
乙酸乙酯	Sigma-Aldrich	270989	溶剂
硝基乙酸乙酯	Sigma-Aldrich	192333	试剂
咪唑	Sigma-Aldrich	I2399	试剂
INOVA 400WB（400 MHz）	Varian		NMR 波谱仪
JMS-700	JEOL		高分辨质谱
甲醇	Sigma-Aldrich	322415	溶剂
N-Boc-O-对甲苯磺酰羟胺	Sigma-Aldrich	775037	试剂
P-2000	JASCO		旋光仪
碳载氢氧化钯	Sigma-Aldrich	212911	试剂
苯基-1H-四唑-5-硫醇	TCI	P0640	试剂
硅胶	Sigma-Aldrich	227196	用于快速柱层析
TLC板上的硅胶	Merck	60768	TLC板
乙酸钠	Sigma-Aldrich	S8750	试剂
叠氮化钠	Sigma-Aldrich	S2002	试剂
硼氢化钠	Sigma-Aldrich	452882	试剂
碳酸钠	Sigma-Aldrich	S2127	试剂
叔丁基二甲基氯硅烷	Sigma-Aldrich	190500	试剂
四氢呋喃	Sigma-Aldrich	401757	溶剂
甲苯	Sigma-Aldrich	244511	溶剂
溴化锌	Sigma-Aldrich	230022	试剂
氯化锌	Sigma-Aldrich	429430	试剂