制备用于区域选择性开环反应的连续双氮杂环丙烷

摘要

通过不对称有机催化氮丙啶化反应合成了含有非活化和活化氮丙啶的连续双氮丙啶化合物，随后在酸性或碱性条件下进行化学选择性开环反应。在酸性条件下，非活化氮丙啶环可与反应性较低的亲核试剂发生开环，而活化氮丙啶环则在碱性条件下与反应性较高的亲核试剂发生开环。

摘要

氮杂环丙烷是一类含有三元环的活性有机分子，可通过区域选择性开环反应，作为合成多种官能化含氮目标化合物的重要合成子。 C取代的氮杂环丙烷。尽管在过去十年中氮杂环丙烷的合成取得了巨大进展，但高效地获得连续的双氮杂环丙烷仍然具有挑战性。因此，我们致力于合成具有多样化电子性质的连续双氮杂环丙烷 N-取代基，以实现与多种亲核试剂的区域选择性开环反应。在本研究中，通过手性有机催化不对称氮杂环丙烷化反应，由手性（E)-3-((S)-1-((R)-1-苯乙基)氮丙啶-2-基)丙烯醛与 N-Ts-O-甲苯磺酰基或 N-Boc-O以对甲苯磺酰羟胺作为氮源，在(2S)-[二苯基(三甲基硅氧基)甲基]吡咯烷作为手性有机催化剂的应用。本文还展示了连续双氮丙啶与多种亲核试剂（如硫、氮、碳、氧）发生区域选择性开环反应的代表性实例，以及通过钯催化氢化将连续双氮丙啶应用于多取代手性吡咯烷合成的方法。

引言

合理设计具有多样反应位点且能精确控制产物选择性的小分子有机化合物，是现代有机合成与绿色化学的重要目标^{1,2,3,4,5,6,7,8}为实现这一目标，我们对氮杂环丙烷的模块化合成产生了兴趣。由于氮杂环丙烷具有重要的结构框架，因而受到大多数有机化学家的关注。⁹ 具有电子性质多样的一组 N-可导致与多种亲核试剂发生区域选择性开环反应的取代基^{10,11,12,13,14,<....}

方案

所有合成产物（1-5）的详细信息，包括结构、完整的核磁共振（NMR）谱图、光学纯度以及HRMS-MALDI数据，均提供在补充文件1中。

1. 3-(氮丙啶-2-基)丙烯醛（1a）的合成

1. 在真空条件下，使用搅拌子和隔膜装备一个50 mL的圆底烧瓶，并用火焰干燥。然后在通入氩气的同时冷却至室温。
2. 向烧瓶中加入无水甲苯（19 mL）和(R)-1-((R)-1-苯乙基)氮杂环丙烷-2-甲醛（1.00 g，5.71 mmol）（参见材料表）。随后搅拌溶液1分钟。
3. 将（三苯基膦基亚甲基）乙醛（2.08 g，6.85 mmol）（参见材料表）加入到搅拌中的溶液中。
4. 将反应混合物在60 °C下加热18小时。然后将反应混合物冷却至室温，并在减压条件下除去反应混合物中的挥发性溶剂。
5. 使用乙酸乙酯:己烷（1:6 v/v，R_f = 0.25）作为洗脱剂，通过薄层色谱（TLC）监测反应进程。
6. 以乙酸乙酯:己烷（1:6 v/v）为洗脱剂，通过硅胶快速柱色谱纯化粗产物，得到纯产物1a（参见补充文件1

结果

为了探究制备连续双氮丙啶类化合物的可行性，首先按照步骤1中所述方法合成了模型底物(E)-3-((S)-1-((R)-1-苯乙基)氮丙啶-2-基)丙烯醛（1a）（图1）²⁸。

图 1：以 1a 作为模型底物的合成。 产物 1a 由 (R)-1-((R)-1-苯乙基)氮丙啶-2-甲醛与（三苯基膦亚基）乙醛作为试剂反应合成得到。本图改编自 Mao 等人

讨论

在手性3-[1-(1-苯乙基)氮丙啶-2-基]丙烯醛的有机催化氮丙啶化反应过程中，偶尔会观察到生成不可分离的非对映异构体混合物，当 N-Boc-O-甲苯磺酰基或 N-Ts-O-tosyl 羟胺用作氮源。此外，当二芳基硅基醚脯氨醇催化剂的用量从7 mol%增加到20 mol%时，相邻双氮丙啶产物的产率下降。^47,48,49此外，我们观察到了以下现象： "匹配的" 和 "错配的" 底物的手性构象（特指 N-(1-苯乙基)氮丙啶基团）和手性有机催化剂。然而，上述问题可通过深入研究关键参数得以解决，这些参数包括催化剂用量、溶剂、氮源以及立体化学构型的选择 N-(1-苯乙基)氮丙啶基团

在此背景下，利用各种亲核试剂在酸性或碱性条件下选择性开环含有非活化和活化氮杂环丙烷基.......

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
(R)-(+)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇三甲基硅醚	Sigma-Aldrich	677191	试剂
(R)-1-((R)-1-苯乙基)氮杂环丙烷-2-甲醛	Imagene Co.,Ltd.		试剂
(S)-(–)-–α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇三甲基硅醚	Sigma-Aldrich	677183	试剂
(S)-2-(二苯基((三甲基硅基)氧基)甲基)吡咯烷	Sigma-Aldrich	677183	试剂
(三苯基磷亚基)乙醛	Sigma-Aldrich	280933	试剂
1,2-二氯乙烷	Sigma-Aldrich	284505	溶剂
AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM（2,5-二羟基苯甲酸（DHB）基质）	Sciex		高分辨质谱
乙酸	Sigma-Aldrich	A6283	试剂
氯化铵	Sigma-Aldrich	254134	试剂
苯胺	Sigma-Aldrich	132934	试剂
Autopol III 数字式旋光仪	Rudolph Research Analytical		旋光仪
AVANCE III HD（400 MHz）波谱仪	Bruker		NMR 波谱仪
Bruker Ascend 500（500 MHz）	Bruker		NMR 波谱仪
Celite 535	Sigma-Aldrich	22138	用于Celite垫
二氯甲烷	Sigma-Aldrich	270997	溶剂
二叔丁基二碳酸酯	Sigma-Aldrich	361941	试剂
乙酸乙酯	Sigma-Aldrich	270989	溶剂
硝基乙酸乙酯	Sigma-Aldrich	192333	试剂
咪唑	Sigma-Aldrich	I2399	试剂
INOVA 400WB（400 MHz）	Varian		NMR 波谱仪
JMS-700	JEOL		高分辨质谱
甲醇	Sigma-Aldrich	322415	溶剂
N-Boc-O-对甲苯磺酰羟胺	Sigma-Aldrich	775037	试剂
P-2000	JASCO		旋光仪
碳载氢氧化钯	Sigma-Aldrich	212911	试剂
苯基-1H-四唑-5-硫醇	TCI	P0640	试剂
硅胶	Sigma-Aldrich	227196	用于快速柱层析
TLC板上的硅胶	Merck	60768	TLC板
乙酸钠	Sigma-Aldrich	S8750	试剂
叠氮化钠	Sigma-Aldrich	S2002	试剂
硼氢化钠	Sigma-Aldrich	452882	试剂
碳酸钠	Sigma-Aldrich	S2127	试剂
叔丁基二甲基氯硅烷	Sigma-Aldrich	190500	试剂
四氢呋喃	Sigma-Aldrich	401757	溶剂
甲苯	Sigma-Aldrich	244511	溶剂
溴化锌	Sigma-Aldrich	230022	试剂
氯化锌	Sigma-Aldrich	429430	试剂