通过Suzuki交叉偶联和烯烃硼羰基化反应合成硼化布洛芬衍生物

摘要

本实验方案描述了一种详细的台式催化方法，可制备布洛芬的一种独特硼化衍生物。 

摘要

非甾体抗炎药（NSAIDs）是最常用于缓解和治疗疼痛与炎症的药物之一。2016年，一类新型的硼功能化NSAIDs（bora-在温和条件下合成了非甾体抗炎药（NSAIDs） 通过 二氧化碳（CO₂）参与的铜催化乙烯基芳烃区域选择性硼羰基化反应₂ 气球）和一种二硼还原剂在室温下进行。该原始方法主要在手套箱中或使用真空气体操作装置（Schlenk线）下严格无水无氧条件下进行，常因痕量杂质导致反应结果不可重复。本方案描述了一种更简单、便捷的台面操作方法，用于合成一种代表性产物 bora-非甾体抗炎药, bora-布洛芬。一种布洛芬与 Suzuki-Miyaura 偶联反应之间的交叉偶联反应 1-溴-4-碘仲丁基苯 异丁基苯乙烯，并通过区域选择性硼羰基化反应进一步生成 bora-布洛芬，一种α-芳基-β-硼基丙酸，在多克级规模上以高收率获得。该方法有助于在合成实验室中更广泛地应用铜催化的硼羧基化反应，推动相关领域的进一步研究 bora-非甾体抗炎药及其他具有硼功能化的类药物分子。

引言

有机硼化合物在化学合成中已有超过50年的战略性应用^1,2,3,4,5,6。诸如氢硼化-氧化^7,8,9,10、卤化^11,12, 胺化^13,14以及Suzuki-Miyaura偶联反应^15,16,17等反应，已在化学及相关学科中推动了重要的跨学科创新。例如，在药物候....

方案

1. 通过1-溴-4-异丁基苯与乙烯基硼酸频哪醇酯的Suzuki偶联反应合成4-异丁基苯乙烯

1. 加入144 mg 钯(0)四(三苯基膦)（5 mol%，参见 材料表)，1.04 g 无水碳酸钾（2 当量）和一根磁力搅拌子（0.5 英寸 × 0.125 英寸）加入 40 mL 闪烁瓶中，然后用带压力释放功能的瓶盖密封。用电工胶带完全包裹瓶盖密封处。
   1. 用氩气吹扫反应混合物2分钟。2分钟后，加入1.07 g 1-溴-4-异丁基苯（1当量，见 材料表），然后加入13 mL来自溶剂纯化系统（或蒸馏瓶）并在持续氩气流下获取的无水四氢呋喃（THF），随后开始磁力搅拌。
      注：氩气可用干燥的氮气替代。
   2. 加入1.5 mL经氩气除气的去离子水至溶液中，随后加入0.72 mL乙烯基硼酸频哪醇酯（1.5当量，见 材料表），然后用氩气吹扫反应混合物额外5分钟。
   3. 氩气吹扫结束后，将反应混合物置于搅拌加热板上，于 85 °C 加热反应 24 小时（参见 材料表).
   4. 24 h后，从反应混合物中取出少量等分试样，用2 mL二氯甲烷稀释，然后以正己烷为展开剂进行薄层色谱分析（TLC，紫外光检测），以确认反应是否完成（R_f = 0.9 反应物，R_....

结果

采用¹H和¹³C核磁共振波谱对4-异丁基苯乙烯进行表征。为确认产物结构并评估纯度，采用¹H、¹³C和¹¹B核磁共振波谱对硼代布洛芬（bora-ibuprofen）进行表征。本节描述了这些化合物的关键数据。

光谱数据与4-异丁基苯乙烯（1）的结构高度一致（图2）。在CDCl₃中测得的¹H NMR谱图（图3）显示出单取代苯乙烯衍生物典型的AMX裂分模式。这些共振信号表现为：5.17处的双峰（d，J = 10.9 Hz，1H）、5.69处的双峰（d，J = 17.6 Hz，1H），以及6.62–6.78处的双二重峰（dd，J = 10.9, 17.6 Hz，1H）。另一个特征信号为异丁基次甲基质子，在2.37–2.52处呈现多重峰（m，2H），其相应.......

讨论

4-异丁基苯乙烯（1高效地获得了） 通过 一种由廉价且市售可得的1-溴-4-异丁基苯与乙烯基硼酸频哪醇酯进行的Suzuki偶联反应。与Wittig方法相比，该反应能够以更环保的方式合成目标苯乙烯，且具有更高的原子经济性。反应监测 通过 薄层色谱（TLC）对于确保1-溴-4-异丁基苯底物完全转化至关重要，因为未完全转化的反应会导致底物与产物在快速柱层析中难以分离。

在室温下，使用NHC-铜(I)催化剂和频哪醇二硼还原剂，在气态CO₂氛围中对4-异丁基苯乙烯进行硼羧基化反应，可高产率地生成硼-布洛芬（2）。需要注意的是，苯乙烯必须严格进行冷冻-抽气-解冻循环处理³¹，以确保溶液中无任何氧气残留，这可能是由于铜(I)在有氧条件下易分解³²，从而导致反应活性降低，并产生如苯乙烯的直接氢硼化等不希望的副产物。由于催化剂对空气敏感，必须迅速.......

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
125 mL 抽滤瓶	ChemGlass
20 mL 带泄压盖的小瓶	ChemGlass
4-异丁基溴苯	Matrix scientific	8824
无水碳酸钾	Beantown chemicals	124060
无水硫酸钠	Oakwood	44702
双(频哪醇合)二硼	Boron Molecular chemicals	BM002
布氏漏斗及橡胶接头	ChemGlass
二氧化碳气体（极干燥）	Mateson		使用Tygon管将气瓶减压阀连接至用于反应体系吹扫的针头
氯化亚铜，试剂级，97%	Aldrich	212946
二氯甲烷 - 高纯度	Fisher	D37-20
乙醚 - 高纯度	Fisher	E138-20
125 mL 锥形瓶	ChemGlass	CG-8496-125
滤纸	Fisher
庚烷	Fisher	H360-4
盐酸	Fisher	AC124635001
IKA 搅拌加热板	Fisher	3810001 RCT Basic MAG
充氮气手套箱	MBRAUN
四(三苯基膦)合钯(0)	Ark Pharm
SilicaFlash P60 硅胶	SiliCycle	R12030B
碳酸氢钠	Fisher	S233-3
叔丁醇钠	Fisher	A1994222
四氢呋喃 - 高纯度	Fisher	T425SK-4	在GlassContours溶剂纯化系统上干燥
三苯基膦	Sigma	T84409
真空/气体多通管			用于手套箱内硼羧基化反应装置
乙烯基硼酸频哪醇酯	Oxchem