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方法文章

通过Suzuki交叉偶联和烯烃硼羰基化反应合成硼化布洛芬衍生物

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DOI：

10.3791/64571

⸱

2022年11月30日

 ,  ,  ,  , 
1C. Eugene Bennett Department of Chemistry, West Virginia University

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

本实验方案描述了一种详细的台式催化方法，可制备布洛芬的一种独特硼化衍生物。 

摘要

非甾体抗炎药（NSAIDs）是最常用于缓解和治疗疼痛与炎症的药物之一。2016年，一类新型的硼功能化NSAIDs（bora-在温和条件下合成了非甾体抗炎药（NSAIDs） 通过 二氧化碳（CO₂）参与的铜催化乙烯基芳烃区域选择性硼羰基化反应2 气球）和一种二硼还原剂在室温下进行。该原始方法主要在手套箱中或使用真空气体操作装置（Schlenk线）下严格无水无氧条件下进行，常因痕量杂质导致反应结果不可重复。本方案描述了一种更简单、便捷的台面操作方法，用于合成一种代表性产物 bora-非甾体抗炎药, bora-布洛芬。一种布洛芬与 Suzuki-Miyaura 偶联反应之间的交叉偶联反应 1-溴-4-碘仲丁基苯 异丁基苯乙烯，并通过区域选择性硼羰基化反应进一步生成 bora-布洛芬，一种α-芳基-β-硼基丙酸，在多克级规模上以高收率获得。该方法有助于在合成实验室中更广泛地应用铜催化的硼羧基化反应，推动相关领域的进一步研究 bora-非甾体抗炎药及其他具有硼功能化的类药物分子。

引言

有机硼化合物在化学合成中已有超过50年的战略性应用1,2,3,4,5,6。诸如氢硼化-氧化7,8,9,10、卤化11,12, 胺化13,14以及Suzuki-Miyaura偶联反应15,16,17等反应，已在化学及相关学科中推动了重要的跨学科创新。例如，在药物候选物研发中，Suzuki-Miyaura反应占所有碳-碳键形成反应的40%18。Suzuki-Miyaura偶联反应可从卤代芳烃前体一步合成乙烯基芳烃19。 与传统的由醛出发的Wittig合成法相比，该催化策略更加绿色环保；后者原子经济性差，并产生化学计量的三苯基氧化膦副产物。

人们预测，通过乙烯基芳烃的区域选择性杂（元素）羧基化反应，可直接利用CO2合成新型含杂（元素）的非甾体抗炎药（NSAIDs）。然而，在2016年之前，杂（元素）羧基化反应极为罕见，仅限于炔基和联烯基底物20,21,22。若能将硼羧基化反应拓展至乙烯基芳烃，将可获得含硼官能团的NSAIDs；而含硼药物候选分子（图1）近年来日益受到关注，这一点从美国食品药品监督管理局（FDA）近期批准化疗药物硼替佐米、抗真菌药他伐硼罗以及抗炎药克立硼罗的决定中可见一斑。从药物设计的角度来看，硼的路易斯酸性具有重要意义，因其能够容易地与二醇、碳水化合物上的羟基或RNA与DNA中的氮碱等路易斯碱结合，而这些路易斯碱在生理和病理过程中发挥着关键作用23。

这种硼羧基化催化方法依赖于Cu-硼中间体对烯烃的硼铜加成反应，随后CO2插入生成的Cu-烷基中间体中。Laitar等人曾报道通过(NHC)Cu-硼中间体实现苯乙烯衍生物的硼铜加成24，且Cu-烷基物种的羧化反应也已有研究证实25。2016年，Popp课题组开发了一种新的合成方法，利用(NHC)Cu-硼催化剂在仅1 atm气态CO2条件下实现了乙烯基芳烃的温和双官能团化26。采用该方法，可在单步反应中构建α-芳基丙酸类药效团，并以优异产率制备出一类结构新颖且尚未被探索的硼修饰非甾体抗炎药（NSAIDs）。2019年，通过引入催化添加剂进一步提高了催化剂效率并拓展了底物适用范围，成功合成了另外两种新型的硼化NSAIDs27（图1）。

以往的烯烃硼羧基化反应仅能在严格无水无氧条件下，使用一种分离的氮杂环卡宾配位亚铜(I)预催化剂（NHC-Cu；NHC = 1,3-双(环己基)-1,3-二氢-2H咪唑-2-亚基（ICy）。一种可在常规实验台条件下使用简单试剂合成硼化布洛芬的方法将更受合成化学界青睐，这促使我们开发出能够实现乙烯基芳烃（特别是4-异丁基苯乙烯）硼羧基化的反应条件，从而实现从该前体出发的高效合成 原位 NHC-Cu预催化剂的制备无需使用手套箱。最近，有报道采用咪唑盐与氯化亚铜反应生成硼羧基化反应体系 原位 一种活性NHC配位的铜(I)催化剂28. 采用该方法，α-甲基苯乙烯发生硼羧基化反应，以71%的分离产率得到目标产物，但该过程需使用手套箱。受此结果启发，研究人员设计了一种改进的方案，可在无需氮气手套箱的条件下实现叔丁基苯乙烯的硼羧基化反应。在1.5 g规模下，目标硼羧基化叔丁基苯乙烯产物的产率达到90%。令人欣慰的是，该方法还可应用于4-异丁基苯乙烯，以生成相应的产物 bora-布洛芬NSAID衍生物，产率中等。α-芳基丙酸药效团是NSAIDs中的核心结构单元；因此，能够直接构建该结构单元的合成策略属于极具价值的化学转化。本文报道了一种获取独特 bora- 布洛芬非甾体抗炎药衍生物，以廉价易得的1-溴-4-异丁基苯为起始原料（约2.50美元/1 g），经两步反应，以中等产率制得，无需使用手套箱。

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方案

1. 通过1-溴-4-异丁基苯与乙烯基硼酸频哪醇酯的Suzuki偶联反应合成4-异丁基苯乙烯

  1. 加入144 mg 钯(0)四(三苯基膦)（5 mol%，参见 材料表)，1.04 g 无水碳酸钾（2 当量）和一根磁力搅拌子（0.5 英寸 × 0.125 英寸）加入 40 mL 闪烁瓶中，然后用带压力释放功能的瓶盖密封。用电工胶带完全包裹瓶盖密封处。
    1. 用氩气吹扫反应混合物2分钟。2分钟后，加入1.07 g 1-溴-4-异丁基苯（1当量，见 材料表），然后加入13 mL来自溶剂纯化系统（或蒸馏瓶）并在持续氩气流下获取的无水四氢呋喃（THF），随后开始磁力搅拌。
      注：氩气可用干燥的氮气替代。
    2. 加入1.5 mL经氩气除气的去离子水至溶液中，随后加入0.72 mL乙烯基硼酸频哪醇酯（1.5当量，见 材料表），然后用氩气吹扫反应混合物额外5分钟。
    3. 氩气吹扫结束后，将反应混合物置于搅拌加热板上，于 85 °C 加热反应 24 小时（参见 材料表).
    4. 24 h后，从反应混合物中取出少量等分试样，用2 mL二氯甲烷稀释，然后以正己烷为展开剂进行薄层色谱分析（TLC，紫外光检测），以确认反应是否完成（Rf = 0.9 反应物，Rf = 0.91 产物。
  2. 在确认1-溴-4-异丁基苯已消耗完毕后，将反应混合物转移至125 mL分液漏斗中，再加入30 mL去离子水。
    1. 用二氯甲烷萃取3次，每次5 mL，将有机相合并至125 mL锥形瓶中（见 材料表），然后弃去水相。
    2. 将有机提取液转移至125 mL分液漏斗中，用30 mL饱和氯化钠水溶液洗涤，弃去水相。
    3. 将有机层转移至125 mL锥形瓶中，加入5 g无水硫酸钠，摇动锥形瓶至少20秒。
    4. 使用布氏漏斗（参见 材料表)，将溶液抽滤至125 mL抽滤瓶中。
    5. 将有机层转移至100 mL圆底烧瓶中，然后在减压条件下浓缩反应物 15–30 分钟（根据真空强度而定），得到淡黄色粘稠油状物.
  3. 将粗反应混合物进行柱层析，使用50 g SilicaFlash P60硅胶（参见 材料表）并以正己烷为洗脱剂，得到纯净的4-异丁基苯乙烯（1) (图2).
    注意：本研究中，产率为89%（三次反应的平均值）。4-异丁基苯乙烯在室温光照条件下可发生聚合，因此产物分离后必须避光保存于−20 °C或更低温度，直至使用。如有必要，可加入少量丁基化羟基甲苯（BHT）以抑制聚合。BHT 不影响铜催化硼羰基化反应的效率。

2. 在手套箱中大规模合成bora-布洛芬

注意：该反应在充满氮气的手套箱内进行（参见材料表）。所有化学品在放入手套箱前均已干燥或纯化。4-异丁基苯乙烯在使用前经冷冻-抽气-解冻处理。所有小瓶和玻璃器皿在使用前均在烘箱中干燥并加热（180 °C）至少24小时。铜预催化剂（ICyCuCl）的制备参照先前发表的文献方法29。

  1. 向一个20 mL闪烁瓶中加入160 mg ICyCuCl（5 mol%）、131 mg三苯基膦（5 mol%）、1.92 g叔丁醇钠（2当量）、20 mL无水脱气THF以及一根0.5英寸×0.125英寸的磁力搅拌子，用密封隔膜密封后，将所得溶液搅拌20分钟。
    1. 20分钟后，将催化剂溶液转移至一个60 mL注射器中，并将针头插入隔膜中。
    2. 向一个500 mL圆底烧瓶中加入2.79 g双(频哪醇合)二硼（1.1当量）、1.87 mL 4-异丁基苯乙烯（1当量）、140 mL THF以及一根2英寸×0.3125英寸的磁力搅拌子，用隔膜密封后，用胶带将隔膜周围缠绕密封，直至整个密封部位被包裹。
  2. 将装有苯乙烯溶液的500 mL圆底烧瓶和装有催化剂溶液的60 mL注射器从手套箱中取出，转移至通风橱中。
    注意：制备完成后，必须立即将500 mL圆底烧瓶和催化剂溶液注射器从手套箱中取出。苯乙烯底物在THF中易发生聚合，且催化剂溶液若长时间静置或暴露于空气中会分解。
    1. 开始用二氧化碳（极干燥）对500 mL圆底烧瓶进行吹扫（参见 材料表）。5分钟后，在30秒内加入催化剂溶液，继续吹扫10分钟，然后在室温下搅拌反应3小时。
    2. 3小时后，再次用二氧化碳（极干燥）（参见材料表）对圆底烧瓶吹扫15分钟，然后在室温下继续搅拌33小时。
  3. 反应完成后，在减压条件下浓缩反应混合物，然后用30 mL水性HCl（1.0 M）酸化。
    1. 向含有酸化反应液的圆底烧瓶中加入50 mL乙醚，至少摇动10秒，将溶液转移至500 mL分液漏斗中，通过将水相加入1000 mL锥形瓶的方式分离有机相和水相。
    2. 用50 mL饱和NaHCO3溶液对有机相萃取8次，并将水相萃取液转移至1000 mL锥形瓶中。
    3. 用12 M HCl将1000 mL锥形瓶中合并的水相酸化至pH ≤ 1.0（用石蕊试纸检测），然后将溶液转移至洁净的1000 mL分液漏斗中。
    4. 用50 mL二氯甲烷对水相溶液萃取8次，并将有机相萃取液转移至洁净的1000 mL锥形瓶中。
    5. 向有机相萃取液中加入50 g硫酸钠，摇动烧瓶至少20秒。
    6. 通过布氏漏斗过滤有机相萃取液，并收集至洁净的1000 mL抽滤瓶中。
    7. 在减压条件下浓缩反应液 15–30分钟（根据真空强度而定），得到淡黄色黏稠油状物。
  4. 将残留物溶于10 mL HPLC级正庚烷中，然后在−20 °C冰箱中静置过夜，以获得纯化的重结晶bora-布洛芬（图1）。
    ​注意：在本研究中，bora-布洛芬的产率为62%（两次反应的平均值）。

3. 台式大规模合成bora-布洛芬

注意：本反应操作无需在充满氮气的手套箱中进行。所有化学品均直接使用或合成后未经进一步纯化（如干燥、蒸馏等）。所有小瓶和玻璃器皿在使用前均已在烘箱中（180 °C）干燥并加热至少24小时，并在反应组装前立即在氩气氛围下冷却至室温。

  1. 向一个20 mL闪烁瓶中加入334 mg ICyH•Cl（13 mol%）、2.92 g叔丁醇钠（3当量）以及一根0.5英寸×0.125英寸的磁力搅拌子，用密封隔膜封口后立即用氩气鼓泡置换5分钟。
    1. 加入20 mL无水脱气的THF 通过 将注射器连接至含有配体和碱混合物的20 mL 闪烁瓶中，用氩气吹扫所得溶液5分钟，然后继续搅拌30分钟。
    2. 向20 mL 闪烁瓶中加入119 mg CuCl（12 mol%）和一根0.5英寸×0.125英寸的磁力搅拌子，用密封隔膜封口，立即用氩气吹扫5分钟。将配体溶液（来自步骤3.1.1）搅拌30分钟后，在正压氩气氛围下将其加入CuCl闪烁瓶中，然后将所得溶液继续搅拌1小时。
      注意：称取CuCl时，应小心将其直接置于闪烁小瓶底部中央，因为CuCl容易粘附在小瓶内侧角落边缘，导致在配体溶液中溶解不充分。
  2. 向500 mL圆底烧瓶中加入5.08 g双(频哪醇)二硼（2当量）和一根2 × 0.3125英寸的磁力搅拌子，用隔膜密封，再用黑色绝缘胶带包裹密封处。密封后，向烧瓶中加入140 mL四氢呋喃和1.78 mL 4-异丁基苯乙烯（1当量），然后通入氩气5分钟。
    1. 在用氩气吹扫后，立即用干燥的二氧化碳吹扫500 mL圆底烧瓶。然后加入催化剂溶液（来自步骤3.1.2），持续30秒，继续用干燥的二氧化碳吹扫15分钟，随后在室温下搅拌反应16小时。
  3. 反应结束后，在减压条件下浓缩反应混合物15–30分钟，然后加入30 mL盐酸水溶液（1.0 M）酸化。
    1. 向装有酸化反应液的圆底烧瓶中加入50 mL乙醚，至少摇动10秒，将溶液转移至500 mL分液漏斗中，分离有机相与水相，并将水相加入1,000 mL锥形瓶中。
    2. 用50 mL饱和NaHCO₃溶液萃取有机相8次3并将水相提取物转移至一个1,000 mL的锥形瓶中。
    3. 将合并后的水相转移至1,000 mL锥形瓶中，用12 M HCl酸化至pH ≤ 1.0（用石蕊试纸检测），然后将溶液转移至一个洁净的1,000 mL分液漏斗中。
    4. 用50 mL二氯甲烷萃取水溶液8次，将有机相转移至一个洁净的1,000 mL锥形瓶中。
    5. 向有机萃取液中加入50 g硫酸钠，摇动烧瓶至少20秒。
    6. 通过布氏漏斗过滤有机萃取液，并收集至洁净的1,000 mL抽滤瓶中。将滤液转移至圆底烧瓶中。
    7. 在真空条件下浓缩反应物 静置15–30分钟（根据真空强度而定），得到淡黄色粘稠油状物。
  4. 将残留物溶于10 mL高效液相色谱级庚烷中，然后于−20 °C冷冻过夜，以获得纯化的重结晶产物 bora-布洛芬（图1).
    注意：在本研究中，产量的 bora-布洛芬的回收率为59%。

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结果

采用1H和13C核磁共振波谱对4-异丁基苯乙烯进行表征。为确认产物结构并评估纯度，采用1H、13C和11B核磁共振波谱对硼代布洛芬（bora-ibuprofen）进行表征。本节描述了这些化合物的关键数据。

光谱数据与4-异丁基苯乙烯（1）的结构高度一致（图2）。在CDCl3中测得的1H NMR谱图（图3）显示出单取代苯乙烯衍生物典型的AMX裂分模式。这些共振信号表现为：5.17处的双峰（d，J = 10.9 Hz，1H）、5.69处的双峰（d，J = 17.6 Hz，1H），以及6.62–6.78处的双二重峰（dd，J = 10.9, 17.6 Hz，1H）。另一个特征信号为异丁基次甲基质子，在2.37–2.52处呈现多重峰（m，2H），其相应...

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讨论

4-异丁基苯乙烯（1高效地获得了） 通过 一种由廉价且市售可得的1-溴-4-异丁基苯与乙烯基硼酸频哪醇酯进行的Suzuki偶联反应。与Wittig方法相比，该反应能够以更环保的方式合成目标苯乙烯，且具有更高的原子经济性。反应监测 通过 薄层色谱（TLC）对于确保1-溴-4-异丁基苯底物完全转化至关重要，因为未完全转化的反应会导致底物与产物在快速柱层析中难以分离。

在室温下，使用NHC-铜(I)催化剂和频哪醇二硼还原剂，在气态CO2氛围中对4-异丁基苯乙烯进行硼羧基化反应，可高产率地生成硼-布洛芬（2）。需要注意的是，苯乙烯必须严格进行冷冻-抽气-解冻循环处理31，以确保溶液中无任何氧气残留，这可能是由于铜(I)在有氧条件下易分解32，从而导致反应活性降低，并产生如苯乙烯的直接氢硼化等不希望的副产物。由于催化剂对空气敏感，必须迅速...

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披露

作者声明不存在竞争性财务利益。

致谢

我们感谢美国国家科学基金会CAREER项目和MRI项目（CHE-1752986和CHE-1228336）、西弗吉尼亚大学荣誉EXCEL论文计划（ASS & ACR）、西弗吉尼亚大学研究学徒计划（RAP）和暑期本科生科研体验计划（SURE）（ACR），以及布罗迪家族（Don和Linda Brodie创新基金）对本研究提供的慷慨支持。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
125 mL 抽滤瓶ChemGlass
20 mL 带泄压盖的小瓶ChemGlass
4-异丁基溴苯 Matrix scientific8824
无水碳酸钾Beantown chemicals124060
无水硫酸钠 Oakwood44702
双(频哪醇合)二硼 Boron Molecular chemicalsBM002
布氏漏斗及橡胶接头ChemGlass
二氧化碳气体（极干燥）Mateson使用Tygon管将气瓶减压阀连接至用于反应体系吹扫的针头
氯化亚铜，试剂级，97%Aldrich212946
二氯甲烷 - 高纯度FisherD37-20
乙醚 - 高纯度FisherE138-20
125 mL 锥形瓶ChemGlassCG-8496-125
滤纸Fisher
庚烷FisherH360-4
盐酸FisherAC124635001
IKA 搅拌加热板Fisher3810001 RCT Basic MAG
充氮气手套箱MBRAUN
四(三苯基膦)合钯(0) Ark Pharm
SilicaFlash P60 硅胶SiliCycleR12030B
碳酸氢钠FisherS233-3
叔丁醇钠 FisherA1994222
四氢呋喃 - 高纯度FisherT425SK-4在GlassContours溶剂纯化系统上干燥
三苯基膦SigmaT84409
真空/气体多通管用于手套箱内硼羧基化反应装置
乙烯基硼酸频哪醇酯 Oxchem

参考文献

  1. Bose, S. K., et al. First-row d-block element-catalyzed carbon-boron bond formation and related processes. Chemical Reviews. 121 (21), 13238-13341 (2021).
  2. Hemming, D., Fritzemeier, R., Westcott, S. A., Santos, W. L., Steel, P. G. Copper-boryl mediated organic synthesis. Chemical Society Reviews. 47 (19), 7477-7494 (2018).
  3. Taniguchi, T. Boryl radical addition to multiple bonds in organic synthesis. European Journal of Organic Chemistry. 2019 (37), 6308-6319 (2019).
  4. Budiman, Y. P., Westcott, S. A., Radius, U., Marder, T. B. Fluorinated aryl boronates as building blocks in organic synthesis. Advanced Synthesis & Catalysis. 363 (9), 2224-2255 (2021).
  5. Wang, M., Shi, Z. Methodologies and strategies for selective borylation of C-Het and C-C bonds. Chemical Reviews. 120 (15), 7348-7398 (2020).
  6. Tian, Y. -M., Guo, X. -N., Braunschweig, H., Radius, U., Marder, T. B. Photoinduced borylation for the synthesis of organoboron compounds: Focus review. Chemical Reviews. 121 (7), 3561-3597 (2021).
  7. Brown, H. C., Rathke, M. W., RogiC´, M. M., De Lue, N. R. Organoboranes for synthesis. 9. Rapid reaction of organoboranes with iodine under the influence of base. A convenient procedure for the conversion of alkenes into iodides via hydroboration. Tetrahedron. 44 (10), 2751-2762 (1988).
  8. Shegavi, M. L., Bose, S. K. Recent advances in the catalytic hydroboration of carbonyl compounds. Catalysis Science and Technology. 9 (13), 3307-3336 (2019).
  9. Clay, J. M., Vedejs, E. Hydroboration with pyridine borane at room temperature. Journal of the American Chemical Society. 127 (16), 5766-5767 (2005).
  10. Mao, L., Bose, S. K. Hydroboration of enynes and mechanistic insights. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (20), 4174-4188 (2020).
  11. Pattison, G. Fluorination of organoboron compounds. Organic & Biomolecular Chemistry. 17 (23), 5651-5660 (2019).
  12. Zhu, C., Falck, J. R. Transition metal-free ipso-functionalization of arylboronic acids and derivatives. Advanced Synthesis & Catalysis. 356 (11-12), 2395-2410 (2014).
  13. Chen, J., Li, J., Dong, Z. A review on the latest progress of Chan-Lam coupling reaction. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (16), 3311-3331 (2020).
  14. Rucker, R. P., Whittaker, A. M., Dang, H., Lalic, G. Synthesis of tertiary alkyl amines from terminal alkenes: Copper-catalyzed amination of alkyl boranes. Journal of the American Chemical Society. 134 (15), 6571-6574 (2012).
  15. Miyaura, N., Suzuki, A. Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds. Chemical Reviews. 95 (7), 2457-2483 (1995).
  16. Lennox, A. J. J., Lloyd-Jones, G. C. Selection of boron reagents for Suzuki-Miyaura coupling. Chemical Society Reviews. 43 (1), 412-443 (2014).
  17. Osakada, K., Nishihara, Y. Transmetalation of boronic acids and their derivatives: mechanistic elucidation and relevance to catalysis. Dalton Transactions. 51 (3), 777-796 (2022).
  18. Sharma, S., Das, J., Braje, W. M., Dash, A. K., Handa, S. A glimpse into green chemistry practices in the pharmaceutical industry. ChemSusChem. 13 (11), 2859-2875 (2020).
  19. Bhaskaran, S., Padusha, M. S. A., Sajith, A. M. Application of palladium based precatalytic systems in the Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions of chloro-heterocycles. ChemistrySelect. 5 (29), 9005-9016 (2020).
  20. Fujihara, T., Tani, Y., Semba, K., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed silacarboxylation of internal alkynes by employing carbon dioxide and silylboranes. Angewandte Chemie International Edition. 51 (46), 11487-11490 (2012).
  21. Tani, Y., Fujihara, T., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed regiodivergent silacarboxylation of allenes with carbon dioxide and a silylborane. Journal of the American Chemical Society. 136 (51), 17706-17709 (2014).
  22. Zhang, L., Cheng, J., Carry, B., Hou, Z. Catalytic boracarboxylation of alkynes with diborane and carbon dioxide by an N-heterocyclic carbene copper catalyst. Journal of the American Chemical Society. 134 (35), 14314-14317 (2012).
  23. Schwarz, J. Atypical Elements in Drug Design. , Springer International Publishing. Cham, Switzerland. (2016).
  24. Laitar, D. S., Tsui, E. Y., Sadighi, J. P. Copper(I) β-boroalkyls from alkene insertion: Isolation and rearrangement. Organometallics. 25 (10), 2405-2408 (2006).
  25. Mankad, N. P., Laitar, D. S., Sadighi, J. P. Synthesis, structure, and alkyne reactivity of a dimeric (carbene)copper(I) hydride. Organometallics. 23 (14), 3369-3371 (2004).
  26. Butcher, T. W., et al. Regioselective copper-catalyzed boracarboxylation of vinyl arenes. Organic Letters. 18 (24), 6428-6431 (2016).
  27. Perrone, T. M., et al. Beneficial effect of a secondary ligand on the catalytic difunctionalization of vinyl arenes with boron and CO2. ChemCatChem. 11 (23), 5814-5820 (2019).
  28. Knowlden, S. W., Popp, B. V. Regioselective boracarboxylation of α-substituted vinyl arenes. Organometallics. 41 (14), 1883-1891 (2022).
  29. Santoro, O., Collado, A., Slawin, A. M. Z., Nolan, S. P., Cazin, C. S. J. A general synthetic route to [Cu(X)(NHC)] (NHC = N-heterocyclic carbene, X = Cl, Br, I) complexes. Chemical Communications. 49 (89), 10483(2013).
  30. Su, M., Huang, X., Lei, C., Jin, J. Nickel-catalyzed reductive cross-coupling of aryl bromides with vinyl acetate in dimethyl isosorbide as a sustainable solvent. Organic Letters. 24 (1), 354-358 (2022).
  31. JoVE. JoVE Science Education Database. Organic Chemistry. Degassing liquids with freeze-pump-thaw cycling. Journal of Visual Experiments. , Cambridge, MA. (2022).
  32. Li, D., Ollevier, T. Mechanism studies of oxidation and hydrolysis of Cu(I)-NHC and Ag-NHC in solution under air. Journal of Organometallic Chemistry. 906, 121025-121035 (2018).
  33. Hernández-Díaz, S., Rodríguez, L. A. G. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: An overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Archives of Internal Medicine. 160 (14), 2093(2000).
  34. Wolfe, M. M., Singh, G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. The New England Journal of Medicine. 340 (24), 1888-1899 (1999).
  35. Singh, G. Gastrointestinal tract complications of non-steroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. Archives of Internal Medicine. 156 (14), 1530-1536 (1996).
  36. Lichtenstein, D. R., Syngal, S., Wolfe, M. M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the gastrointestinal tract the double-edged sword. Arthritis & Rheumatism. 38 (1), 5-18 (1995).
  37. Singh, G., Triadafilopoulos, G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. The Journal of Rheumatology. 56, 18-24 (1999).

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