方法文章

利用可重构迷宫系统提高啮齿类动物空间导航测试的可重复性

DOI：

10.3791/64754

⸱

2022年12月2日

 ,  ,  ,  , 
1Laboratory of Cognitive and Behavioral Neuroscience, Graduate School of Brain Science, Doshisha University

本文内容

摘要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

本实验方案描述了一种可重构迷宫，这是一种用于检测啮齿类动物空间导航能力和行为表型的独特系统。该迷宫系统的可适应性使得在单一物理环境中能够开展多种实验。其结构易于重新配置，可产生可靠且可重复的实验结果。

摘要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

多种迷宫形状被用于测试空间导航能力和行为表型。传统上，每个实验都需要一种独特的迷宫形状，因此需要多个不同构型的独立迷宫。在单一环境中无法重新配置迷宫几何结构，从而限制了实验的可扩展性和可重复性。可重构迷宫是一种独特的解决方案，能够以可重复的方式快速、灵活地调整迷宫路径。该系统由可互锁的路径组成，并包含饲喂器、跑步机、可移动墙壁和关闭传感器。本实验方案描述了如何利用可重构迷宫复制现有的多种迷宫类型，包括T形、十字形、W形和8字形迷宫。最初在单个实验室内构建T形迷宫，随后进行逐步修改。本文所述的快速且可扩展的实验流程展示了可重构迷宫的灵活性，通过逐步添加组件和行为训练阶段实现。该可重构迷宫可系统而精确地评估空间导航行为的多个方面的表现。

引言

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

空间导航是动物确定通往目标路径的基本能力。在导航过程中，需要多种认知过程，如决策、学习和记忆。利用这些过程可以在确定到达目标的最短路径时实现经验学习。迷宫实验被用于研究空间导航的行为和生理机制1。例如，T型迷宫2,3、十字迷宫4、放射臂迷宫5,6 和八字迷宫7 可用于评估空间导航行为，包括决策8和焦虑9等认知变量。

每种迷宫形状都有其优缺点，因此需要采用多种迷宫任务进行多方面的实验，以评估特定的学习与记忆能力10,11。例如，自发交替任务无需动物进行学习，仅需在左臂和右臂之间进行选择，是一种典型的空间工作记忆任务，可通过T型和Y型迷宫进行评估12。十字型迷宫和放射臂迷宫利用头部方向和外部线索，用于测定目标导向的导航能力13。8字型迷宫和改良T型迷宫将选择路径与返回路径分离开来，可通过轨迹分析导航功能，用于评估空间工作记忆任务14,15。

在一项实验中使用多个迷宫时，保持迷宫之间的一致性可能具有挑战性。啮齿类动物被认为利用视觉线索进行导航16,17,18；嗅觉19,20和躯体感觉21模态也可能用于空间认知，并可能影响导航能力。如果使用不同的空间、布局、尺寸和材料进行一系列迷宫实验，这些变量可能会影响啮齿类动物的导航策略。空间导航研究需要对这些变量进行尽可能严格的控制；然而，为各种形状维持标准化的迷宫装置，或为每次实验重建迷宫，可能成本较高。这些困难阻碍了在同一实验室内部系统地开展一系列实验。

为了克服先前已建立的迷宫结构中存在的配置限制，本文介绍了一种可在单一物理环境中配置成多种形状的迷宫系统22。"可重构迷宫"结合了标准化组件，提供了一个高度可重复、可复现、灵活且可扩展的测试环境。本文描述了可重构迷宫用于评估啮齿类动物空间导航能力的方法。

方案

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

所有实验程序均经同志社大学机构动物护理与使用委员会批准。本研究使用了三只雄性Long-Evans大鼠，年龄为24至28周（行为训练开始时），体重为300-350 g。大鼠被单独饲养在家庭笼具（20 cm x 25 cm x 23 cm）中，光照周期为12小时光照/12小时黑暗，光照期从上午08:00开始。实验动物来自商业来源（见材料表）。

1. 迷宫系统组件

注意：迷宫系统（包括所有组件，步骤1.1-1.5）（参见材料表）必须安装在用铜网屏蔽的房间内（大鼠为4 m × 5 m，小鼠为1.8 m × 3.0 m），以便同时进行电生理神经活动记录。迷宫需离地面固定高度架高放置（大鼠为55 cm，小鼠为34 cm）。

  1. 打孔板
    1. 将铝制冲孔板放置在屏蔽室地面上（大鼠用冲孔板尺寸：360 cm × 480 cm × 1.2 cm；小鼠用冲孔板尺寸：160 cm × 160 cm × 1.2 cm）图1F，G).
      注意：实验人员可以站在板上。
    2. 将打孔板配备一个等距孔洞的网格（大鼠和小鼠均适用，孔距为25 mm，孔径为6 mm）（图2C).
      注意：这些孔洞可实现高度可重复的迷宫放置（图 2D).
  2. 带底板的塔架
    1. 使用铝制底板搭建一个塔，以形成固定高度的通道（塔的茎部尺寸针对大鼠为55 cm × 6 cm × 2 cm，针对小鼠为34 cm × 1.3 cm × 1.3 cm）图1A).
    2. 使用底板固定迷宫各部件的位置（大鼠用底板尺寸为 18 cm × 11 cm × 0.5 cm，小鼠用底板尺寸为 12 cm × 7 cm × 0.3 cm）。
    3. 在底板上安装凸起，用于连接冲孔板上等间距排列的孔洞（凸起直径为6 mm）图2B).
    4. 利用这些孔洞连接送料器、可移动隔板和跑步机等组件（参见 材料表配备带底板塔架的）
      注意：对于大鼠，基板有四个突起（长度为 8 mm）（图1F）插入打孔板的孔中。对于小鼠，基板过轻而无法支撑路径，因此将螺栓插入孔中（螺栓长度为14 mm）（图1G).
  3. 迷宫路径
    注意：市售的通道（大鼠用为 49 cm × 10 cm，小鼠用为 39 cm × 5 cm）由聚氯乙烯制成（大鼠用厚度为 5 mm，小鼠用厚度为 3 mm）（见 材料表).
    1. 通过将路径放置在塔的上部来构建迷宫的最小部分（图1B).
    2. 将塔的上部设计为与通道底侧尺寸相匹配（大鼠用塔的上部尺寸为 48 cm × 8 cm × 1 cm，小鼠用为 21.9 cm × 3.9 厘米 × 0.3 厘米（小鼠用）。为固定通路至塔架，请将其放置在顶部。
    3. 使用聚氯乙烯制成的侧边护栏以防止动物跌落（大鼠为45 mm，小鼠为30 mm）。
      注意：有多种模式可用于以不同方式连接通路，例如仅移除一侧屏障的部件。通路部件的3D模型可从以下网址获取（https://github.com/TakahashiLab/ReconfigurableMazeParts），并可使用3D打印机进行打印（参见​材料表).
  4. 配套部件
    注意：行为学实验所需的部件可通过将通用底板与路径连接来实现。
    1. 将喂食器放置在任意路径的一侧，以改变奖励位置图1C).
      注意：通过关闭传感器检测动物触碰喂食器的行为（参见 材料表).
    2. 在通道之间的空隙处放置可移动的隔板，以迫使动物按指定方向移动（图1D).
      注意：对于大鼠，当可移动墙升起时，墙的高度为距离地面90 cm，距离通道侧向屏障29.5 cm；当可移动墙降下时，墙的高度为距离地面54 cm，距离通道侧向屏障-5.5 cm。对于小鼠，当可移动墙升起时，墙的高度为距离地面55 cm，距离通道侧向屏障17 cm；当可移动墙降下时，墙的高度为距离地面35 cm，距离通道侧向屏障-3 cm。
    3. 在固定位置设置带有路径的跑步机以强制产生跑步延迟（图1E).
  5. 控制箱
    注意：自动控制各个部分 通过 控制箱（图1H）（参见 材料表).
    1. 使用微控制器接收来自跑步机和喂食器的信号 通过 控制箱
      注意：可检测进料器上的关闭传感器以及跑步机的旋转次数。
    2. 使用微控制器根据预设的任务时间表向跑步机、喂食器和可移动墙驱动装置发送激活信号 通过 控制盒。可独立控制颗粒的分配与丢弃，以及可移动壁的上升与下降。

2. 可重构迷宫中啮齿类动物特殊导航能力的评估

注意：使用可重构迷宫（在步骤1中开发）进行了动物行为实验。

  1. 迷宫的示例构建
    注意：下文提供了用于延迟交替任务实验的大鼠T型迷宫组装方法的示例，详见图3。
    1. 将带底板的塔柱插入打孔板中，形成T型框架（图3A）。
    2. 将通道连接至塔柱的上部（图3B）。
    3. 将延迟区域的通道替换为跑步机（图3C）。
      注意：跑步机可用相同高度和长度的通道替代。
    4. 在迷宫的每个末端安装喂食器（图3D）。
    5. 在左右两个分支上安装可移动的隔板（图3E）。
      注意：确保动物的 爪子 和尾巴不会卡在各部件之间的缝隙中。
       
  2. 实验动物
    1. 确保大鼠体重维持在300至350 g之间，并在白天进行所有行为学实验。
  3. 任务执行
    1. 启动并连接控制箱、微控制器和计算机。
    2. 编写程序以设定任务时间表，并接收实验所需的参数。
    3. 将程序写入微控制器并执行任务。
      注意：使用微控制器板以C语言编写的任务时间表示例可在公共代码库中获取（https://github.com/TakahashiLab/ReconfigurableMazeExample）。
  4. 行为学实验
    1. 构建所需形状的迷宫（步骤2.1）。
    2. 将大鼠从饲养笼转移并放置于迷宫中的任意位置。
    3. 允许大鼠在构建好的迷宫中自由探索10分钟，以适应环境。
    4. 设置程序以执行带跑步机的延迟交替任务23,24。
      注意：实验所需参数可通过程序设置自动获取（例如，探鼻次数、实验持续时间、跑步机速度等）。
    5. 如有必要，更改迷宫的形状。
    6. 将大鼠置于迷宫中的任意位置，开始延迟交替任务的训练或测试。
      注意：本研究中，训练阶段采用逐渐增加的延迟时间，测试阶段则使用5秒的固定延迟时间。
    7. 每次任务结束后，将大鼠放回饲养笼。
    8. 每只大鼠实验结束后，用70%乙醇彻底擦拭迷宫，并至少等待5分钟后再进行下一次使用。
      ​注意：通道部件可从塔柱上拆卸，以便彻底清除气味和污物。

3. 行为表现与数据分析

  1. 动物运动轨迹
    1. 使用安装在天花板上的数字摄像机记录动物在延迟交替任务中的行为（参见材料表）。
      注意：将摄像机置于天花板上，可使实验者持续记录动物在迷宫中奔跑时的运动轨迹。
    2. 基于每秒50帧拍摄的图像，使用无标记姿态估计算法软件25（参见材料表）追踪动物的运动轨迹。

结果

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

可重构迷宫的部分结构采用了先前研究中描述的标准迷宫构造方法3,4,7,26,27。本文中，在相同的物理环境中重构了直线轨道、T形、W形和8字形迷宫（图4A-D）。为了证明可重构迷宫能够通过逐步和快速缩放平稳地实施所需的行为测试，代表性实验结果所采用的实验方案包括四个训练阶段（图5A）。

在I期和II期，大鼠需先触碰取食器A，再触碰取食器R以获得奖励。在III期和IV期，大鼠需按顺序依次触碰取食器A和B后，再触碰取食器R才能获得奖励。在IV期，触碰取食器A会触发跑步机的旋转，大鼠必须在强制跑动5秒后才能接触到取食器B。在测试阶段（延迟交替任务）中，实验流程与IV期类似，但取食器R位于T型迷宫两侧臂的末端，大鼠需触碰与上一阶段相对侧的取食器才能获得奖励。大鼠能够根据延伸路径的长度和形状以及取食器位置的变化作出相应的移动调整（图5B）。所有阶段均进行30次试验，每次试验定义为大鼠成功到达取食器R的一次过程。三只大鼠在各阶段完成30次试验所用的任务总时长如图6A所示。重复测量方差分析证实，大鼠在不同阶段的任务完成时间存在显著差异（F (4, 8) = 16.98，p < 0.05，Greenhouse-Geisser校正28）。大鼠能够灵活适应路径长度和奖励条件的变化。在次日进行的测试阶段中，所有大鼠在3天内均趋近于达到正确选择反应的较高百分比（图6B）。

多名实验人员构建了迷宫，以验证此类逐步扩展迷宫的操作能够快速完成（图6C）。在本文中，为了更实际地测量迷宫构建时间，将配套部件（跑步机、喂食器）的安装时间加入此前报道中路径形态变换所需的时间22。采用延迟交替任务的实验流程（图5A），五名实验人员将迷宫从II阶段形状转换为测试阶段形状。到第三次试验时，操作时间已稳定在67.80 ± 3.03 s（均值 ± 标准误）。参与测试的实验人员中，既有多年使用该迷宫系统的人员，也有极少使用该系统的人员。

Animal maze experiment setups including pathway, feeder, treadmill, control box for behavioral study.
图1可重构迷宫的组成部分 (A-E）带底板及相应配件的大鼠用塔式装置。F，G) 大鼠和小鼠的基板固定方法不同。箭头指示突出部分（白色）和螺栓（蓝色）。H信号输入/输出 通过 用于完全自动化任务的控制器。 请点击此处查看此图的放大版本。

打孔板塔架装置示意图；底板凸起与孔的尺寸，工程设计。
图2：连接打孔板与底板。（A）底板、打孔板的侧视图，以及凸起部分的特写照片。（B）底板与打孔板的俯视图，以及孔的特写照片。请点击此处查看此图的放大版本。

微流控实验：T型结流动过程示意图及流体动力学方向分析。
图3：延迟交替任务中T型迷宫组装过程。（A-E）从上方拍摄的可重构迷宫图像。组装过程的图像从左到右依次排列。红色箭头指示新组装的跑步机（C）、饲喂器（D）和可移动墙壁（E）的位置。请点击此处查看该图的放大版本。

用于导航研究的迷宫构型：线性、T形、W形、8字形、圆形和十字形示意图。
图4：同一环境中多种迷宫形状。 可重构迷宫的图像。（A-D）大鼠用可重构迷宫测试。通道部件在同一环境中被重新配置成多种形状，参考（A）中红色框内通道部件的位置。（E-F）小鼠用可重构迷宫测试。这些迷宫可在任意位置放置饲食器（红色箭头）和可移动隔板（绿色箭头）。请点击此处查看该图的放大版本。

静态平衡示意图；带喂食系统的实验装置；生长期数据分析。
图 5：大鼠在迷宫中的扩展路径与运动轨迹。（A）在延迟交替任务的训练和测试阶段，迷宫形状逐渐发生变化。任务中所用喂食器的类型以彩色方框表示。（B）一只代表性大鼠的奔跑轨迹。每条轨迹对应于（A）中的相应阶段。请点击此处查看该图的放大版本。

行为分析图、任务完成情况、正确选择、组装时间指标、实验数据。
图6：迷宫实验的性能表现。（A-B）从训练开始到测试结束共4天的行为表现。（A）各训练阶段及测试阶段第一天的任务完成时间（n = 3）。（B）延迟交替测试中正确选择反应的百分比（均值 ± 标准误）。虚线表示偶然水平。SE：均值的标准误。（C）可重构迷宫的组装时间。线性轨道被改造为T形迷宫（上图）。改造包括添加路径（白色方块）、饲喂器（黑色方块）和跑步机（绿色方块）。五名实验人员各进行三次试验（下图）。测试前，专家用户（实验人员1）先进行一次示范试验。所有试验均在同一天完成。请点击此处查看该图的放大版本。

讨论

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

可重构迷宫使我们能够在单一环境中开展多种迷宫任务。地板上等距分布的孔位，以及由带底板的塔架协调的互锁系统，确保了高度的可重复性和可再现性。此外，该结构易于安装和拆卸，所需迷宫形状可即时配置，构成一个高效、灵活且可扩展的系统。

可重构迷宫使动物能够快速学习。在传统的迷宫实验环境中，改变路径的长度和形状较为困难，而开展结合多种迷宫的测试则耗时较长。本研究证明，可重构迷宫能够逐步扩展迷宫结构，从而在单日内高效完成复杂行为测试的修改与训练（图6A，B）。此外，实验人员进行修改操作也非常简便。在本研究中，多次试验测定了迷宫组装所需时间，实验人员 consistently 在约1至2分钟内完成重构（图6A）。

该迷宫系统的一个主要优势在于能够精细调节迷宫的形状。由于地面布满冲孔板上的孔洞，因此可以开展灵活多样的迷宫实验，而这类实验在传统迷宫系统中难以实现。在本研究进行的延迟交替任务中，大鼠通过探鼻动作启动延迟阶段，并离开延迟区域（图5A）。像我们在此处所做的一样，在附近放置两个饲食器，在具有固定几何结构的传统迷宫系统中是难以实现的。此外，该迷宫系统支持平衡性调整；例如，饲食器B的位置可轻松更换至对侧（图5A）。这一优势还使得不同实验室之间能够复制相同的迷宫配置。目前用于延迟交替任务的迷宫有多种，包括八图形迷宫、Y形迷宫和W形迷宫26,29,30。不同研究之间，奖励区、延迟区域及延迟方法也各不相同23,31。借助这种可重构迷宫系统，所有这些不同类型的迷宫均可在同一物理环境中构建，并可在不同实验室中重现。如果该系统得到广泛应用，将有望推动各实验室间迷宫任务的标准化。

可重构迷宫支持电生理多单元记录，可用于研究支持空间导航的神经相关机制22。在被认为对空间导航起关键作用的海马结构中，已发现多种细胞能够编码空间信息，例如当动物经过特定位置时放电的细胞32，或当接近外部环境边界时放电的细胞33。这些细胞类型的放电活动会随着远处地标的变化而发生改变16,17,18。该系统非常适合在空间导航实验期间记录神经活动，因为可重构迷宫能够在保持外部环境不变的前提下，仅改变迷宫的形状。这种设计实现了对外部环境的严格控制，符合神经活动实验的技术要求。

可重构迷宫为迷宫实验提供了较理想的环境，但也存在一些局限性。首先，该迷宫通过将部件插入打孔板上的孔洞进行组装，因此角度无法灵活调整。圆形迷宫（图4E）在一定程度上克服了这一问题，但在确保迷宫结构稳定的同时，路径中增加曲线和角度仍存在限制。此外，一些经典迷宫，如Morris水迷宫34和Barnes迷宫35，以及近年来开发的蜂巢迷宫36,37，难以通过组合可重构迷宫的部件来构建。未来的研究应致力于探索将这些迷宫类型与可重构迷宫相结合的方法，以提高其适应性，并覆盖更广泛的认知实验需求。

披露

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

S.T. 是一项已审查的日本专利申请公开（申请号：P7137179，申请人：同志社大学）的发明人，该专利涉及可重构迷宫。F.S.、K.I.、H.A. 和 Y.T. 宣布不存在利益冲突。

致谢

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

本研究由日本促进科学协会资助，授予S.T.的Kakenhi基金项目编号为16H06543和21H05296。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
3D 打印机Stratasys Ltd.uPrint
Arduino Mega 2560 R3ElegooJP-EL-CB-002
相机BasleracA640-750uc
控制箱O’Hara & Co., LTD. / Amuza Inc.FMM-IF
DeepLabCut洛桑联邦理工学院 Mathis 实验室N/A
供料单元O’Hara & Co., LTD. / Amuza Inc.FM-PD
小鼠自由迷宫系统O’Hara & Co., LTD. / Amuza Inc.FM-M1
大鼠自由迷宫系统O’Hara & Co., LTD. / Amuza Inc.FM-R1
Long-Evans 大鼠Shimizu 实验室用品有限公司 N/A
MATLABMathWorksMatlab2020b
小鼠可移动隔板O’Hara & Co., LTD. / Amuza Inc.FMM-DM
大鼠可移动隔板O’Hara & Co., LTD. / Amuza Inc.FMR-DM
小鼠通道与塔结构O’Hara & Co., LTD. / Amuza Inc.FMM-SS
大鼠通道与塔结构O’Hara & Co., LTD. / Amuza Inc.FMR-SS
颗粒饲料分配器O’Hara & Co., LTD. / Amuza Inc.PD-020D/PD-010D
大鼠光电传感器单元O’Hara & Co., LTD. / Amuza Inc.FMR-PS
小鼠穿孔板O’Hara & Co., LTD. / Amuza Inc.FMM-ST
大鼠穿孔板O’Hara & Co., LTD. / Amuza Inc.FMR-ST
大鼠跑步机O’Hara & Co., LTD. / Amuza Inc.FMR-TM

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