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可分散桃红四物片的制备

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DOI：

10.3791/64809

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2023年2月3日

 ,  ,  , 
1Department of Pharmacy, The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine, 2Key Laboratory of Xin'an Medicine, Anhui University of Chinese Medicine, 3College of Pharmacy, Anhui University of Chinese Medicine

本文内容

摘要

本文讨论了将中药桃红四物汤制备成分散片的处方设计与制备工艺。我们通过单因素试验和正交试验筛选处方辅料，优化制剂工艺，最终制得桃红四物分散片。

摘要

本研究优化了桃红四物分散片的处方制备工艺，为其临床应用的拓展提供基础。以分散均匀性和崩解时间作为考察指标，采用单因素试验对桃红四物分散片的辅料种类进行配伍筛选，并通过正交试验设计优化处方。采用超高效液相色谱法（UPLC）测定优化处方制备的桃红四物分散片中有效成分的含量及溶出度，从而确定最佳制备工艺。

桃红四物分散片的最佳组成为17%桃红四物提取物粉末、1%硬脂酸镁、49%微晶纤维素、20%交联聚乙烯吡咯烷酮和13%羧甲基淀粉钠。采用直接压片法制备桃红四物分散片时，优化处方的粉末在3分钟内均匀分散，50分钟内溶出率超过90%。按照优化工艺制备的桃红四物分散片在水中迅速崩解，分散均匀性良好，质量可控。

引言

桃红四物汤是由桃仁、红花、当归、白芍、川芎和地黄组成的一种方剂1,2，可用于活血化瘀、消肿止痛3,4。既往研究表明，桃红四物汤不易保存，易受霉变等因素影响。此外，临床常用的汤剂不便于运输，且煎煮过程繁琐，质量易产生波动。因此，迫切需要开发一种桃红四物汤的新剂型——片剂。

分散片是指能在水中迅速崩解并形成均匀混悬液的片剂5。在中药制剂中，分散片的主药通常由中药原料药材的粉末、提取物及其他适宜的辅料制备而成6。与传统的液体制剂和普通片剂相比，分散片作为一种新型剂型，具有在人体内吸收更快、稳定性更好、服用和携带方便等优点，并具备崩解迅速、生物利用度高、分散均匀性好等一系列优良特性7,8。

正交试验设计方法利用正交表科学地选择试验条件，安排合理的试验方案，并通过数学上的极差和方差概念分析试验结果，从而获得最优方案9，10。在本研究中，我们特别关注某些关键特性：分散均匀性、整齐性以及可比性。正交实验设计还可结合部分因子和全因子设计进行调整。在本研究中，我们采用正交实验设计对可分散的桃红四物片的辅料种类、辅料配比及药物载量数据进行筛选和优化。与传统中药煎剂相比，采用本文所述方法制备的桃红四物分散片具有服用方便、易于保存、抗霉性强等优点。

方案

1. 桃红提取物的制备

  1. 称取39.6 g炮制地黄根（Rehmannia glutinosa [Gaertn.] Libosch. ex Fisch. et Mey.）、29.7 g桃仁（Prunus persica [L.] Batsch）、19.8 g红花（Carthamus tinctorius L.）、29.7 g当归（Angelica sinensis [Oliv.] Diels）、29.7 g白芍根（Cynanchum otophyllum Schneid）和19.8 g川芎（Ligusticum chuanxiong hort），共计168.3 g药材11，将上述药材置于煎煮锅中。
  2. 进行三次煎煮。
    1. 每次加入1,683 mL水，煮沸1.5 h。
  3. 合并滤液，用纱布过滤所得液体，再用旋转蒸发仪浓缩至最终体积为400 mL。
  4. 将浓缩液均匀倒入蒸发皿中，置于90 °C水浴中蒸发除去多余水分。
  5. 将浓缩后的提取物置于85 °C真空干燥箱中干燥8 h，得到干燥提取物。
  6. 随后将干燥提取物在研钵中研磨成粉末，再用80目筛过筛。
    ​注意：所得干燥提取物为粉红色草药粉末，含有四种药材成分。

2. 填料的筛选

  1. 使用乳糖、预胶化淀粉和微晶纤维素作为填充剂。
  2. 使用交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）作为崩解剂，硬脂酸镁作为润滑剂。
    注意：采用三种配方制备用于测试的处方。
  3. 制备配方1：取0.5 g药用粉末和3.4 g微晶纤维素（MCC）作为填充剂，1 g PVPP和0.1 g硬脂酸镁作为润滑剂。
  4. 制备配方2：取0.5 g药用粉末，3.4 g预胶化淀粉作为填充剂，1 g PVPP作为崩解剂，0.1 g硬脂酸镁作为润滑剂。
  5. 制备配方3：取0.5 g药用粉末，3.4 g乳糖作为填充剂，1 g PVPP作为崩解剂，0.1 g硬脂酸镁作为润滑剂。
  6. 将每种处方充分混合后，过80目筛。将混合均匀的粉末置于单冲压片机中，压制成片。
  7. 对每片样品分别进行测试。将药片放入盛有1 L、37 °C蒸馏水的烧杯中。
  8. 将烧杯置于溶出度测定仪中（材料表）。
  9. 启动溶出度测定仪，并开始计时。当药片完全崩解后，停止计时，观察药片是否均匀分散。
    ​注意：在后续实验中，我们以崩解时间和分散均匀性作为评价指标。各处方所得数据见表1。

3. 崩解剂的选择

  1. 将三种辅料两两混合，制备三种不同的处方，并测试这些组合。
  2. 制备处方1：交联聚维酮（PVPP）与低取代羟丙基纤维素（L-HPC）按1:1比例混合。
  3. 制备处方2：低取代羟丙基纤维素（L-HPC）与羧甲基淀粉钠（CMS-Na）按1:1比例混合。
  4. 制备处方3：交联聚维酮（PVPP）与羧甲基淀粉钠（CMS-Na）按1:1比例混合。
  5. 将每种处方充分混合后，过80目筛。将混合均匀的粉末置于单冲压片机中进行压片。
  6. 观察片剂的外观与形状。将片剂置于白色背景上，检查其色泽是否均匀。按照步骤2.7–2.9测定崩解时间。
    ​注：结果见表2。

4. 填充剂和崩解剂用量的优化

  1. 通过正交实验优化填料（步骤2）和崩解剂（步骤4）的特定用量，以微晶纤维素用量为因素A，交联聚乙烯吡咯烷酮用量为因素B，羧甲基纤维素钠用量为因素C，空白误差为因素D。
  2. 根据表3准备辅料。将各辅料分别称重后，均匀混合三种配方。
  3. 将混合好的配方通过筛孔直径为0.18 mm的筛网过筛。
  4. 将混合物压制成片剂。按照步骤2.7–2.9测定崩解时间。
    注：表3和表4分别显示了因素水平安排和正交实验设计。
  5. 将获得的数据导入电子表格软件进行数据分析。
    ​注：表5显示了方差分析结果，图1显示了各测试指标的变化趋势。

5. 药物载量的筛选

注意：在完成填充剂和崩解剂测试后，确定微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁的最佳用量分别为 4.4 g、1.8 g、1.2 g 和 0.1 g。

  1. 在保持填充剂、崩解剂和润滑剂的相对含量不变的前提下，制备处方1（含1 g药粉）、处方2（含1.5 g药粉）、处方3（含2 g药粉）和处方4（含2.5 g药粉）。
  2. 将各处方所用的粉末、填充剂、崩解剂和润滑剂充分混合，并通过80目筛网。
  3. 压制成片剂，并将一片片剂放入崩解时限测定仪中。
  4. 启动仪器并开始计时；待片剂完全崩解后停止计时。
    ​注意：处方配比见表6。

6. 桃红四物分散片的质量评价

  1. 外观评价
    注意：根据《中华人民共和国药典》2020年版通则010112的要求，片剂应完整光洁，色泽均匀。
    1. 从每批中随机选取六片，观察分散片表面是否光滑，色泽是否均匀。
  2. 重量差异
    1. 湿重测定：从每批中取20片，准确称定总重量，计算平均片重。
    2. 分别称定每片的重量。
    3. 将每片的重量与平均重量进行比较。
      注意：平均重量与单个片剂重量之间的差异不得超过0.30 g ± 7.5%；超出重量差异限度的片剂不得超过2片，且任何一片的重量均不得超过限度的1倍。
  3. 崩解与分散均匀性试验
    注意：根据《中华人民共和国药典》通则092112的规定，测定各批片剂的崩解时间。
    1. 将吊篮悬挂于支架上，上端为不锈钢轴；将装置浸入1 L烧杯中，调节吊篮位置，使其筛网在降至最低点时距烧杯底部25 mm。
    2. 向烧杯中加入温度为37 °C ± 1 °C的水，调节液面高度，使吊篮升至最高点时筛网位于液面下15 mm处；确保吊篮顶部在任何时刻均不浸入溶液中。
    3. 从每批样品中取六片，置于吊篮的玻璃管中。
    4. 启动溶出度测定仪。
      注意：每片应在15分钟内完全崩解。
    5. 若有一片未完全崩解，则另取六片重新测试；所有片剂均须符合规定。

7. 表征

  1. 色谱条件
    1. 使用色谱柱规格为 2.1 mm × 100 mm 的色谱柱（例如 ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 µm）。
    2. 流动相使用 100% 乙腈（A）和 0.5% 磷酸水溶液（B）。
    3. 梯度洗脱程序如下：0–4 分钟（10%–30%），4–10 分钟（30%–60%），10–15 分钟（60%–85%），15–17 分钟（85%–50%），17–20 分钟（50%–10%），20–22 分钟（10%–10%）。
    4. 流速为 0.2 mL/min，检测波长为 260 nm，柱温为 30 °C，进样体积为 2 µL。
  2. 溶液配制
    1. 配制苦杏仁苷对照品溶液：将苦杏仁苷溶于甲醇，浓度为 0.2 mg·mL−1。
    2. 配制供试品溶液：
      1. 取每份样品，用研钵研碎 5 片，转移至 25 mL 容量瓶中，加入 25 mL 80% 甲醇，定容至刻度。
      2. 将各样品在 150 W、40 kHz 条件下超声处理 30 分钟以溶解。
      3. 将各样品冷却至室温，再用 80% 甲醇补足至 25 mL。
      4. 最后用微孔滤膜（0.22 µm）过滤样品。以滤液作为待测样品。
  3. 线性关系分析
    1. 取 1 mL 对照品溶液，用微孔滤膜（0.22 µm）过滤。
    2. 分别取 0.5 µL、1 µL、1.5 µL、2 µL、2.5 µL 和 3 µL 对照品溶液注入色谱柱，按第 7.1 节所述条件进行色谱分析。
    3. 进样后记录峰面积。
    4. 以峰面积（y）为因变量，进样体积（x）为自变量，进行线性回归分析。
      注：得到的回归方程为 y = 18115x − 2386.6（R² = 0.9993），表明苦杏仁苷在 0.0492–0.3101 mg 范围内具有良好的线性关系。图 2 为标准曲线。
  4. 精密度试验
    1. 将对照品溶液（按第 5.2.1 节方法配制）连续 6 次各进样 2 µL 至色谱仪。
    2. 记录峰面积，并计算相对标准偏差（RSD）值。
      注：测得苦杏仁苷峰面积的 RSD 值为 2.7%，表明仪器具有良好的精密度。
  5. 重复性试验
    1. 为评估方法的重复性，将 30 片分散片研磨成细粉，并将所得粉末混合均匀。
    2. 将混合粉末分成六份，每份约 1 g。
    3. 按第 7.2.2 节所述方法配制供试品溶液。
    4. 每份样品进样 2 µL，记录峰面积，并计算 RSD 值。
      注：测得峰面积的 RSD 值为 1.8%，表明该方法具有良好的重复性。
  6. 稳定性试验
    1. 取同一供试品溶液，在 0 h、2 h、4 h、6 h、8 h、12 h 和 14 h 分别进样 2 µL。
    2. 记录峰面积，并计算 RSD 值。
      注：测得苦杏仁苷峰面积的 RSD 值为 2.8%，表明供试品溶液在室温下 24 小时内稳定。
  7. 样品加样回收率试验
    1. 取 6 份分散片样品，按第 7.2.2 节所述方法配制供试品溶液。
    2. 向同一进样瓶中加入 1 mL 对照品溶液，按第 7.1 节所述条件测定样品含量，并计算回收率。
      注：分析结果显示，苦杏仁苷的平均回收率为 101%（n = 6），RSD 值为 2.8%，表明该方法具有良好的准确度。
  8. 样品含量测定
    1. 取三批分散片，按第 7.2.2 节所述方法配制供试品溶液。
    2. 在第 7.1 节所述色谱条件下，每份样品进样 2 µL。
    3. 记录峰面积，并测定含量。
      注：三批分散片中苦杏仁苷的平均含量为 0.257 mg/片。
  9. 溶出度测定
    1. 取六批分散片，按照《中华人民共和国药典》2020 年版12中规定的溶出度测定小杯法测定溶出速率。
    2. 以 0.1 M 盐酸溶液（250 mL）为溶出介质，在 37 °C ± 0.5 °C、转速 100 rpm 条件下进行 50 分钟溶出试验。
    3. 立即用微孔滤膜（0.22 µm）过滤样品溶液。
    4. 按第 7.1 节所述色谱条件进行进样和检测。
    5. 记录峰面积和溶出率。
      注：六批样品的溶出率分别为 98%、99%、96%、97%、97% 和 98%。

结果

本研究采用传统方法制备桃红四物汤的液体提取物，并通过浓缩和干燥制得中药粉末。在保持中药粉末、崩解剂和润滑剂不变的前提下，筛选乳糖、预胶化淀粉和微晶纤维素作为填充剂，以确定崩解时间。尽管以乳糖作为填充剂时的崩解时间优于预胶化淀粉和微晶纤维素，但其硬度和表面光洁度未达到规定标准，因此选择微晶纤维素作为填充剂。

为了选择合适的崩解剂，我们建立了三种处方，均使用相同的中药粉末、填充剂和润滑剂：处方1（交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素），处方2（低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠），处方3（交联聚维酮和羧甲基淀粉钠）；每种崩解剂的比例均为1:1。以片剂外观、崩解时间和分散均匀性作为考察指标，结果表明，交联聚维酮与羧甲基淀粉钠联合使用时，其崩解时间和分散均匀性综合表现最优。接下来，我们通过正交试验确定最佳填充剂和崩解剂的用量。最优结果为：微晶纤维素（MCC，因素A）4.4 g，交联聚维酮（PVPP，因素B）1.8 g，羧甲基淀粉钠（CMS-Na，因素C）1.2 g。在确定了填充剂和崩解剂的最佳用量与比例后，我们进一步通过考察不同比例下的崩解时间、分散均匀性和硬度，确定了中药粉末的最佳用量。图3显示，四个处方均通过了分散均匀性检查。然而，随着药物负荷量的增加，崩解时间延长，硬度下降。最终确定的处方为：药用粉末1.5 g、微晶纤维素4.4 g、交联聚维酮1.8 g、羧甲基淀粉钠1.2 g、硬脂酸镁0.1 g。最终规格为每片0.30 g，每次服用4片（每日3次），相当于含生药1.068 g。

含量测定与溶出度检测结果显示，每片分散片中苦杏仁苷的含量为0.257 mg。在溶出度试验中，六批分散片在50分钟时的溶出率分别为98%、99%、96%、97%、97%和98%，表明桃红四物分散片的溶出速率良好。

因素A-D的实验指标平均值折线图，展示数据变异性。
图1：测试指标的平均趋势。 测试指标的平均趋势图。图中因素A为桃红四物药粉含量，因素B为PVPP含量，因素C为CMS-Na含量，因素D为空白误差组。各因素中的数值代表不同含量（详见表3）。纵轴数值表示K值，K值越低表示结果越好。请点击此处查看该图的放大版本。

“色谱线性图；峰面积与进样体积的关系；y=18115x–2386.6，R²=0.9993”
图2：苦杏仁苷标准曲线。 苦杏仁苷的标准曲线，其中x轴表示进样体积，y轴表示峰面积。请点击此处查看该图的放大版本。

药物制剂图表：崩解时间、分散性、硬度与处方剂量的关系。
图 3：药物载量筛选结果。 本图显示了药物载量的实验结果；左侧 y 轴表示时间，右侧 y 轴表示硬度，x 轴上的四个处方代表不同的药物载量体积。 请点击此处查看该图的放大版本。

序号药用粉末 (g)PVPP (g)MCC (g)预胶化淀粉 (g)乳糖 (g)崩解时限 (s)外观
10.513.426洁净
20.513.454洁净
30.513.416一般

表1：填充剂筛选结果。 三种处方中的主药含量和PVPP用量保持不变；处方1使用MCC作为填充剂，处方2使用预胶化淀粉作为填充剂，处方3使用乳糖作为填充剂。结果显示，以乳糖作为填充剂的片剂崩解时间最短，但光泽度未达到标准。

崩解剂处方外观崩解时限（s）分散均匀性（s）
PVPP+L-HPC洁净3939
L-HPC+CMS-Na洁净4052
PVPP+CMS-Na洁净4240

表2：崩解剂组合筛选。在主药和填充剂保持不变的条件下，测试了不同崩解剂组合的崩解时限和分散均匀性。处方1为PVPP + L-HPC，处方2为L-HPC + CMS-Na，处方3为PVPP + CMS-Na，其中PVPP + CMS-Na组合的崩解时限最短。

水平A  (g)B (g)C (g)D (g)
13.40.60.4blank
24.41.20.8blank
35.41.81.2blank

表3：正交设计的因素水平。 每个处方中主药的剂量保持不变。因素A为填充剂MCC的用量，因素B为PVPP的用量，因素C为CMS-Na的用量，因素D为空白误差。

编号A (g)B (g)C (g)D (空白)崩解时间限值 (s)
1111169
21222123
3133340
4212343
5223131
6231239
7313278
8321359
9332134
K1232190167134
K2113213200240
K3171113149142
K177.33366.33355.66744.667
K237.6677166.66780
K35737.66749.66747.333
R39.66733.3331735.333
主次顺序RA>RD>RB>RC

表4：正交实验设计及实验结果。

方差来源平方和自由度均方F 值显著性
A236.667 21180.3331.016>0.05
B1828.6672914.3330.787>0.05
C44622230.192>0.05
D (误差)2322.66721161.333

表5：方差分析结果。

处方药用粉末 (g)MCC (g)PVPP (g)CMS-Na (g)硬脂酸镁 (g)
114.41.81.20.1
21.54.41.81.20.1
324.41.81.20.1
42.54.41.81.20.1

表6：药物载量配方。 每个处方中MCC、PVPP和CMS-Na的用量保持不变。处方1中主药剂量为1 g，处方2为1.5 g，处方3为2 g，处方4为2.5 g。

批号外观平均片重 (g)重量差异 (g)平均硬度 (N)崩解时限 (s)分散均匀性 (s)
20220710清洁0.1978合格223943
20220711清洁0.186合格213541
20220712 清洁 0.1948合格182932

表7：桃红四物分散片的质量评价。 对三批样品进行了外观分析、平均重量分析、重量差异检查、硬度检查、崩解时限检查和分散均匀性检查。

讨论

本研究采用正交设计，考察了填充剂、崩解剂和药物粉末用量对分散片崩解时间及分散均匀性的影响。结果表明，优选处方能够快速崩解。在选择最合适的填充剂时发现，尽管乳糖的崩解时间最短，但其片剂硬度不足，且表面不够光滑，存在粉末脱落和片剂松散现象，因此乳糖不符合理想填充剂的要求。最终选择微晶纤维素作为最佳填充剂。微晶纤维素是一种呈粉末或短棒状的高分子聚合物，具有良好的流动性，且无纤维结构13。此外，微晶纤维素无臭、无毒、易于崩解，且不与药物发生反应。该聚合物是制药工业中重要的辅料，可有效结合药物成分，促进药物成型14。同时，该聚合物在增强药物强度的同时有助于药物成分的分解，主要作为辅料、填充剂或药物释放调节剂，用于制备药片、药物颗粒和药物胶囊15,16。

崩解剂具有良好的吸水性和膨胀性，可促进分散片在水中的均匀分散。目前，分散片中最常用的崩解剂为L-HPC、交联PVPP和CMS-Na17。本实验中，交联PVPP与CMS-Na联用时表现出最短的崩解时间。大多数分散片采用两种或两种以上的崩解剂，联用崩解剂可增强崩解效果并降低成本18。在筛选药物载量时发现，随着药物载量的增加，片剂硬度下降；该现象可能与药材粉末的性质有关19。最终通过处方优化确定了制备含四种成分的分散片的工艺，并对崩解时间和分散均匀性进行了考察。最终配方成分为：药材粉末（17%）、微晶纤维素（49%）、交联聚乙烯吡咯烷酮（20%）、羧甲基淀粉钠（13%）以及硬脂酸镁（1%）。

与传统中药汤剂相比，分散片具有生物利用度高、稳定性好、便于携带等优点，尤其适用于难以服用汤剂或存在吞咽困难的患者20,21。在中药制剂中，分散片的主药通常并非单一化合物，而是由多种成分组成的复杂混合物。此外，此类粉末黏度相对较高，且通常具有吸湿性。以中药药材粉末为主要成分的普通片剂常存在崩解时间长、分散均匀性差等多种问题，从而影响疗效。因此，本研究针对桃红四物汤设计了一种新型制剂——分散片，以解决传统汤剂存在的问题，拓展其应用范围，并促进药物在体内的吸收22。在本研究中，我们采用水提法从药材中提取得到干浸膏粉末。传统的煎煮方法可依据有效成分及其活性成分的特性，对复杂组分进行提取。此外，分散片还可提高活性成分的含量。在制备过程中，应充分考虑药材中杂质的去除与活性成分的保留问题，同时为后续分散片的制备创造有利条件。例如，桃红四物汤等传统汤剂通常含糖量较高，药材粉末易吸湿，因此在制备过程中的干燥环节需格外注意防潮。此外，成品片剂也应具备良好的防潮性能。

需要注意的是，本研究在含量测定实验中仅考察了一种指标成分，这是本研究的一个显著局限性，尽管我们的工作为后续深入研究提供了重要基础。将桃红四物汤煎剂转化为便于患者使用的分散片剂，更具实用性与可行性，也符合中药制剂的发展趋势。

披露

作者声明无利益冲突。

致谢

本研究受到国家自然科学基金（项目编号：82074059）、教育部新安医学重点实验室开放基金，安徽中医药大学（项目编号：2022XAYX07）、安徽省中医药复合重点实验室开放基金资助项目（项目编号：2019AKLCMF03）、安徽省学术和技术带头人后备人选资助项目（项目编号：2022H287）以及安徽省卫生健康科研重点项目（AHWJ2022a013）的支持

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
乙腈OCEANPAKA22T0218
羧甲基淀粉钠MacleanC12976293
交联聚乙烯吡咯烷酮MacleanC12976293
崩解时限测定仪天津市国铭医药设备有限公司BJ-2
电热恒温干燥箱上海三发科学仪器有限公司DHG-9202·2
 电热恒温水浴锅 上海三发科学仪器有限公司DK-S24
电子天平赛多利斯科学仪器（北京）有限公司SQP
智能溶出度测定仪天津天大天发科技有限公司ZRS-8L
乳糖MacleanC12942141
低取代羟丙基纤维素安徽山河药用辅料股份有限公司190219
硬脂酸镁MacleanC12894996
甲醇TEDIA 高纯度溶剂22075365
微晶纤维素Maclean13028716
单冲压片机南通盛凯亚机械有限公司TDP-2A
片剂硬度测试仪上海黄海药检仪器有限公司YPJ-200B
桃红四物汤提取物自制
 桃仁、红花 等中药材 安徽中医药大学第一附属医院
Waters Acquity H-Class 超高效液相色谱仪

参考文献

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