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方法文章

一种在连续流动反应器中可放大的Balz-Schiemann反应方案

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DOI：

10.3791/64937

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2023年2月10日

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1Shenzhen Hwagen Pharmaceutical Co., Ltd, 2Guangdong Raffles Pharmaceutical Technology Co., Ltd

本文内容

摘要

本文介绍了一种可放大的连续流动反应详细方案，通过Balz-Schiemann反应由芳胺合成芳基氟化物。

摘要

芳香族氟化物在制药和精细化工行业中的需求持续增长。Balz-Schiemann反应是一种由芳基胺制备芳基氟化物的简便策略。 通过 重氮四氟硼酸盐中间体的制备与转化。然而，在放大过程中处理芳基重氮盐存在显著的安全风险。为最大限度降低危害，本文介绍了一种已成功实现公斤级规模的连续流反应方案，该方法无需分离芳基重氮盐，同时实现了高效的氟化反应。重氮化过程在10 °C下进行，停留时间为10分钟，随后在60 °C下进行氟化反应，停留时间为5.4秒，产率约为70%。通过引入该多步连续流系统，反应时间显著缩短。

引言

Balz−Schiemann 反应是一种通过加热无溶剂的 ArN2+BF4− 来将重氮基团替换为氟原子的经典方法1,2。该反应可适用于多种芳胺类底物，因此是合成在制药和精细化工行业中常用作高级中间体的芳胺类化合物的一种通用方法2,3。然而，Balz-Schiemann 反应通常需要较剧烈的反应条件，并且反应过程中会产生潜在爆炸性的芳基重氮盐4,5,6,7,8。Balz-Schiemann 反应的其他挑战还包括在热分解过程中生成副产物以及产率偏低。为了尽量减少副产物的生成，可在非极性溶剂中或使用纯态重氮盐进行热去重氮化反应9,10，这意味着需要分离出芳基重氮盐。然而，芳香胺的重氮化反应通常具有放热性和快速性，这使得在分离爆炸性重氮盐时存在风险，尤其是在大规模生产中。

近年来，连续流合成技术有助于克服与Balz-Schiemann反应相关的安全问题11,12。尽管已有一些在连续微反应器中对芳香胺进行重氮化以实现芳基氯代物对位去胺化、5-偶氮染料以及氯磺酰化反应的实例，但这些研究仅限于实验室规模13,14,15,16,17。Yu及其同事开发了一种用于芳基氟化物合成的连续千克试验规模工艺18。他们证明，流动系统更优的传热与传质性能可同时促进重氮化过程和氟化过程。然而，他们使用了两个独立的连续流动反应器，因此重氮化与热分解过程是分别进行研究的。随后，Buchwald及其同事发表了一项进一步的研究19，提出了一种假设：若产物形成通过SN2Ar或SN1机理进行，则提高氟源浓度可能提升产率。他们开发了一种由流动反应器连接至连续搅拌釜反应器（CSTR）的混合工艺，可在连续且可控的条件下生成并消耗重氮盐。然而，CSTR的传热与传质效率不如管式流动反应器，且在大规模生产中难以期望使用大型CSTR处理具有爆炸性的重氮盐。此后，Naber及其同事开发了一种完全连续的流动工艺，用于从2,6-二氨基嘌呤合成2-氟腺嘌呤20。他们发现，放热的Balz-Schiemann反应在连续流动模式下更易于控制，且流动反应器的管路尺寸会影响传热与温度控制效果——较大尺寸的管式反应器表现出更优的性能。然而，管式反应器在放大过程中存在显著的放大效应问题，且极性芳基重氮盐在有机溶剂中溶解度差，易导致静态管式反应器发生堵塞风险。尽管已取得显著进展，大规模Balz-Schiemann反应仍存在若干问题。因此，开发一种能够快速、可放大的芳基氟化物合成新方案仍具有重要意义。

大规模进行Balz−Schiemann反应所面临的挑战包括以下几点：(i) 重氮盐中间体在短时间内会因热不稳定而分解21；(ii) 反应处理时间较长；(iii) 重氮氟硼酸盐中存在非均匀加热或水分，导致不可控的热分解以及副产物生成增加22,23。此外，(iv) 在某些流动反应模式中，由于重氮中间体溶解度较低，仍需对其进行分离14，随后将其投入速率不可控的分解反应中。因此，处理大量在线重氮盐所带来的风险无法避免。因此，开发一种连续流动策略以解决上述问题，并避免不稳定重氮物种的积累和分离，具有重要意义。

为了建立一种内在更安全的药物化学品生产方式，我们的研究团队一直致力于多步连续流技术。在本研究中，我们将该技术应用于千克级规模的Balz−Schiemann合成反应，无需分离芳基重氮盐即可实现高效氟化。

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方案

警告：请仔细查阅本文所述化学品的性质和毒性，根据材料安全数据表（MSDS）正确处理相关物质。所使用的某些化学品对人体有害，必须特别小心。避免吸入这些材料或与皮肤接触。在整个操作过程中，请穿戴适当的个人防护装备（PPE）。

1. 连续流方案饲料的制备

  1. 购买浓度为 8.1 mmol/mL 的 BF3·Et2O。将装有 2.5 kg BF3·Et2O 的玻璃瓶标记为进料 A。
  2. 配制底物 1 的溶液作为进料 B。向一个带有机械搅拌器的洁净 50 L 容器中加入 12.7 L 四氢呋喃（THF）。以 150 rpm 的速度启动搅拌器，然后小心地将 2-甲基吡啶-3-胺（0.5 kg）加入上述容器中。目视检查是否完全溶解。随后停止搅拌，将溶液转移至容器中并标记为进料 B。
    注意：确保四氢呋喃（THF）的卡尔·费休（KF）反应水分含量低于 0.5% w/w。水分含量会影响副产物（如水解产物 OH 杂质-1）的生成；因此，需使用无水 THF。若反应混合物中的水分含量超过 1%，副产物比例将升高至最多 5%。水分含量 <0.5% 的 THF 属于常规标准，并非严格意义上的无水 THF 标准。
  3. 配制叔丁基亚硝酸酯溶液作为进料 C。向一个带有机械搅拌器的洁净 50 L 容器中加入 10.7 L THF。以中等转速启动搅拌器，然后向上述容器中加入叔丁基亚硝酸酯（0.53 kg）。搅拌 10 分钟后，将溶液转移至容器中并标记为进料 C。
  4. 将装有 25 L 庚烷的容器标记为进料 D。
    ​注意：确保庚烷的卡尔·费休（KF）反应水分含量低于 0.5%。庚烷在本实验方案中具有两个作用：i）稀释重氮盐浆液，可在重氮盐分解过程中减缓气体流速；ii）在首次相分离过程中的蒸馏步骤中去除非极性杂质。
  5. 将装有 2 L THF 的容器标记为进料 E，用于洗涤溶液。

2. 连续流设备设置

  1. 准备两个内部反应体积为 9 mL 的微流反应器模块，一个内部反应体积为 500 mL 的动态混合管式反应器，一个带有 PTFE 泵头的恒流泵，以及三个带有 316 L 泵头的恒流泵。
  2. 根据图 1所示的工艺流程图组装设备。使用前检查所有泵、管道和流动反应器之间连接的机械完整性。
  3. 对于各泵，设定以下流速：泵 A 为 23.8 mL/min；泵 B 为 3.4 mL/min；泵 C 为 22.8 mL/min；泵 D 为 50 mL/min。
  4. 通过将预混合和重氮盐形成区的夹套出口温度设定为 -5 °C，以及将热分解区的夹套出口温度设定为 60 °C，维持温度控制。
  5. 进行设备安全检查和泄漏测试，执行以下步骤：
    1. 将泵 A、B、C 和 D 的进料管道插入进料 E 瓶中，出料管道插入废液收集瓶中。
    2. 启动泵 A、B、C 和 D，缓慢调节背压至 3 bar。
    3. 观察各泵的运行稳定性，并检查所有接头、管道和反应器是否存在溶剂泄漏。
    4. 观察各区域夹套的进出口温度以及各泵的实时进口压力，确认其是否处于目标范围内。
    5. 在系统达到稳态平衡 10 分钟后，停止泵 A、B、C 和 D。

3. 连续流反应处理

  1. 将进样管A、B、C和D分别放入泵A、B、C和D中。将出样管放入废液收集瓶中。
  2. 同时启动泵A和泵B，并记录时间。30秒后启动泵C，8分钟后启动泵D。
  3. 在达到稳态平衡10分钟后，将出样管放入产物收集容器中。
  4. 观察并记录各区域的温度以及各泵的压力。
  5. 在泵完进样B后，将进样管B放入进料E中。
  6. 将出样管放入废液收集瓶中。将进样管A、C和D放入进料E瓶中。
  7. 清洗过程持续10分钟后，停止泵A、B、C和D。

4. 有机溶剂的蒸馏

  1. 在20–30 °C下，向产物收集容器中加入4 M盐酸，调节pH值至1–2。
  2. 将水相层转移至中间容器。
    注意：加入4 M盐酸调节pH值后，容器中出现两层。产物以盐酸盐形式被酸化，可溶于下层水相中，而部分非极性杂质则溶于上层庚烷层中。
  3. 在20–30 °C下，向上述分离得到的水相层中加入20%氢氧化钠水溶液，调节pH值至9–10。
  4. 向上述容器中加入叔丁基甲基醚（5.4 L）。
  5. 搅拌混合物10分钟，随后静置10分钟。
  6. 将混合物在有机相和水相之间进行分配。收集有机相至容器中，将水相排入分液容器。
  7. 向分液容器中加入叔丁基甲基醚（4.6 L）。
  8. 搅拌混合物10分钟，随后静置10分钟。
  9. 将混合物在有机相和水相之间进行分配。保留有机相于分液容器中，将水相收集至废液容器中。
  10. 将先前分离得到的有机相第一部分加入分液容器中。
  11. 用4%柠檬酸溶液洗涤合并后的有机相，至pH值为4–5。
  12. 分离上述混合物，并将有机相转移至蒸馏装置。
  13. 在1 atm和60 °C条件下蒸馏除去有机溶剂，随后在60 °C下减压蒸馏（25 mmHg），得到产物。

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结果

模型反应如图所示 图22-甲基吡啶-3-胺（化合物1） 图2) 被选为起始原料，用于制备2-甲基吡啶-3-氟化物（化合物3） 图2) 通过 Balz-Schiemann反应。通过系统改变反应温度和停留时间，对实验参数进行了研究。进料A为0.35 M的2-甲基吡啶-3-胺THF溶液，进料B为纯BF3·Et2O，浓度为 8.1 M。首先将进料 A 和进料 B 引入预混合与冷却微流模块中，随后将进料 C 加入动态混合流动反应器，与预混合的化合物 1 和 BF 汇合3·Et2O-芳基重氮盐的生成。固体在动态管式反应器中充分分散至浆料状态，且未发生管道堵塞。化合物1与BF的摩尔比3·Et2O：叔丁基亚硝酸酯的比例为1:3.4:1.2。最后，将重氮盐浆料注入热分解微流反应器中。在重氮盐浆料进料的同时，将进料D加入热分解区。总...

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讨论

通过结合微通道流动反应器和动态混合流动反应器，已成功实现Balz-Schiemann反应的连续流动工艺。与间歇式反应相比，该策略具有多项优势：（i）重氮盐的生成过程可控，因而更安全；（ii）反应温度更高（10 °C 对比 -20 °C），更易于实现；（iii）无需分离重氮盐中间体，将两步反应整合为一个连续过程，效率更高。具体而言，连续流动设备的搭建过程对该方案至关重要，因为除了化学转化本身，流动反应的可靠性主要取决于设备的稳定性。简而言之，本方案提供了一种适用于多种芳基胺底物的合成技术，而这些底物在间歇反应条件下难以进行重氮化及后续反应。

在完成这一可放大的Balz-Schiemann连续流项目后，有一些关于流动技术开发的经验值得分享。在考虑如何开发流动工艺时，固体的形成是一个重要参数。在此情况下，可尝试以下策略：首先，(i) 调整间歇模式下的实验方案，以在整个反应过程中维持均相体系 通过 更换试剂、溶剂或温度（ii），或选择适合处理浆料的流动反应器，例如动态混合流动反应器。另一种情况是原料进料为浆料形式。通常，在放大的流动生产中，难以持续且有效地泵送细小悬浮液。...

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披露

本方案中所有作者均无任何竞争性经济利益或利益冲突。

致谢

感谢深圳市科技创新委员会科技计划项目（项目编号：KQTD20190929172447117）的支持。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
2-甲基吡啶-3-胺Raffles Pharmatech Co. LtdC2021236-SM5-H221538-008HPLC：>98%，卡尔费休法测水分 ≤0.5%
316L 活塞式恒流泵Oushisheng (Beijing) Technology Co.,LtdDP-S200
BF3·Et2OWhmall.comB802217
柠檬酸Titan Technology Co., LtdG83162G
浓 HClFoshang Xilong Huagong1270110101601M  
动态混合流动反应器Autichem LtdDM500316L 反应器，内体积为 500 mL
庚烷深圳华昌HCH606卡尔费休法测水分 ≤0.5%
微通道流动反应器Corning Reactor Technology Co.,LtdG1 玻璃 AFR玻璃模块，内体积为 9 mL
PTFE 活塞式恒流泵Sanotac ChinaMPF1002C
氢氧化钠Foshang Xilong Huagong1010310101700
叔丁基甲基醚Titan Technology Co., Ltd01153694
亚硝酸叔丁酯Whmall.comXS22030900060
四氢呋喃Titan Technology Co., Ltd1152930卡尔费休法测水分 ≤0.5%

参考文献

  1. Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources. Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).
  2. Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J. Recent development of Aryl Diazonium chemistry for the derivatization of aromatic compounds. Chemical Reviews. 121 (10), 5741-5829 (2021).
  3. Riccardo, P., Maurizio, B., Alessandra, P. Flow chemistry: Recent developments in the synthesis of pharmaceutical products. Organic Process Research & Development. 20 (1), 2-25 (2016).
  4. Ball, N. D., Sanford, M. S. Synthesis and reactivity of a Mono-σ-aryl Palladium(iv) fluoride complex. Journal of the American Chemical Society. 131 (11), 3796-3797 (2009).
  5. Griffete, N., Herbst, F., Pinson, J., Ammar, S., Mangeney, C. Preparation of water-soluble magnetic nanocrystals using aryl diazonium salt chemistry. Journal of the American Chemical Society. 133 (6), 1646(2011).
  6. Stefan, A., Gunther, S., Matthew, J. F., Heinz, S. A one-pot Diazotation-Fluorodediazoniation reaction and fluorine gas for the production of fluoronaphthyridines. Organic Process Research & Development. 18 (8), 993-1001 (2014).
  7. Carl, T., Alexandre, L., Rajeev, S. B., Réjean, R. Concise and efficient synthesis of 4-Fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Organic Letters. 5 (26), 5023-5025 (2003).
  8. Nicolas, O., Erwan, L. G., François, X. F. Handling diazonium salts in flow for organic and material chemistry. Organic Chemistry Frontiers. 2 (5), 590-614 (2015).
  9. Fortt, R., Wootton, R., Mello, A. D. Continuous-flow generation of anhydrous diazonium species: Monolithic microfluidic reactors for the chemistry of unstable intermediates. Organic Process Research & Development. 7 (5), 762-768 (2003).
  10. Liu, Y., Zeng, C., Wang, C., Zhang, L. Continuous diazotization of aromatic amines with high acid and sodium nitrite concentrations in microreactors. Journal of Flow Chemistry. 8 (3-4), 139-146 (2018).
  11. Arlene, B., Aisling, L., Alex, C. P., Marcus, B. Forgotten and forbidden chemical reactions revitalised through continuous flow technology. Organic & Biomolecular Chemistry. 19 (36), 7737-7753 (2021).
  12. Jianli, C., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Zhiqun, Y., Weike, S. Revisiting aromatic diazotization and aryl diazonium salts in continuous flow: highlighted research during 2001-2021. Reaction Chemistry & Engineering. 7 (6), 1247-1275 (2022).
  13. Li, B., Widlicka, D., Boucher, S., Hayward, C., Young, J. Telescoped flow process for the syntheses of N-Aryl pyrazoles. Organic Process Research & Development. 16 (12), 2031-2035 (2012).
  14. Zhi, Y., Yan, L., Chuan, Y., Wei-ke, S. Continuous flow reactor for Balz-Schiemann reaction: a new procedure for the preparation of aromatic fluorides. Tetrahedron Letters. 54 (10), 1261-1263 (2013).
  15. Li, B., Steven, G. Development of flow processes for the syntheses of N-aryl pyrazoles and diethyl cyclopropane-cis-1,2-dicarboxylate. Acs Symposium. 1181 (14), 383-402 (2014).
  16. Zhiqun, Y., Hei, D., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Weike, S. Continuous-Flow diazotization for efficient synthesis of Methyl 2-(Chlorosulfonyl)benzoate: An example of inhibiting parallel side reactions. Organic Process Research & Development. 20 (12), 2116-2123 (2016).
  17. Jiming, L., et al. Continuous-flow double diazotization for the synthesis of m-difluorobenzene via Balz-Schiemann reaction. Journal of Flow Chemistry. 10 (4), 589-596 (2020).
  18. Zhiqun, Y., Yanwen, L., Chuanming, Y. A Continuous kilogram-scale process for the manufacture of o-Difluorobenzene. Organic Process Research & Development. 16 (10), 1669-1672 (2012).
  19. Hathaniel, H. P., Timothyl, J. S., Stephen, L. B. Rapid synthesis of aryl fluorides in continuous flow through the Balz-Schiemann reaction. Angewandte Chemie International Edition. 55 (39), 11907-11911 (2016).
  20. David, R. S., François, L., William, J. M., John, R. N. An improved Balz-Schiemann reaction enabled by ionic liquids and continuous processing. Tetrahedron. 75 (32), 4261-4265 (2019).
  21. He, G., Wang, D., Liang, C., Chen, H. Theoretical study on thermal safety of preparing fluorobenzene by the Balz-Schiemann reaction and fluorodenitration reaction. Journal of Chemical Health & Safety. 20 (1), 30-34 (2013).
  22. Schotten, C., Leprevost, S. K., Yong, L. M., Hughes, C. E., Browne, D. L. Comparison of the thermal stabilities of diazonium salts and their corresponding triazenes. Organic Process Research & Development. 24 (10), 2336-2341 (2020).
  23. Sharma, Y., Nikam, A. V., Kulkarni, A. A. Telescoped sequence of exothermic and endothermic reactions in multistep flow synthesis. Organic Process Research & Development. 23 (2), 170-176 (2018).

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