一种在连续流动反应器中可放大的Balz-Schiemann反应方案

摘要

本文介绍了一种可放大的连续流动反应详细方案，通过Balz-Schiemann反应由芳胺合成芳基氟化物。

摘要

芳香族氟化物在制药和精细化工行业中的需求持续增长。Balz-Schiemann反应是一种由芳基胺制备芳基氟化物的简便策略。 通过 重氮四氟硼酸盐中间体的制备与转化。然而，在放大过程中处理芳基重氮盐存在显著的安全风险。为最大限度降低危害，本文介绍了一种已成功实现公斤级规模的连续流反应方案，该方法无需分离芳基重氮盐，同时实现了高效的氟化反应。重氮化过程在10 °C下进行，停留时间为10分钟，随后在60 °C下进行氟化反应，停留时间为5.4秒，产率约为70%。通过引入该多步连续流系统，反应时间显著缩短。

引言

Balz−Schiemann 反应是一种通过加热无溶剂的 ArN₂⁺BF₄⁻ 来将重氮基团替换为氟原子的经典方法^1,2。该反应可适用于多种芳胺类底物，因此是合成在制药和精细化工行业中常用作高级中间体的芳胺类化合物的一种通用方法^2,3。然而，Balz-Schiemann 反应通常需要较剧烈的反应条件，并且反应过程中会产生潜在爆炸性的芳基重氮盐^4,5,6,7,8。Balz-Schiemann 反应的其他挑战还包括在热分解过程中生成副产物以及产率偏低。为了尽量减少副产物的生成，可在非极性溶剂中或使用纯态重氮盐进行热去重氮化反应^9,10，这意味着需要分离出芳基重氮盐。然而，芳香胺的重....

方案

警告：请仔细查阅本文所述化学品的性质和毒性，根据材料安全数据表（MSDS）正确处理相关物质。所使用的某些化学品对人体有害，必须特别小心。避免吸入这些材料或与皮肤接触。在整个操作过程中，请穿戴适当的个人防护装备（PPE）。

1. 连续流方案饲料的制备

1. 购买浓度为 8.1 mmol/mL 的 BF₃·Et₂O。将装有 2.5 kg BF₃·Et₂O 的玻璃瓶标记为进料 A。
2. 配制底物 1 的溶液作为进料 B。向一个带有机械搅拌器的洁净 50 L 容器中加入 12.7 L 四氢呋喃（THF）。以 150 rpm 的速度启动搅拌器，然后小心地将 2-甲基吡啶-3-胺（0.5 kg）加入上述容器中。目视检查是否完全溶解。随后停止搅拌，将溶液转移至容器中并标记为进料 B。
   注意：确保四氢呋喃（THF）的卡尔·费休（KF）反应水分含量低于 0.5% w/w。水分含量会影响副产物（如水解产物 OH 杂质-1）的生成；因此，需使用无水 THF。若反应混合物中的水分含量超过 1%，副产物比例将升高至最多 5%。水分含量 <0.5% 的 THF 属于常规标准，并非严格意义上的无水 THF 标准。
3. 配制叔丁基亚硝酸酯溶液作为进料 C。向一个带有机械搅拌器的洁净 50 L 容器中加入 10.7 L....

结果

模型反应如图所示 图22-甲基吡啶-3-胺（化合物1） 图2) 被选为起始原料，用于制备2-甲基吡啶-3-氟化物（化合物3） 图2) 通过 Balz-Schiemann反应。通过系统改变反应温度和停留时间，对实验参数进行了研究。进料A为0.35 M的2-甲基吡啶-3-胺THF溶液，进料B为纯BF₃·Et₂O，浓度为 8.1 M。首先将进料 A 和进料 B 引入预混合与冷却微流模块中，随后将进料 C 加入动态混合流动反应器，与预混合的化合物 1 和 BF 汇合₃·Et₂O-芳基重氮盐的生成。固体在动态管式反应器中充分分散至浆料状态，且未发生管道堵塞。化合物1与BF的摩尔比₃·Et₂O：叔丁基亚硝酸酯的比例为1:3.4:1.2。最后，将重氮盐浆料注入热分解微流反应器中。在重氮盐浆料进料的同时，将进料D加入热分解区。总.......

讨论

通过结合微通道流动反应器和动态混合流动反应器，已成功实现Balz-Schiemann反应的连续流动工艺。与间歇式反应相比，该策略具有多项优势：（i）重氮盐的生成过程可控，因而更安全；（ii）反应温度更高（10 °C 对比 -20 °C），更易于实现；（iii）无需分离重氮盐中间体，将两步反应整合为一个连续过程，效率更高。具体而言，连续流动设备的搭建过程对该方案至关重要，因为除了化学转化本身，流动反应的可靠性主要取决于设备的稳定性。简而言之，本方案提供了一种适用于多种芳基胺底物的合成技术，而这些底物在间歇反应条件下难以进行重氮化及后续反应。

在完成这一可放大的Balz-Schiemann连续流项目后，有一些关于流动技术开发的经验值得分享。在考虑如何开发流动工艺时，固体的形成是一个重要参数。在此情况下，可尝试以下策略：首先，(i) 调整间歇模式下的实验方案，以在整个反应过程中维持均相体系 通过 更换试剂、溶剂或温度（ii），或选择适合处理浆料的流动反应器，例如动态混合流动反应器。另一种情况是原料进料为浆料形式。通常，在放大的流动生产中，难以持续且有效地泵送细小悬浮液。.......

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
2-甲基吡啶-3-胺	Raffles Pharmatech Co. Ltd	C2021236-SM5-H221538-008	HPLC：>98%，卡尔费休法测水分 ≤0.5%
316L 活塞式恒流泵	Oushisheng (Beijing) Technology Co.,Ltd	DP-S200
BF3·Et2O	Whmall.com	B802217
柠檬酸	Titan Technology Co., Ltd	G83162G
浓 HCl	Foshang Xilong Huagong	1270110101601M
动态混合流动反应器	Autichem Ltd	DM500	316L 反应器，内体积为 500 mL
庚烷	深圳华昌	HCH606	卡尔费休法测水分 ≤0.5%
微通道流动反应器	Corning Reactor Technology Co.,Ltd	G1 玻璃 AFR	玻璃模块，内体积为 9 mL
PTFE 活塞式恒流泵	Sanotac China	MPF1002C
氢氧化钠	Foshang Xilong Huagong	1010310101700
叔丁基甲基醚	Titan Technology Co., Ltd	01153694
亚硝酸叔丁酯	Whmall.com	XS22030900060
四氢呋喃	Titan Technology Co., Ltd	1152930	卡尔费休法测水分 ≤0.5%