虽然心脏移植是终末期心力衰竭最有效的治疗方式,但只有不到 50% 的潜在捐献者成为真正的心脏捐献者。供体心脏未充分利用的主要原因是冷藏机械停滞期间允许的最大 4 小时缺血时间,由于运输时间限制,这限制了心脏的地理分布。重要的是,当供体心脏输出量不足以进行器官灌注时,缺血时间延长是原发性移植物功能障碍 (PGD) 的重要危险因素。PGD 是 10%-20% 的心脏移植中发生的重大挑战。虽然 1 个月心脏移植死亡率约为 8%,但 PGD 占这些死亡人数的 39%。
最近市售的常温异位灌注装置的临床使用延长了供体心脏的“灵魂出窍”时间,同时减少了冷缺血时间。这项技术在允许捐赠者与远距离的受赠者进行匹配方面产生了显着的好处。原位灌注还促进了具有心室肥大、缺血时间延长和供体年龄较大等特征的“边缘”供体心脏的使用。在最近一项离体心脏灌注系统的临床试验中,尽管在器官转运到受体医院期间进行了常温心脏灌注,但死亡脑死亡 (DBD) 供体心脏的严重左心室 (LV) 或右心室 (RV) PGD 发生率仍然很高,为 10.7%。事实上,对于已故心源性死亡 (DCD) 供体心脏,需要机械循环支持的严重 PGD 的发生率甚至更高。此外,已利用冷保存液对供体心脏进行连续低温灌注进行运输。这些新方法以多种条件下的灌注为中心:用自体血或保存液灌注,在常温(37°C)或低温(4-10°C)下灌注,以及使用泵装置原位灌注或使用常温区域灌注(NRP)在体内灌注。某些方法相对于其他方法的确切临床优势尚未明确定义,但研究模型将允许对每种方法组合进行系统研究。
使用小鼠心脏评估模型的优点是可以使用广泛的转基因小鼠模型来详细研究PGD和其他涉及心功能受损的疾病(例如心肌梗塞)的分子机制。Li等人2描述了一种在受体小鼠的颈部区域使用“袖带”技术移植小鼠供体心脏的优雅技术。这在技术性能的易用性、移植物评估的可及性以及进行活体双光子成像(例如,用于跟踪白细胞)的能力方面具有显着优势。Noly等人3还报告了使用小鼠进行心脏功能的异位研究,具有获得广泛的转基因模型的类似优势。使用克雷布斯缓冲液进行原位灌注,可以研究天然心肌细胞的保存生物学,而没有受体细胞反应。这将使研究人员能够进一步检查天然心脏的保存生物学,而不会浸润白细胞,从而增加再灌注事件的复杂性。此外,Noly等人3说明了一种在这种异位模型中使用小球囊评估左右心脏心脏功能的方法。鉴于临床心脏移植中孤立性右心衰竭的发生率,这是评估单心室与双心室移植物衰竭的一种非常相关的技术。
DCD 心脏捐献作为移植供体心脏的重要来源正在获得发展势头。Quader等人提出的大鼠DCD心脏移植模型4为研究DCD供体心脏提供了一个重要的中型动物平台,并允许测试各种可能减轻DCD捐赠期间心脏损伤的药物。啮齿动物 DCD 捐赠协议反映了临床器官获取程序的协议。啮齿动物心脏评估模型对于研究分子机制和筛选潜在有效的治疗方法至关重要,并且它们在允许使用相对较大的实验组方面具有规模优势。然而,从啮齿动物那里获得的见解是否与人类患者相关是一个合理的担忧。因此,大型动物(包括用于研究的人类心脏)平台用于验证从小型动物模型中获得的知识。Khalil等人5描述了使用体外膜肺氧合的猪心脏NRP模型。他们的小组还强调了与人类心脏反应在心律失常致性方面的重要差异。该系统提供了一种测试各种药理学和非药物策略的方法,以在这种情况下康复 DCD 心脏进行移植。Dang Van等人6通过使用电导导管和表面超声心动图结合压力-容积环,进一步增加了大型动物心脏血流动力学评估的复杂性。NRP 具有明显的优势,即与使用传统异位灌注的“非工作”Langendorff 装置相比,可以在“负荷”工作条件下评估心脏。
除了对全心脏的研究外,收缩功能还可以在单细胞水平上进行评估,如 Lavey 等人 7 所示。可以在单个肌细胞中非常准确地测量肌节缩短和钙通量。使用各种基因转移技术(例如病毒转染)可以有效地实现细胞水平的分子编辑,并且可以在细胞水平上评估效果。这是新疗法和了解心功能不全潜在机制的重要筛查工具。Bermea 等人8 为研究 免疫成分及其在介导心脏损伤中的作用提供了一种可靠的方法。捕获心脏中所有感兴趣的免疫细胞的能力是准确了解心脏损伤免疫反应的先决条件。所描述的技术可以与上述 异位 和 NRP 心脏平台相结合,用于研究心脏保存、损伤和修复中的免疫力。
该方法集合整理了一些用于评估心脏损伤和功能的最先进技术。虽然许多模型是为心脏保留后的 PGD 研究而设计的,但该集合仍然与其他环境中的心脏功能研究相关(例如,全球或区域温缺血、遗传性心肌病)。我们乐观地认为,这些研究工具将提高对 PGD 的理解,并促进发现新的疗法,以在受伤后保留心脏功能。