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方法文章

基于CRITIC与Box-Behnken响应面法的糌粑铁棒锤加工工艺优化

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DOI：

10.3791/65139

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2023年5月12日

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1State Key Laboratory of Southwestern Chinese Medicine Resources, School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 2School of Ethnic Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

本文内容

摘要

本实验方案描述了一种利用CRITIC法结合Box-Behnken响应面法对糌粑炒铁棒锤进行高效、标准化解毒处理的方法。

摘要

Aconitum pendulum Busch. 的干燥根在中国被称为铁棒锤（TBC），是著名的藏药之一，在中国西北地区被广泛使用。然而，由于铁棒锤毒性极强，且其治疗剂量与中毒剂量相近，已发生多起中毒事件。因此，寻找一种安全有效的方法以降低其毒性成为一项紧迫的任务。查阅藏药典籍发现，《青海省藏药炮制规范（2010）》中记载了铁棒锤用糌粑炒制的炮制方法，但具体的炮制参数尚不明确。因此，本研究旨在优化并规范糌粑炒制铁棒锤的炮制工艺。

首先，对厚朴饮片切片厚度、糌粑用量、加工温度和时间四个因素进行单因素实验。以糌粑炒厚朴中单酯型和双酯型生物碱含量为指标，采用CRITIC法结合Box-Behnken响应面法优化糌粑炒厚朴的加工工艺。优化后的糌粑炒厚朴最佳工艺条件为：厚朴饮片切片厚度2 cm，糌粑用量为厚朴的3倍，加工温度125 °C，炒制时间60 min。本研究确定了糌粑炒厚朴的优化及标准化加工条件，为其临床安全应用和工业化生产提供了实验依据。

引言

Aconitum pendulum Busch 和 A. flavum Hand.-Mazz. 的干燥根是中国著名的藏药之一，中文名为铁棒锤（TBC）1,2。铁棒锤的干燥根具有祛风散寒、止痛、镇惊的功效。该药材被收录于《中华人民共和国卫生部药品标准（藏药）第一册》，其中指出铁棒锤干燥根常用于治疗类风湿性关节炎、跌打损伤及其他寒性疾病3。然而，铁棒锤的临床治疗剂量接近其毒性剂量，因使用不当导致中毒甚至死亡的事件时有报道4。因此，如何降低毒性并保留其药效，多年来一直是研究热点。

在藏医药中，炮制是降低藏乌头（TBC）毒性的最有效方法之一。根据《青海省藏药炮制规范（2010年版）》的规定，应将原药材（TBC）放入铁锅中，与糌粑同炒至糌粑呈黄色，随后去除糌粑，并将药材取出晾干5,6。然而，目前尚未有具体的炮制工艺参数记载，导致糌粑炒制藏乌头的工艺控制及其质量评价较为困难。CRITIC法是一种客观赋权方法，可避免模糊化和主观性，提高赋权的客观性7。Box-Behnken响应面法可通过多项式拟合直接反映各因素之间的交互作用8。Box-Behnken响应面法与CRITIC法的结合常用于优化炮制工艺，以获得最佳炮制方案9,10。本文以单酯型二萜类生物碱（MDA）（苯甲酰乌头原碱）和两种双酯型二萜类生物碱（DDAs）（乌头碱、3-去氧乌头碱）作为评价指标，采用CRITIC法结合Box-Behnken响应面法优化糌粑炒制藏乌头的炮制工艺，建立标准化炮制方法，为临床安全用药提供依据。

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方案

采用CRITIC法结合Box-Behnken响应面法对制川乌炮制工艺进行了优化与标准化。在此过程中，以苯甲酰乌头碱、乌头碱和3-去氧乌头碱作为评价指标。

1. 样品溶液的制备

  1. 制备对照品储备溶液。使用电子分析天平精确称取苯甲酰乌头碱 9.94 mg、乌头碱 8.49 mg 和 3-去氧乌头碱 6.25 mg（材料表），置于 10 mL 容量瓶中。加入 0.05% 盐酸甲醇溶液溶解固体，并定容至 10 mL。最后充分振摇，得到质量浓度分别为 0.9940 mg/mL 苯甲酰乌头碱、0.8490 mg/mL 乌头碱和 0.6250 mg/mL 3-去氧乌头碱的对照品储备溶液。
    警告：盐酸具有强腐蚀性11。操作时应采取适当的防护措施，如佩戴手套、实验服、护目镜，并在通风橱中进行。
  2. 制备供试品溶液。
    1. 称取 2 g 糌粑炒制的川乌粉末于锥形瓶中。
      1. 通过称取 30 g 川乌（2 cm）和 90 g 糌粑，加入预热的炒药机中制备糌粑炒制川乌。将炒药机的时间和温度分别设定为40 min和140 °C，并设置机器为完成加工模式。
      2. 使用高速粉碎机将糌粑炒制后的川乌单独研磨成能通过 50 目（0.355 mm）筛的粉末样品。
    2. 根据先前研究12,13，向上述锥形瓶中加入 3 mL 氨溶液和 50 mL 异丙醇与乙酸乙酯的混合溶液（体积比 1:1）。
      注：配制氨溶液时，取 40 mL 浓氨溶液于 100 mL 容量瓶中，加纯化水稀释至刻度。使用浓氨溶液时应采取适当防护措施，因其具有强烈刺激性气味。
    3. 称量上述样品及锥形瓶的总质量并记录。在30 min内进行超声处理（电压：220 V，频率：40 kHz）。
      注：乌头碱类生物碱易受热分解，因此超声提取过程中温度必须低于 25 °C。
    4. 超声提取后再次称量样品与锥形瓶的总质量。
    5. 用异丙醇与乙酸乙酯的混合溶液（体积比 1:1）补足损失的质量。
    6. 过滤供试品溶液。取 25 mL 滤液，使用旋转蒸发仪在 40 °C 下蒸干。
    7. 加入 5 mL 0.05% 盐酸甲醇溶液溶解残渣，经 0.2 µm 注射式滤膜过滤后，采用高效液相色谱法（HPLC）进行分析。
  3. 制备含有 0.1988 mg/mL 苯甲酰乌头碱、0.0509 mg/mL 乌头碱和 0.0938 mg/mL 3-去氧乌头碱的混合对照溶液。
    注：各标准品（苯甲酰乌头碱 0.9940 mg、乌头碱 0.2545 mg 和 3-去氧乌头碱 0.4690 mg）均用 0.05% 盐酸甲醇溶液作为溶剂，在 5 mL 容量瓶中溶解定容。
  4. 称取 6.16 g 醋酸铵（材料表）溶于 2 L 超纯水中，配制成 0.04 M 醋酸铵缓冲液（流动相 A）。用氨水调节 pH 至 8.50。
    警告：氨属于危险化学品。操作时应采取适当的防护措施，如佩戴手套、实验服、护目镜，并在通风橱中进行。
  5. 将 2 L 100% 超纯乙腈（流动相 B）过滤并脱气。
    警告：乙腈属于危险化学品13。操作时应采取适当的防护措施，如佩戴手套、实验服、护目镜，并在通风橱中进行。

2. 色谱条件

  1. 将10 µL预处理后的样品溶液注入配备二元泵的高效液相色谱（HPLC）系统中。使用配备ODS-3色谱柱（5 µm × 4.6 mm × 250 mm；工作温度30 °C）的HPLC系统，并以流动相A和B进行丙二醛（MDA）和脱氧二腺苷（DDAs）的分离。每个样品重复进样三次，以实现技术重复。
  2. 按照表1所示条件对ODS-3色谱柱进行方法编程。设定流速为1.0 mL/min，检测波长为235 nm。
  3. 记录各目标化合物的峰面积。
    注：仪器详细信息见材料表。

3. 系统适应性测试

注意：执行步骤 3.1-3.5 的色谱条件请参见第 2 节。

  1. 考察浓度与峰面积之间的线性关系。
    1. 配制不同浓度（19.88、39.76、59.64、159.04、198.80 和 497.00 µg/mL）的苯甲酰乌头碱溶液。
    2. 配制不同浓度（8.49、16.98、25.47、33.96、50.94 和 169.80 µg/mL）的乌头碱溶液。
    3. 配制不同浓度（1.875、12.50、37.50、62.50、93.75 和 125.00 µg/mL）的3-去氧乌头碱溶液。
    4. 将上述对照品溶液按质量浓度由低到高依次进样，记录各峰面积。
    5. 根据对照品溶液浓度（µg/L）与峰面积的对应关系绘制曲线，得到三条线性回归方程。
      注：确保苯甲酰乌头碱、乌头碱和3-去氧乌头碱的浓度均在该标准曲线的线性范围内。
  2. 进行精密度测试：连续6次向高效液相色谱（HPLC）系统中注入10 µL样品溶液，并在第2节所述相同HPLC条件下运行样品，记录苯甲酰乌头碱、乌头碱和3-去氧乌头碱的峰面积。
  3. 进行稳定性测试实验：取已配制的样品溶液10 µL，在0 h、2 h、4 h、8 h、12 h和24 h分别进样，测定峰面积。
    注：峰面积由所引用的HPLC系统自动记录。这些时间点基于相关文献15,16,17确定。
  4. 进行重现性测试：取同一批次的糌粑炒制附子饮片，按照步骤1.2的方法平行制备6份供试品溶液。每份取10 µL注入HPLC系统，按第2节所述条件进行分析。
    注：通过比较6份样品中各成分浓度的差异来评估重现性。
  5. 进行加样回收率实验：取同一批次的糌粑炒制附子饮片6份，制备供试品溶液。然后向6份供试品溶液中分别加入每种指标成分约100%量的对照品，以计算回收率。在第2节所述相同条件下，将各样品（10 µL）注入HPLC系统，并使用公式（1）计算回收率：
    回收率计算公式，C-A/B*100，数学方程，数据分析计算。     （1）
    注：在公式（1）中，A 表示供试品溶液中待测成分的含量，B 表示加入的对照品量，C 表示含有对照品和糌粑炒制附子饮片样品的溶液测得的总量。

4. 单因素实验

  1. 切片厚度的比较
    1. 准备五组测试样品，每组含30 g TBC，TBC的切片厚度分别为0.5、1、2、3和4 cm。称取糌粑（Zanba）的量为TBC质量的3倍（90 g）。
      注意：TBC具有毒性。操作时应采取适当的防护措施，如佩戴手套、实验服、护目镜，并在通风橱中进行，切割过程中需格外小心。通过预实验发现，TBC与糌粑完全接触需要使用3倍量的糌粑。因此，在正式实验设计中，研究在考察切片厚度时均采用3倍量的糌粑。
    2. 将自动炒制机的温度和时间分别设定为140 °C和40 min。
    3. 待自动炒制机升温至设定温度后，加入约30 g TBC和90 g糌粑。
    4. 按照步骤1.2制备样品溶液。根据标准曲线（Table 2）计算不同加工产物中MDA和DDAs的含量。依据第6节中的CRITIC方法，基于实验结果计算综合评分。
    5. 通过此方法，比较糌粑用量以及加工温度和时间，以优化加工条件。
  2. 糌粑用量的比较
    1. 进行五组测试，每组含30 g TBC（厚度2 cm），糌粑的用量分别为TBC质量的1倍、2倍、3倍、4倍和5倍。
    2. 开启炒制机进行加工，将炒制机的加工时间设定为40 min，温度设定为140 °C。
    3. 按照步骤1.2制备样品溶液。根据标准曲线（Table 2）计算不同加工产物中MDA和DDAs的含量。依据第6节中的CRITIC方法，基于实验结果via计算综合评分。
  3. 加工温度的比较
    1. 进行五组测试，每组含30 g TBC（2 cm）和90 g糌粑。
    2. 开启炒制机进行加工，将加工温度分别设定为100 °C、120 °C、140 °C、160 °C和180 °C，加工时间设定为40 min。
      注意：通过预实验发现，当加工温度低于100 °C时，糌粑的褐变速度非常缓慢；而当温度过高（超过180 °C）时，糌粑容易烧焦变黑。因此，将100 °C和180 °C分别设定为加工过程中的最低和最高温度。
    3. 按照步骤1.2制备样品溶液。记录MDA和DDAs的峰面积。根据标准曲线（Table 2）计算不同加工产物中MDA和DDAs的含量。依据第6节中的CRITIC方法，基于实验结果via计算综合评分。
      注意：本实验涉及160 °C和180 °C的高温操作，请严格遵守实验室安全规范，注意实验安全。
  4. 加工时间的比较
    1. 进行五组测试，每组含30 g TBC（2 cm）和90 g糌粑。
    2. 开启炒制机进行加工，将加工时间分别设定为20、40、60、80和100 min，温度设定为140 °C。
    3. 按照步骤1.2的描述制备样品溶液。记录MDA和DDAs的峰面积。根据标准曲线（Table 2）计算不同加工产物中MDA和DDAs的含量。依据第6节中的CRITIC方法，基于实验结果via计算综合评分。

采用响应面法（RSM）优化糌粑炒制传统藏药饼的加工工艺

  1. Box-Behnken 响应面设计
    1. 确定切片厚度范围（A，1-3 cm）、糌粑用量（B，2-4 倍）、加工温度（C，100-140 °C），并通过单因素试验（步骤 4.1–4.4）的预实验确定处理时间（D，40–80 分钟）。
      注意：四个变量及其水平的编码值如下所示 表3每个变量的三个水平分别编码为 -1、0 和 1。
  2. 使用软件生成矩阵并分析响应面模型。
    注意：软件使用的截图如图所示 补充文件 1.
    1. 采用由24次实验组成的三水平四因素Box-Behnken设计（如本研究所采用的），并测量五个重复实验（运行序号为1、9、14、16和25），以计算纯误差平方和表4）。将综合评分（Y）设为响应值（步骤 1-4， 补充文件 1).
      1. 在 首页，点击 新设计 （步骤 1， 补充文件 1），以及左侧面板中的 设计 页面，点击 响应面 | Box-Behnken 并设置表中四个因素的参数（步骤 2， 补充文件 1).
      2. 点击 下一步 （步骤2， 补充文件 1），设置 响应名称，然后点击 完成 （步骤3， 补充文件 1).
      3. 通过上述操作生成响应面设计（步骤 4， 补充文件 1).
  3. 根据为响应面设计的 29 种情景完成实验。
  4. 按照步骤 1.2 准备样品溶液。
  5. 记录MDA和DDAs的峰面积。
    注意：峰面积由所引用的HPLC系统自动记录。
  6. 计算不同加工产品中MDA和DDAs的质量。
  7. 根据结果计算综合得分 通过 第6步中的CRITIC方法
    注意：具体方法见第6步。
  8. 将29项试验获得的综合评分输入计算机，并使用引用的软件进行分析（步骤5， 补充文件 1).
  9. 通过软件对在3D模型图中绘制的多项式方程和响应面分析进行统计学验证（步骤6-8， 补充文件 1).
    1. 在左侧 导航 窗格下方 分析 (+)，点击 Y，然后点击 开始分析 在 配置 窗口（步骤 6， 补充文件 1).
    2. 点击 方差分析 在顶部菜单中观察显示方差分析结果的表格（步骤 7， 补充文件 1).
    3. 在顶部菜单中，单击 模型图 然后 3D 表面 以获得反映加工参数对综合评分影响的响应面图（步骤8， 补充文件 1).
  10. 在预测的最佳条件下，对响应面模型进行三次重复验证（步骤9， 补充文件 1) 以验证加工工艺的稳定性。在左侧 导航 窗格下方 优化，点击 数值的 然后，在顶部菜单中，单击 溶液观察预测的最佳条件。

6. 模型评估

注意：此步骤应在每次单因素实验或响应面实验完成后进行。每次实验（例如，切片厚度的比较）完成后，根据步骤1.2和第2节，测定不同样品中MDA和DDAs的含量，获得五组数据。数据见补充表S1。

  1. 指标的无量纲化处理
    注：此步骤将测量值（Xij）转换为无量纲的相对值，使各指标的数值处于同一数量级水平。该操作有助于对不同单位或数量级的指标进行综合分析与比较18。为便于说明，以下计算以切片厚度值为例（补充表 S1）。
    1. 使用公式（2）对MDA含量进行标准化（得到 yMDA；MDA指苯甲酰乌头原碱）。
      注：指标“i”代表四个因素之一，切片厚度为第一个被考察的因素，因此i的值等于1。指标“j”代表各因素的每个水平；因此当切片厚度为第一水平（0.5 cm）时，j等于1；当切片厚度为第五水平（4 cm）时，j等于5。经加工的附子在切片厚度分别为0.5、1、2、3和4 cm时，MDA含量（Xij）分别为0.9693、1.0876、1.3940、1.4185和1.3614 mg/g。因此，xj, max为1.4185，xj, min为0.9693。
      动态范围的数学公式，方程：yMDA=(xij-xj,min)/(xj,max-xj,min)。      (2)
      因此，展示特定计算过程的数学方程，结果等于0.8729。
      其中，Xij表示第i个因素在第j水平下实验测得的MDA含量；xj, min表示本组实验中MDA的最小含量；xj, max表示本组实验中MDA的最大含量。因此，i = 1, 2, …, m，且j = 1, 2, …, n。
      注：因此，根据公式（2）计算得到的MDA标准化值分别为0.0000、0.2634、0.9455、1.0000和0.8729。
    2. 使用公式（3）对DDAs总含量进行标准化（得到 yDDAs；DDAs指乌头碱和3-去氧乌头碱）。
      注：i为四个因素之一，j为各因素的每个水平；Xij表示第i个因素在第j水平下实验测得的DDAs含量；xj, min表示本组实验中DDAs的最小含量；xj, max表示本组实验中DDAs的最大含量。因此，i = 1, 2, …, m，且j = 1, 2, …, n。经加工的附子在切片厚度分别为0.5、1、2、3和4 cm时，DDAs含量（Xij）分别为0.3492、0.2692、0.2962、0.5354、0.5124 mg/g。因此，xj, max为0.5354，xj, min为0.2692。
      含DDAS因子的静态平衡方程；公式关联最大值、最小值用于稳定性分析。     (3)
      静态平衡；γ15,DDAs公式展示平衡常数的计算。
      注：根据公式（3）计算得到的标准化值分别为0.6995、1.0000、0.8986、0.0000和0.0864。
  2. 根据公式（4）至（7），分别计算相应的对比强度（Si）、冲突度（δi）、信息量（Ci）和指标权重（Wi）19,20。
    注：i = 1, 2, …, m。yij表示第i个因素在第j水平下实验测得的MDA或DDAs含量的标准化数据。
    1. 为估算对比强度，首先计算MDA的平均值。
      计算平均值；显示均值计算公式的手写公式。
      其中，MDA方程，Yl,MDA，用于数据分析与建模，以数学符号表示。为MDA的平均值。
      标准差公式，Si=√(Σ(yij-yī)²/n-1)，数学方程。     (4)
      标准差方程，S1,MDA，含数学表达式及计算结果。
    2. 为计算冲突值，首先使用Excel中的CORREL函数估算相关系数γij21。
      用于数据分析的Delta公式；求和符号，方程。     (5)
      展示δ1_MDA计算过程的方程，含数值说明数学过程。
    3. 按如下方式计算信息量。
      化学公式 Ci=Si×δi，显示分析化学研究中的浓度关系。     (6)
      MDA分析图中浓度计算方程：C1MDA=S1MDA×δ1MDA=0.7053。
      注：同理，C1, DDAS = 0.7210
    4. 按如下方式计算指标权重。
      加权平均方程，Wi=ci/Σ(ci)，数学公式，统计分析。     (7)
      方程分析展示加权平均值 \( W_{1,MDA} \) 和 \( W_{1,DDAS} \) 的计算。
      注：因此，在切片厚度比较中，MDA和DDAs的权重系数分别为0.4945和0.5055。
  3. 计算不同切片厚度的综合得分。
    方程 Y₁₁ 计算：Y₁₁=(0.4945×0.0000+0.5055×0.6995)×100=35.36。
    摩尔分数结果的计算方程，表示分析化学计算过程。
    百分产率公式 Y₁₃ 计算，实验化学研究中的方程分析。
    Y 计算公式；Y₁₄=(0.4945×1.0000 + 0.5055×0.0000)×100=49.45；用于教学。
    静态平衡方程 Y15 计算，公式：Y15=(0.4945×0.8729+0.5055×0.0864)×100=47.53。
    注：Y13为最大值。因此，最佳切片厚度参数为第三水平——2 cm。

   

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结果

本研究中所采用的洗脱梯度经多次调试后确定，对糌粑炒制藏药巴楂（Zanba-stir-fried TBC）中的三种指标成分具有良好的分离效果（图1）。这三种指标成分在特定浓度范围内均呈现良好的线性关系（表2）。糌粑炒制巴楂的精密度（表5）、稳定性（表6）、重复性（表7）及加样回收率（表8）均符合《中华人民共和国药典》（2020年版，第四部）22规定的分析方法学要求，表明该方法可行。因此，该高效液相色谱法（HPLC）可用于糌粑炒制巴楂的分析，结果可靠。

采用单因素试验阐明各因素对加工工艺的影响，结果如图2所示。绘制了不同条件下糌粑炒制三杯茶（TBC）的综合评分趋势图。通过单因素试验确定了切片厚度（A，1–3 cm）、糌粑用量（B，2–4倍）、加工温度（C...

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讨论

TBC 是一种重要的藏药，具有祛寒止痛的功效。数千年来，它在中国主要用于治疗外伤和风湿性关节痛24,25,26。二萜类生物碱是 TBC 中既具活性又具毒性的成分27,28,29。TBC 中乌头碱类生物碱的主要毒性作用包括神经毒性、心脏毒性和胃肠道毒性30,31。TBC 通常在口服前需经过炮制，以降低其毒性风险。多种炮制方法，如蒸制、煎煮、砂炒，以及用诃子汤、青稞酒和糌粑炮制，均已被证实可在保留药效的同时有效降低 TBC 的毒性1。其中，糌粑炒制是一种重要的炮制方法。糌粑由青稞（Hordeum vu...

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披露

作者声明无利益冲突。

致谢

本工作受到国家自然科学基金（No. 82130113）、中国博士后科学基金（No. 2021MD703800）和青年科学基金 &中国四川省科学技术厅（编号：2022NSFSC1449）以及 "邢林学者" 成都中医药大学科研提升计划（编号：BSH2021009）

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
3-脱氧乌头碱成都德斯特生物科技有限公司DST221109-033
乌头碱成都德斯特生物科技有限公司DSTDW000602
乙酸铵天津科密欧化学试剂有限公司色谱纯
苯甲酰乌头碱成都德斯特生物科技有限公司DSTDB005502
Design-Expert 软件Stat-Ease, Inc., Minneapolis, MN, USA版本 13.0
电子分析天平上海良平仪器仪表有限公司FA1004
高效液相色谱仪岛津公司LC-20A
高速粉碎机北京中兴伟业仪器有限公司FW-100
Millipore 滤膜天津津腾实验设备有限公司φ13 0.22 尼龙66
炒药机常州迈斯机械有限公司5型
铁棒锤赣南百草生物科技发展有限公司20211012
超纯水系统瑞斐利生物科技有限公司Genie G
超声波清洗机宁波新艺超声设备有限公司SB2200
糌粑甘孜县穿藏路27号-

参考文献

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