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一项采用脑成像生物标志物的经颅电刺激治疗纤维肌痛疼痛与身体功能的随机、假刺激对照试验

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DOI：

10.3791/65790

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2024年1月5日

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1Atlanta Veterans Affairs Healthcare System, 2Emory University School of Medicine, 3Rollins School of Public Health, 4Spaulding Rehabilitation Hospital, Harvard Medical School, 5The Ohio State University Wexner Medical Center

本文内容

摘要

本研究是一项随机、安慰剂对照试验，旨在确定经颅电刺激（CES）在改善纤维肌痛患者的疼痛和功能方面的有效性，并进一步开发静息态功能连接磁共振成像（rs-fcMRI）作为临床工具，用于评估慢性疼痛及其镇痛反应的神经相关机制。

摘要

纤维肌痛是一种慢性疼痛综合征，表现为多种广泛症状，包括身体功能下降、疲劳、认知障碍及其他躯体不适。现有疗法在症状治疗方面往往效果有限，疼痛控制不佳常导致患者使用阿片类药物试图进行管理。颅脑电刺激（CES）是一种有前景的非药物治疗疼痛的方法，通过经皮电极施加脉冲电流刺激，调节 大脑功能。然而，CES在缓解纤维肌痛症状中的神经机制及其应用仍需进一步探索。

共有50名来自亚特兰大退伍军人事务医疗系统（VAHCS）且被诊断为纤维肌痛的参与者入组，并被按区组随机分配至安慰剂联合标准治疗组或主动经颅电刺激（CES）联合标准治疗组。在治疗开始前收集基线评估数据。两种干预措施均持续12周，在治疗开始后的第6周和第12周对参与者进行评估。主要结局指标是考察应用经颅电刺激（CES）是否可改善疼痛和功能。此外，在第6周和第12周时间点获取基线及随访期的静息态功能连接磁共振成像（rs-fcMRI）数据，以评估神经连接生物标志物的临床应用价值以及与治疗效应相关的潜在神经关联机制。

这是一项随机、安慰剂对照试验，旨在确定经颅电刺激（CES）在改善纤维肌痛患者的疼痛和功能方面的疗效，并进一步开发静息态功能连接磁共振成像（rs-fcMRI）作为临床工具，用于评估慢性疼痛及其镇痛反应的神经相关机制。

引言

在众多慢性疼痛状态中，纤维肌痛是最难以诊断、临床评估和治疗的疾病之一。纤维肌痛是一种致残性的慢性疼痛综合征，表现为慢性广泛性疼痛、身体功能下降、疲劳、心理情绪障碍和睡眠障碍，以及多种躯体主诉，影响约2%-3%的美洲普通人群（美国约800万人）1。该疾病的诊断在很大程度上依赖于患者对自身症状特征和疼痛体验的理解；若临床医生和患者均未能充分认识该疾病，则治疗手段的疗效将大打折扣2。为了更好地服务所有患者，亟需更清晰地界定纤维肌痛的病因与影响，并建立可靠的临床生物标志物，以指导纤维肌痛的诊断和治疗 。

即使在确诊之后，治疗过程中的困难仍会不断增加。总体而言，慢性疼痛所影响的人数超过心脏病、糖尿病和癌症患者人数的总和。由于其评估具有主观性，成为阿片类药物滥用流行的主要驱动因素，尤其是在难以区分未充分治疗的躯体疼痛与物质使用障碍及寻药行为的情况下尤为突出3。2020年，美国发生了91,799起药物过量致死事件（较2019年增长30%），其中阿片类药物被确定为死亡的主要原因（占2020年所有药物过量死亡病例的74.8%）4。因此，迫切需要采用非药物治疗手段来干预慢性疼痛和纤维肌痛，以减缓阿片类药物滥用的流行趋势，这一点在退伍军人群体中尤为重要，因为该人群的自杀风险和阿片类药物使用障碍风险更高5。因此，非药物治疗和补充疗法常被用作一线治疗手段6。

寻找新型且有效的纤维肌痛干预措施已促使许多研究人员和临床医生转向非侵入性脑刺激方法，包括颅部刺激。尽管导致该疾病发生的病理生理机制尚未完全明确，但现有证据支持纤维肌痛是一种自主神经系统功能障碍以及中枢（即大脑和脊髓）疼痛处理机制异常的疾病7,8。对大脑特定区域进行刺激可能改善这些区域的疼痛处理功能。重复经颅磁刺激（rTMS）和经颅直流电刺激（tDCS）已被证实与疼痛减轻相关，但也可能引起刺激部位头皮不适、头痛，并且在治疗机构之外难以获取9。非侵入性迷走神经刺激（nVNS）可通过颈部或耳部皮肤表面刺激实现神经调节，具有治疗慢性疼痛的潜力，而侵入性迷走神经刺激（VNS）已被证明可改善慢性疼痛症状10。然而，无论是侵入性还是非侵入性VNS，在现有文献中针对纤维肌痛治疗的应用均尚未得到充分探索，也未被充分验证11,12,13,14。

颅脑电刺激（CES）是一种非药物、非侵入性的脑刺激治疗方法，通过置于耳垂上的经皮电极施加脉冲式交流微电流（小于0.5 mA）15。该疗法具有极高的可及性，患者可在家中使用便携式设备进行治疗。与其他颅脑刺激方法相比，其非侵入性以及患者可在家中自行操作的便利性，使CES成为广泛用于纤维肌痛治疗及疼痛自我管理的潜在有效选择。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准其用于失眠、抑郁、焦虑和疼痛的治疗15。

本研究通过比较主动颅电刺激（CES）（使用真实研究设备进行）与假性颅电刺激（sham CES）（使用假性研究设备进行）的效果，评估CES作为纤维肌痛治疗方式的疗效。已有部分初步证据支持将CES用于治疗纤维肌痛等疼痛性疾病16,17。一项2001年的研究将60名参与者随机分组，接受为期3周、每日60分钟的主动或假性CES治疗，结果显示压痛点评分改善28%，总体疼痛评分改善27%，且未观察到安慰剂效应18。然而，CES尚未在退伍军人人群中进行评估，也未在男性纤维肌痛患者中得到充分研究。美国退伍军人事务部（VA）资助并于2018年发表的一项系统综述指出，由于多数试验样本量小、持续时间短，且因盲法不充分而存在较高偏倚风险，目前证据不足以证明CES对纤维肌痛具有临床重要意义的疗效。但该综述同时指出，CES不会引起严重不良反应，并有低强度证据表明其对焦虑和抑郁患者可能带来轻度益处19。因此，针对这种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准、风险较低的设备，尤其是在纤维肌痛治疗中的应用，仍需进一步研究。

为了全面评估疗效，研究人员将体能状况与神经生物标志物及疼痛体验一并进行评估。治疗慢性疼痛状态的目的是改善身体功能。纤维肌痛始终与对身体功能及患者自身身体能力感知的负面影响相关20。以往研究采用简单的体能评估方法来测定耐力和活动能力，例如6分钟步行测试（6MWT）20,21、五次坐-站测试（5TSTS）20，以及在日常活动背景下对负重能力和力量的各种测量指标22。为了兼顾标准化测量，同时减少在MRI扫描前所需进行的剧烈活动量，研究团队采用30秒坐-站椅测试作为耐力和活动能力的评估指标，并结合二头肌弯举和手部握力测试来评估力量23。这些评估中所涉及的动作在日常活动中极为常见，因此能够清晰地反映个体在治疗前后日常生活中的实际身体功能状态。

尽管已有主观疼痛评估和身体功能疗效测量，但颅电刺激（CES）的作用机制尚未完全明确。先前的神经影像学研究试图通过探索CES对大脑网络连接性的直接影响来增进理解。Feusner等24发现，双侧额区、顶区及后部中线区域在0.5 Hz、100 µA刺激下，CES与皮层去激活相关，并推测刺激频率相较于电流强度，对皮层去激活的影响可能更为显著。该研究团队发现，CES对默认模式网络（DMN）的部分但非全部节点具有显著影响。作者认为，基于这些数据，CES可能影响静息态功能连接。纤维肌痛及其他慢性疼痛状态已被证实会影响与疼痛和感知相关脑区的内在脑连接25,26，因此，能够调节功能连接的治疗方法可能兼具益处与疗效。为进一步阐明CES的治疗作用机制，尚需进一步研究每日治疗的长期效应与临床改善之间的关系，以及脑内去激活程度与先前观察到的脑电图频率降低之间的关联27。

静息态功能连接磁共振成像（rs-fcMRI）是一种神经影像学方法，可用于观察这些功能连接的变化。纵向静息态fMRI使临床医生和研究人员能够建立静息态功能连接的基线，并随时间追踪经颅电刺激（CES）治疗干预后连接性的改变。此外，该技术还有助于确定功能连接的变化与疼痛感知差异之间的相关性。早期针对纤维肌痛的神经影像学研究采用正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）来检查大脑，但这两种技术在此应用中均存在局限性：SPECT的空间分辨率低于PET，而PET具有侵入性，这对患有慢性疼痛的患者而言并不理想。功能磁共振成像（fMRI）的空间分辨率高于SPECT，但它主要检测大脑对患者特定行为或刺激感知的响应活动28。而静息态功能连接磁共振成像（rs-fcMRI）则能够描绘大脑不同区域之间的功能连接网络，有望揭示纤维肌痛发生的脑区位置及其病理机制，并为确定最佳治疗方案提供依据28。

评估非药物治疗在纤维肌痛等疼痛病症中的疗效至关重要，这不仅与当前阿片类药物滥用流行形势密切相关，也涉及慢性疼痛作为自杀风险因素的研究29,30，而在退伍军人群体中，自杀风险显著升高。此外，目前尚缺乏可用于疼痛评估的充分临床生物标志物，这一知识空白已得到公认。采用多种时间点的行为测量结合神经影像学方法来评估治疗反应，是一种针对纤维肌痛评估的新型研究策略，经耳穴颅电刺激（auricular CES）作为治疗手段的应用亦属此类创新方法。

该方案旨在通过研究经颅电刺激（CES）对疼痛和身体功能结局的影响，并评估神经影像学作为预测和反映CES治疗临床结局的生物标志物的工具，从而弥补纤维肌痛研究领域的空白31。

方案

本研究在埃默里大学（IRB 112768）和亚特兰大退伍军人事务部机构审查委员会（1585632-2；内部参考编号：003）以及亚特兰大退伍军人事务部R&D委员会（委员会编号：3881）。所有受试者在参与本研究前均签署知情同意书。有关研究方案时间线的图示，请参见 图1).

研究项目时间线示意图；队列研究，为期五年的数据分析。
图1：研究时间线。 本图展示了试验期间实施研究步骤的时间安排示意图。请点击此处查看此图的放大版本。

1. 通过现有方法招募参与者

  1. 遵循各机构规定的传播研究招募材料（传单、帖子、电子邮件、电话等）及经批准的招募方法的相关指南。
    注：本研究通过向特定队列邮寄招募信件以及后续电话联系潜在参与者的方式进行招募。有关为本研究订购CES设备的详细信息，请参见补充的CES设备订购说明（补充文件1）。
  2. 当有人表示有意参与研究时，需通过电话对其进行筛选，以确保其符合所有纳入和排除标准。
    1. 纳入符合以下资格标准的参与者：年龄20至60岁（在初步研究中设定此年龄限制，以尽量减少因衰老引起的脑结构变化）31；根据美国风湿病学会2016年标准诊断为纤维肌痛症32；惯用手为右手（以保证脑结构与功能的一致性）；在入组前3个月内，根据国防部与退伍军人疼痛评分量表（DVPRS）33的疼痛评分≥4分；在入组前至少4周内，用于治疗纤维肌痛的相关药物使用情况稳定且持续34；以及能够安全耐受磁共振成像（MRI）检查。
      1. 在纤维肌痛筛查部分，与潜在参与者共同填写新的临床纤维肌痛诊断标准32，以获取其广泛性疼痛指数（WPI）评分和严重程度评分（SS），并按照该表底部列出的指南进行评分。
      2. 在疼痛评分筛查部分，要求潜在参与者口头描述其在过去3个月内平均且持续的疼痛程度，评分范围为0到10分。
      3. 在MRI筛查部分，与潜在参与者共同完成由机构或MRI扫描设施提供的MRI安全筛查表。
    2. 询问参与者是否符合任何可能的排除标准。排除标准包括：有癫痫发作史或影响大脑的神经系统疾病史；妊娠；幽闭恐惧症、MRI不兼容的植入物，或其他不适合接受MRI检查的情况；以及有未受控制的精神疾病或自身免疫性疾病史，这些疾病可引起疼痛并能更好地解释相关症状31。
      1. 若参与者符合任一排除标准，则视为筛查不合格，不得纳入本研究。
  3. 当参与者通过筛选后，为其安排知情同意会面及基线MRI扫描，建议为知情同意和扫描总共预留2小时时间。

2. 实施参与者的基线、中期和结束时的研究预约（见表1）

注意：所有预约均在磁共振成像（MRI）扫描仪所在地进行。

时间研究活动
第1阶段第1周受试者招募、筛选、入组
第2阶段第2–3周基线评估、静息态功能连接MRI（rs-fcMRI）
第3阶段第2–14周干预措施
第4阶段第6–10周短期随访、静息态功能连接MRI（rs-fcMRI）（治疗第6周）
第5阶段第12–16周长期随访、静息态功能连接MRI（rs-fcMRI）（治疗第12周）

表1：研究设计。个体参与研究各阶段在12周内的时序安排。

  1. 每次基线访视前，准备一台CES设备并带至每位参与者处。
    1. 打开设备箱，确认设备在内（应包裹在气泡膜中）。取下设备后盖，装入两节AAA电池。
    2. 重新装上设备后盖。在带至参与者前，开启设备以确认其正常工作。按住顶部按钮约2秒，直至屏幕亮起以开机；再次按住约2秒，直至屏幕变黑以关机。
    3. 确保每个设备箱内包含设备、备用电池、挂绳、小型溶液涂抹器和耳夹。确保提供给参与者的袋子中包含设备箱、一瓶导电溶液、一个用于填充小型溶液涂抹器的备用瓶盖，以及额外的耳夹电极片。
  2. 在参与者完成知情同意并预约基线MRI扫描后，携带两份知情同意书、一台CES设备及其配套材料、入组资格测试文件、问卷包，以及用于传输MRI数据至分析站点的数据传输设备，在MRI扫描地点与参与者会面。
    注：本研究使用了加密U盘。
    1. 资格审查文件应包括新的临床纤维肌痛诊断标准32和DVPRS33。
      注：每次访视均应包含DVPRS。
    2. 体能功能测试文件应包括用于记录每项测试结果的表格20,21,35。
    3. 参与者填写的问卷应包括适当的PROMIS量表（PROMIS Scale v1.2 - 全球健康、Neuro-QOL Item Bank v2.0 - 认知功能-简表、PROMIS Item Bank v1.0 - 物质使用/酒精：酒精使用、PROMIS Item Bank v1.0 - 情绪困扰-焦虑-简表7a、PROMIS Item Bank v1.0 - 情绪困扰-抑郁-简表4a、PROMIS Item Bank v1.0 - 疲劳-简表6a、PROMIS Item Bank v1.0 - 疼痛干扰-简表4a、PROMIS Item Bank v1.2 - 身体功能-简表8b、PROMIS Item Bank v2.0 - 社会孤立-简表4a）36。
  3. 在MRI检查地点进行基线访视。访视前应提前联系参与者确认。
    1. 与参与者逐条阅读完整的知情同意书，确保其理解所有信息。询问其是否愿意参与研究，若同意，则请其打印姓名、签名并填写日期。
    2. 签署知情同意书后，若参与者选择参与研究，则与其共同完成入组资格测试文件。若符合入组条件，则继续执行以下步骤；若不符合，则在此终止其研究参与。
      1. 确保资格测试文件中包含新的临床纤维肌痛诊断标准和DVPRS。
    3. 若参与者通过入组资格测试，向其说明CES设备的使用方法。
      1. 从设备箱中取出设备，向参与者演示如何通过顶部按钮开关机。提醒参与者设备在使用60分钟后将自动关闭。
      2. 向参与者演示如何将耳夹线缆连接至设备侧面。线缆远离耳夹的一端应插入设备左侧标有“1”的小孔中。
      3. 演示如何从耳夹上取下旧电极片并安装新的电极片。取下旧电极片时，应从其与耳夹连接处轻轻揭起粘合部分。安装新电极片时，将备用电极片上的孔对准耳夹中心的凸起部位，并用力按压固定。
        注：切勿拉扯电极片顶部的柔软部分，因其易撕裂，可能导致粘合剂残留在耳夹上。
      4. 演示如何将耳夹夹在耳垂上，并让参与者试用一次。捏住耳夹的绿色端部以打开夹子，将耳垂置于中间，然后轻轻闭合夹子以固定。
      5. 向参与者演示如何取下小型溶液涂抹器的塑料盖，并用大瓶中的溶液填充（见步骤2.3.3.6–2.3.3.8）。提醒其溶液对设备正常工作至关重要。
      6. 取下小型溶液涂抹器顶部时，先取下瓶盖，然后用力按压尖端侧面，使塑料尖端从瓶体上脱离。
      7. 将用于填充小型涂抹器的备用瓶盖安装在大瓶溶液瓶口。向上推起小喷嘴，将其插入小型涂抹器中，挤压大瓶以完成填充。
      8. 告知参与者，每个耳夹电极片仅需添加约1–2滴溶液。使用前应将多余溶液轻轻擦去。
      9. 指导参与者每周每天晚上使用设备60分钟，建议在睡前约1小时使用。指导参与者在静息状态下使用设备（即静坐或平躺，避免活动）。
        注：为增强该疗法在家庭环境中的实用性，允许参与者在使用时间与体位上存在正常波动。未对环境声音或设备存放方式设定具体要求。
      10. 向参与者提供一份空白设备使用日志，并说明其需记录每次使用设备的日期、使用前后的疼痛评分以及使用时间。
      11. 若参与者在两次访视间6周内某段时间无法使用设备，但仍能按时参加随访，则允许其继续参与研究。若其既无法使用设备也无法参加访视，则终止其研究参与。参见补充CES设备日志（补充文件2）以了解本研究所用设备日志格式。
        注：以下步骤将在全部三次访视中重复进行。
    4. 设备使用说明结束后，让参与者完成三项简短的体能功能测试23。每项测试均记录其最大数值（前两项为总重复次数，第三项为每次试验的最大力量）。
      注：本研究所用秒表为Apple iPhone 12。
      1. 进行30秒坐立测试。按步骤2.3.4.2–2.3.4.6执行。
      2. 将一把椅子背靠测试室墙壁放置。让参与者背靠椅背坐在椅子上。
      3. 指导参与者在30秒内尽可能多次完成从完全站立到完全坐下的动作，每次坐下时背部均需紧贴椅背。
        注：若其轻触椅子但未完全将体重落于坐姿位置，则该次重复不计数。
      4. 告知参与者开始测试。在其开始移动时启动计时器。
      5. 让参与者每侧手臂各进行30秒哑铃弯举测试。先从右臂开始，再进行左臂。
      6. 记录每侧手臂的总弯举次数。女性使用5磅哑铃，男性使用8磅哑铃。确保参与者在进行弯举测试时保持坐姿。
      7. 让参与者使用测力计对每侧手臂各进行三次握力测试。按步骤2.3.4.8–2.3.4.11执行。先从右臂开始，再进行左臂。
      8. 将测力计放入参与者手中。其应仅挤压底部握把，避免触碰顶部表盘。
      9. 指导参与者尽可能用力握紧测力计，然后松开。表盘指针将停在其所展现的最大握力值处。
      10. 记录指针在表盘上达到的数值作为握力结果。每次测试间通过逆时针旋转表盘正面的小旋钮将指针归零。
      11. 确保参与者在进行握力测试时保持坐姿。
        注：每组测试之间，参与者在更换手部设备时可休息约15–20秒。每项测试之间，参与者在准备下一项测试的设备和文件时可休息约2分钟。
    5. 体能功能测试结束后，让参与者用笔完成问卷包。完成后检查问卷，确保其已回答所有问题。
    6. 完成所有审核、测试和问卷后，引导参与者前往MRI扫描仪（所有MRI操作流程详见第3节）。与MRI技术人员共同核对筛查表，并确保参与者已移除身上所有金属物品。
      1. 确保研究团队成员身上无任何金属物品。
      2. 协助MRI技术人员帮助参与者舒适地进入扫描仪。执行MRI扫描流程。
      3. 向参与者说明安全程序（测试呼叫按钮和扬声器）。
      4. 提醒参与者在扫描过程中完全不要移动。
      5. 提醒参与者扫描总时长约为60分钟。
      6. 扫描完成后，协助参与者离开扫描仪。
    7. 扫描结束后，完成参与者的基线访视，并安排其6周后的中期访视。参与者共需完成三次访视，每次间隔6周。将MRI数据上传至研究的安全服务器以供分析。
  4. 在预定日期，按照基线访视的步骤进行中期访视。访视前应提前联系参与者确认。
    1. 进行DVPRS评估。让参与者交回第一份已完成的设备使用日志，并提供第二份设备使用日志。
    2. 执行步骤2.3.4–2.3.6（与基线访视相同）。
    3. 完成参与者的中期访视，并安排其6周后的末次访视。将MRI数据上传至研究的安全服务器以供分析。
  5. 在预定日期，按照中期访视的步骤进行末次访视。访视前应提前联系参与者确认。
    1. 进行DVPRS评估。让参与者交回第二份已完成的设备使用日志。
    2. 执行步骤2.3.4–2.3.6（与基线和中期访视相同）。末次访视无需安排后续访视。
    3. 若需收集信息以向参与者发放补偿，请在本次访视中准备并索取相关信息。
      注：本研究需收集参与者的姓名和地址，以便由亚特兰大退伍军人事务部发放支票作为补偿。
    4. 完成参与者的末次访视。将MRI数据上传至研究的安全服务器以供分析。
      注：在整个研究过程中，务必在访视间期定期联系并跟进参与者，确保其持续使用设备、填写设备日志，并知晓下次访视时间。

3. 设置 MRI 扫描方案

  1. 在 MRI 扫描方案中，使用配备 32 通道相控阵头线圈的 3T MRI 扫描仪，采用梯度回波平面成像（EPI）序列获取 BOLD 静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据。采用以下 MR 参数：视野（FOV）= 220 mm2；重复时间（TR）/回波时间（TE）= 1500/25 ms，多波段加速因子 = 3；翻转角 = 50˚；矩阵大小为 110 x 110；层厚 = 2 mm；GRAPPA 因子 = 2；部分傅里叶 6/8；34 条相位编码参考线，共 72 层交错轴向切片覆盖全脑，采集约 350 个体积数据，以获得 8 分钟的静息态 fMRI 数据，用于稳定估计功能连接网络。
  2. 在解剖 T1 加权磁化准备快速梯度回波（MPRAGE）成像方案中，设置 TR = 2530 ms，TE = 3 ms，翻转角 = 7°，层厚 = 0.8 mm，相位分辨率 1 mm。T1 加权图像采集时间约为 6 分钟。
  3. 使用配备 32 通道相控阵头线圈的 3T MRI 扫描仪，采用扩散谱成像方案获取扩散加权成像（DWI）数据。共采集 129 个扩散采样方向，最大 b 值为 3000 s/mm2，平面内分辨率为 2×2 mm2，层厚为 2 mm。
  4. 同步（时间锁定）采集生理数据（利用呼吸监测带和脉搏血氧仪获取的心肺数据）与 fMRI 数据。
  5. 将 MRI 数据从扫描仪位置安全传输至安全站点，用于预处理和分析。使用 dc2bids v2.1.6 将 DICOM 数据转换为 NIFTI 格式，以符合 BIDS 格式规范。
  6. 清除数据中的个人身份信息。在所有数据中适用时均使用研究受试者编号。通过 MRIQC v21.0.0 进行质量检查，确保数据中无异常伪影（如过度运动）发生。

4. 预处理与分析

  1. 在收到研究的 MRI 数据后，使用两条独立的分析流程：一条用于分析参与者的功能连接性，另一条用于分析白质纤维束成像。
  2. 通过 fMRIPrep v20.2.5 对受试者的结构 T1w 和静息态功能磁共振成像（rsfMRI）数据进行预处理，包括脑提取、组织分割以及 T1 加权（T1w）图像的标准化，同时对功能图像进行参考体积估计、头动估计、切片时间校正以及与 T1w 图像的空间配准。该流程将 T1w 和 rsfMRI 数据标准化至 MNI152NLin2009cAsym 空间。
    1. 使用预处理后的 MRI 数据进行功能连接性分析（CONN）。
    2. 参见补充的 fMRIPrep 规范文档（补充文件 337,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56）。欲了解详细信息，请参见链接：https://fmriprep.org/en/stable/
  3. 将预处理后的数据集导入 CONN Toolbox v22a 进行进一步处理。
    注意：本研究期间，CONN 工具箱从 v21a 版本更新至 v22a 版本。
    1. 在设置阶段，建立2nd 通过水平协变量定义研究分组（TRUE组与SHAM组）以供后续分析，并确保T1加权（T1w）和静息态功能磁共振成像（rsfMRI）图像的质量。对fMRI数据进行8 mm高斯核平滑处理。
    2. 预处理后，对数据进行去噪以去除多余和生理噪声。
      注意：本研究计算了一级分析，但未对其进行评估或使用，因为研究者对单个受试者的结果不感兴趣。
    3. 选择种子点/感兴趣区域（ROI）和被试协变量，并设置对比。运行组水平的种子点到体素分析。
    4. 在完成流程的设置、预处理和去噪步骤后，设定簇阈值和体素阈值以查看连接模式。
    5. 参见 补充材料 图1 以及补充的 CES CONN 操作说明（补充文件 4）文档。
  4. 使用相关性示踪成像57 用于确定与实验组相关的白质完整性的纵向变化，以识别与CES治疗相关的纤维束束和脑区。主要分析步骤如下：
    1. 将原始DWI图像从.dcm（DICOM）格式转换为.nii.gz（NIfTI）格式。
    2. 使用 FSL（版本 6.0.6）的 TOPUP 工具对图像进行预处理，以校正磁敏感性诱导的畸变58,59 并使用 FSL 的 EDDY 工具校正涡流畸变60.
    3. 使用 FSL 的 EDDY QC 工具生成与单个受试者及整个研究层面运动相关的扩散加权成像（DWI）图像质量控制（QC）指标。
    4. 对这些质量控制指标进行双因素重复测量方差分析，以识别可能混淆组间纤维束成像结果的组间差异。若某指标显示具有显著性的组间差异（p < 0.05），则应将其作为协变量纳入后续的纤维束成像统计分析中。 > 0.05），则应在相关性示踪分析中将其作为协变量进行校正。
    5. 将预处理后的数据导入 DSI Studio（版本“Chen”2022年11月21日）中，数据将被转换为.src（源）文件。有关 DSI Studio 的更多信息，请访问该软件的官方网站（https://dsi-studio.labsolver.org）。 
    6. 使用Q空间微分同胚重建（QSDR）方法重建导入的扩散数据61 用于确定MNI模板空间中的白质纤维方向。每幅图像将输出一个.fib（纤维方向）文件。重建的选项设置为：
      方法（重建方法选择）- QSDR
      参数0（扩散采样长度）— 1.25（此为默认值）
      模板（用于重建数据的模板空间）- ICBM152
      align_acpc（是否旋转图像体积以对齐AC-PC线）- 0（否）
    7. 从这些 .fib 文件创建一个连接组学数据库，从中提取重建的扩散数据中的定量各向异性（QA）值。计算数据库中每位受试者的 QA 纵向变化。通过 .csv 文件将人口统计学信息（如实验组、年龄、性别）以及在质量控制步骤中确定的任何协变量添加到数据库中。
    8. 接下来，将连接组学数据库载入组别连接组学分析图形用户界面。
    9. 选择在分析中需考虑的协变量。所选协变量中的一个将被指定为 研究变量.
      1. 对于此分析，选择 组 作为研究变量。与 QA 纵向变化相关的纤维束 组 将在回归分析中识别该效应，同时消除所选其他协变量的影响。
      2. 组连接组学分析的选项设置包括：
        - FDR 控制（错误发现率阈值，仅输出相关性在 FDR 水平下显著的纤维束） - 0.05
        - 长度阈值（作为零假设所采用的最小纤维束长度的体素值）— 20个体素（对于2 mm体素尺寸，即40 mm）
        - T 阈值（相关性效应的 t 统计量测量阈值）— 2.5
        - 研究区域（此面板用于选择将哪些区域纳入或排除出分析） - 选择 全脑 与 - 排除小脑 已检查
        注意：由于部分扩散扫描在采集过程中存在小脑部分区域被截断的情况，本研究中排除了小脑。
    10. 按压 运行连接组学分析 按钮以执行分析，该操作将输出多个文件：
      - 一个 .fib 文件，用于存储 t 统计量，可在 DSI Studio 中打开，以可视化随 QA 增加（存储为 "inc_t"）或 QA 减少（存储为 "dec_t"）的纤维束 t 统计量，这些与 组.
      - 一个 .fdr_dist.values.txt 文件，其中列出了相对于纤维束长度的 FDR 值
      - 一个 .inc.tt.gz 文件，为纤维束成像文件，用于存储与研究变量（本研究中为分组）呈正相关的纵向定量各向异性（QA）增加的纤维束。一个 .dec.tt.gz 文件则存储与研究变量呈负相关的纵向定量各向异性（QA）降低的纤维束。
      - 一个 .report.html 文件，该文件以便捷的格式报告连接组学结果，包含嵌入的纤维束图、图片，以及用于发表的相关纤维追踪分析步骤的标准化信息。
      注意：如需查看本研究中所用 R 代码的示例，请参见补充材料 CES R 代码绘图（补充文件 5）以及补充的 R 代码 CES eddy-qc Anova 文件（补充文件 6).

结果

在招募结果方面，主要通过邮寄招募信件并根据亚特兰大退伍军人医疗保健系统的相关规定进行后续电话联系来招募参与者。研究团队共招募了50名参与者，证明所采用的招募方法在实现招募目标方面的有效性（见图2）。采用新的纤维肌痛临床诊断标准，使研究团队能够准确筛选出不符合纤维肌痛诊断标准的个体32。仅通过询问潜在参与者是否被诊断为纤维肌痛，其准确性不如额外的筛查程序，可能导致基线访视或研究参与的安排不当。48名参与者被随机分配至干预组和假刺激组；其中2名参与者因未满足研究的入组检测标准而被排除。

显示试验参与者流程的CONSORT流程图：招募、分配、随访、假手术组和干预组。
图2：招募流程图。本研究招募、随机分组及干预分配的报告与流程图。请点击此处查看此图的放大版本。

样本量计算使用了三个结局指标：DVPRS（临床疼痛）、30秒坐立测试（功能）和DMN-SMN功能连接性（静息态功能磁共振成像，rs-fcMRI）。所有功效计算均基于初步数据。采用DVPRS评估的临床疼痛变化作为主要关注结局指标。选择30秒坐立测试（30sCST）作为代表性功能结局指标，因其表现出组间变化最小。DMN-SMN功能连接性被选为次要关注结局指标，作为临床疼痛及治疗反应的神经影像学生物标志物。样本量分析设定显著性水平为1%，统计功效为80%（两样本、单侧检验）。

本分析所选取的种子点基于初步数据以及关于纤维肌痛、疼痛和经颅电刺激（CES）的文献16,24,26,63,64,65,66,67,68,69。根据初步数据，治疗组左脑初级感觉运动皮层（L-S1M1）与左脑后扣带皮层（L-PCC）连接性在治疗后的平均变化值（标准差）为 0.041 (0.079)，标准治疗组为 -0.026 (0.049)；组间差异的效应量为 1.03（见表216,21,26,62,63,64,70,71,72,73）。假设组间差异效应量为初步研究中观察到的 1.03，在双侧 t 检验、显著性水平为 0.01 的条件下，每组需要 20 名受试者，才能达到 80% 的检验效能，以检测 CES 组与标准治疗组在 L-S1M1 至 L-PCC 连接性治疗后变化上的差异。尽管前期耳部神经调节研究中观察到 12 名受试者中有 17% 的脱落率（所有受试者均完成了随访 MRI 检查，但其中 2 人在 8 周和 12 周时失访），为保守估计样本量，本研究假设脱落率为 20%。考虑到治疗后访视时预计有 20% 的脱落率，每组需招募 20/0.8 = 25 名受试者。

默认模式网络种子点 (x,y,z) 感觉运动网络种子点 (x,y,z) 突显网络种子点 (x,y,z) 
内侧前额叶皮层62,67右侧壳核64,71右侧背外侧前额叶皮层62
右侧后扣带皮层70左侧初级运动皮层70左侧前岛叶62
左侧后扣带皮层16,67右侧初级运动皮层70右侧前岛叶62
楔前叶71右侧初级体感皮层-手区16,72左侧后岛叶64
左侧初级体感皮层-手区16,72右侧后岛叶63
丘脑21背侧前扣带皮层72,73
右侧颞顶交界区62

表2： 用于分析的种子点。根据先验假设选择用于分析的DMN、SMN和SN种子点。每个种子点均附有先前文献的参考文献，支持其在疼痛综合征中的检测。

根据既往针对纤维肌痛症平民患者经颅电刺激（CES）的研究，共需50名受试者（n = 25 假刺激组，n = 25 真刺激组），以达到80%的检验效能，用于检测两组间疼痛评分的差异17（见表3）。本研究的样本量计算通过sealedenvelope.com完成，并基于初步数据进行。

对照干预每组样本量
平均变化标准差平均变化标准差
临床疼痛（DVPRS）0.375 1.493 -1.833 2.229 10 
功能（30sCST）-0.250 1.500 3.000 4.980 14 
静息态功能磁共振成像（S1M1 到 PCC）-0.026 0.049 0.041 0.079 20 

表3： 样本量计算。与研究样本量相关的计算。

使用全宽半高（FWHM）为8 mm的高斯核进行空间卷积，对导入的fMRIPrep功能数据进行平滑处理（见图3），图中显示了fMRIPrep归一化至MNI152NLin2009cAsym模板空间的功能输出（左侧），以及CONN Toolbox处理后的平滑功能图像（右侧）。该平滑处理可提高信噪比，进而增强对血氧水平依赖（BOLD）信号的检测能力。

MRI脑部扫描对比，横断面，显示结构差异，诊断成像。
图3：单个受试者在MNI空间中未平滑的功能图像（左）与其经8 mm FWHM平滑后的对应图像（右）的比较。 请点击此处查看该图的放大版本。

随后，数据通过标准去噪流程进行去噪处理74，包括回归去除潜在的混杂效应，这些效应由白质时间序列（5个CompCor噪声成分）、脑脊液（CSF）时间序列（5个CompCor噪声成分）、头动参数及其一阶导数（12个因子）75、异常扫描点（少于295个因子）48以及每个功能扫描中的线性趋势（2个因子），随后对BOLD时间序列进行0.008 Hz至0.09 Hz的带通频率滤波76。白质和脑脊液中的CompCor49,77噪声成分通过计算每个受试者腐蚀后分割掩模内BOLD信号的平均值，以及与BOLD平均信号、头动参数和异常扫描正交的最大主成分来估计（见图4）。根据该去噪策略中包含的噪声项数量，估计所有受试者去噪后BOLD信号的有效自由度范围为33至240.6（平均173.4）。去噪处理有效降低了数据中的生理噪声及其他无关噪声，从而避免可能产生的混杂效应。

去噪前后功能连接（FC）分布图；FC与质量控制的关系；统计分析。
图4：质量检查。来自CONN工具箱的质量检查图，显示去噪对功能连接（FC）、全局信号均值和最大头动的影响。 注：(A) 最上方的图显示单个受试者单次扫描会话的数据，(B,C) 图B和C为组水平去噪的结果。请点击此处查看该图的放大版本。

采用一般线性模型（General Linear Model, GLM）进行组水平分析78。对每个独立体素分别估计一个独立的GLM，以该体素的一级连接性测量值作为因变量（每名受试者一个独立样本，每个任务或实验条件一个测量值，如适用），以组别或其他受试者水平的标识符作为自变量。体素水平的假设通过多变量参数统计方法进行评估，采用受试者间的随机效应和多个测量值之间的样本协方差估计。推断在单个簇水平（连续体素的集合）进行。簇水平的推断基于高斯随机场理论的参数统计62,79。结果通过结合簇形成体素水平阈值（p < 0.005）和簇大小家族-wise误差校正阈值（p < 0.0016）进行阈值化处理80。经过上述步骤，可获得基于感兴趣区域（ROI）的CES条件与假刺激条件之间的组水平功能连接值。这些结果可通过CONN工具箱中的结果浏览器图形用户界面（GUI）以多种方式进行可视化。要查看示例性的组水平结果的体积分显示图，其中红色区域表示与ROI具有更强正向连接性的脑区，蓝色区域表示与ROI具有更强负向连接性的脑区，请参见图5。

大脑连接图，重点关注后扣带回、前扣带回和楔前叶区域。
图5后扣带回种子点的体积显示。 图像显示 与假刺激条件相比，真实刺激条件下前扣带回（红色）的正连接性增强，以及楔前叶（蓝色）的负连接性增强，pFWEc < 0.05。该图表示部分组水平数据（n = 34）。 请点击此处以查看此图的放大版本。

补充文件 1：CES 设备订购说明 请点击此处下载该文件。

补充文件 2：CES 设备日志 请点击此处下载该文件。

补充文件 3：fMRIPrep 标准模板 请点击此处下载该文件。

补充文件 4：CES CONN 操作说明 请点击此处下载该文件。

补充文件 5：CES R 代码绘图 请点击此处下载该文件。

补充文件 6：R 代码 CES 涡度相关质量控制方差分析 请点击此处下载该文件。

补充图1：CONN工作簿。(A) 二阶协变量。(B) 实验条件。(C) 去噪处理。(D) 结果。(E) 结构数据。 请点击此处下载该图。

讨论

本研究的方法不仅为纤维肌痛提供了一种高效治疗手段的可能性，还为从患者首次出现疼痛症状谱时即改善纤维肌痛的诊断流程创造了机会。通过使用主动颅电刺激（CES）和假性CES，并依据序列号和独立密钥确定每台设备的类型，实现了在研究结束前对受试者和研究人员的双盲，从而在评估实施过程中保护了内部效度，并更清晰地呈现了该设备及其刺激方式的临床疗效81。引入功能性连接神经影像学指标的分析，有助于减轻对受试者主观报告的依赖，从而更准确地判断治疗手段的真实有效性。家用疼痛管理设备的灵活性提高了使用的便捷性和可及性，降低了受试者的负担，这对于通常在进行日常或基本活动时即经历显著疼痛的人群尤为有益。进一步减轻身体疼痛和体力消耗，可能有助于进一步提升纤维肌痛及慢性疼痛治疗的整体疗效。

为了确保所采用的方法顺利实施，过程中需要进行若干修改。在进行rs-fcMRI扫描数据采集期间，部分受试者因感到不适或疼痛而难以继续平躺在扫描仪中。这些困难导致他们不得不暂时离开扫描仪，稍后再返回完成扫描，或在扫描过程中移动过多，从而产生无法补救的运动伪影。为弥补此过程中可能出现的不可用数据，九名受试者接受了两次T1加权（T1w）解剖扫描，其中质量更清晰的一次最终用于分析。使用MRIQC工具检测其他未进行额外扫描的MRI数据部分中是否存在过度头部运动。根据0.8 mm的帧间位移阈值，确定有四名受试者的至少一个扫描会话存在过度运动，这些会话的数据被排除在分析之外。在使用CONN工具箱进行功能连接分析时，研究人员需排查分析过程中出现的错误。例如，四名受试者在中期或后期扫描的一级分析结果中均未生成基于种子点的功能连接（SBC）图谱，且即使在数据已完成预处理和去噪后，仍缺少一级设计矩阵。经排查发现，在此前某一版本的CONN项目中，仅采集并处理了这些受试者的基线扫描数据。虽然其后的中期和后期扫描数据被后续导入，但CONN仍为这些会话创建了相应的条件/变量，而当时这些受试者尚无对应数据，因此CONN忽略了新导入的数据。解决方案是对这些受试者从预处理阶段重新运行分析，并确保覆盖此前已存在的预处理数据。

除了考虑方法学上的调整外，研究人员还意识到本研究在方法学上存在一定的局限性。有可能出现的情况是，研究设备并未始终保留在其被分配的组别中（真实经颅电刺激组与假刺激组）。尽管这种情况不太可能发生，但在某些时候设备可能开始或停止了治疗的输送，从而不准确地扭曲了研究结果。这一局限性将由设备公司自身来解决，该公司会在设备返还至机构后对设备进行检测，以确保其始终如一地按照最初设定的方式进行或不进行经颅电刺激治疗。治疗方法的另一个局限性在于，设备使用记录在很大程度上依赖于参与者自我报告的准确性和理解能力。设备虽可记录总的使用时长，但存在参与者开启设备却未实际使用，或在使用日期、时间等方面误报的可能性。 设备日志可能受到应答偏倚的影响，这意味着所报告的治疗实施情况可能不准确82。针对这一问题，或许可以通过建立更为频繁且结构化的与每位参与者的沟通计划来加以改善，以便持续提醒参与者记录日志，并明确记录的时间和方法。这也促使人们进一步思考设备本身的设计原理、工作方式，以及如何在提供刺激的同时，改进其记录功能。

本研究探讨的方法有望对纤维肌痛研究和慢性疼痛评估领域产生重大影响。就现有的纤维肌痛治疗方式而言，耳部经颅微电流刺激（auricular CES）作为一种非药物性、非侵入性的疼痛管理手段，具有良好的可及性，能够弥补当前治疗方法中的重要空白。如果其有效性得以证实，CES 可为应对目前阿片类镇痛药管理不当的问题提供一种潜在的非药物替代方案，并可能减轻因侵入性干预和诊断措施所导致的额外疼痛。本研究的神经影像学目标在方法的应用层面也具有重要而新颖的意义。此前，尚无任何实验室或放射性检测结果被验证为纤维肌痛的标志物，这导致了诊断尝试中的诸多困难2。通过考察功能连接性及其与纤维肌痛特异性脑活动之间的关系，有望彻底改变现有的诊断流程以及治疗方案的制定，从而提升这两个系统的效能。更快速、可靠的诊断也将为患者带来改善生活质量的可能性。当患者无法获得明确答案，且其疼痛程度不被他人理解时，其痛苦会进一步加剧。客观的疼痛评估手段可帮助临床医生更准确地理解患者的状况及其所需的支持方式。

本研究中采用的技术为探索更优的纤维肌痛及其他疾病诊断与治疗方法开辟了道路。纤维肌痛远非唯一依赖患者自我报告和主观评估指标的慢性疼痛状态83。如果研究人员持续关注脑活动在理解和治疗慢性疼痛中的重要性，本研究中使用的神经影像技术可在诊断和干预领域产生广泛的应用。耳部经颅电刺激（Auricular CES）本身若被证实有效，并成为更常见且易于获取的治疗选择，将有望为迫切需要疼痛管理的人群提供广泛的帮助。目前数据分析仍在进行中，因此关于遵循所述方法的有效性尚有待进一步了解。最终，研究结果将持续提供信息，并为未来应如何应对纤维肌痛及类似的慢性疼痛状态提出论据。

披露

作者声明，他们不存在任何已知的可能影响本文所报告工作的竞争性财务利益或个人关系。本文表达的观点仅为作者的观点，并不一定反映退伍军人事务部或美国政府的立场或政策。

致谢

作者谨此感谢视觉与神经认知康复中心的研究人员提供的支持，包括 Bruce Crosson 博士和 Lisa Krishnamurthy 博士，他们对本研究工作提出了宝贵意见。作者还感谢 Grace Ingham 在拍摄过程中提供的 invaluable 帮助。本研究部分由美国退伍军人事务部康复研究与发展服务职业发展奖 IK2 RX003227（Anna Woodbury）和中心资助项目 5I50RX002358 支持。资助方在研究设计、数据收集、管理、分析、解释或报告方面无任何作用。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
3T Siemens MAGNETOM Prisma 扫描仪西门子医疗N/A来自埃默里的网站： "西门子Magnetom Prisma 3T全身磁共振系统配备有先进的梯度系统，其最大梯度强度（每轴）为80 mT/m，爬升速率为200 T/m/sec
64 个独立的射频接收通道，可支持 204 个接收器连接
2通道射频发射器。提供多种线圈，包括：64通道头/颈线圈，其中52个通道用于头部区域成像
仅含32通道的头部线圈
20通道头/颈部线圈，其中头部使用16通道
脊柱阵列线圈
柔性胸线圈
用于四肢成像的大线圈和小线圈
Alpha-Stim AID 套件Electromedical Products International Inc.SKU: 500KIT共订购了50台设备用于研究目的。
来自该站点： "在美国境内购买此设备需凭持证医疗专业人员的处方或医嘱。该设备仅获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于焦虑、失眠和疼痛；在美国境外还获批用于抑郁症。"
CONN工具箱 v21a16（RRID:SCR_009550） Whitfield-Gabrieli 和 Nieto-Castanon版本 v21a16（RRID:SCR_009550）CONN 是一款基于 SPM 的开源跨平台软件，用于功能连接磁共振成像（fcMRI）的计算、显示与分析。CONN 可用于分析静息态数据（rsfMRI）以及任务相关设计。 
DSI Studio (RRID:SCR_009557) Fang-Cheng (Frank) YehRRID:SCR_009557DSI Studio 是一种用于描绘脑连接并将其发现与神经心理障碍相关联的纤维束成像软件工具。该软件整合了多种扩散 MRI 方法，包括扩散张量成像（DTI）、广义 q 采样成像（GQI）、q 空间微分同胚重建（QSDR）、扩散 MRI 连接组学以及广义确定性纤维追踪技术。
fMRIPrep 20.2.5（RRID:SCR_016216） NiPreps（神经影像预处理工具）版本 20.2.5. (RRID:SCR_016216)一种功能磁共振成像（fMRI）数据预处理流程，旨在提供一个易于使用、具备先进水平的分析界面，能够稳健应对扫描采集协议的差异，同时仅需最少的用户输入，并提供易于解读且全面的错误与输出报告。该流程可执行基本处理步骤（如配准、标准化、去扭曲、噪声成分提取、分割、去颅骨等），生成的结果可直接用于多种组水平分析，包括基于任务或静息态的fMRI分析、图论指标分析，以及基于表面或体积的统计分析。
MRIQC NiPreps（神经影像预处理工具）MRIQC 从结构 MRI（T1w 和 T2w）和功能 MRI（磁共振成像）数据中提取无参考的 IQM（图像质量度量）。（未直接用于分析）
Sammons Preston Jamar 液压式握力计Alpha Med Inc.SKU SAMP5030J1适用于手部创伤和功能障碍患者握力的常规筛查及初期和持续评估。
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一项采用脑成像生物标志物的经颅电刺激治疗纤维肌痛疼痛与身体功能的随机、假刺激对照试验
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