血管内皮老化和动脉粥样硬化是促进心血管疾病发生的关键机制。本实验方案描述了评估具有相关危险因素患者动脉僵硬度、内皮功能障碍及动脉粥样硬化的方法，这些方法在心血管研究领域具有重要价值。
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摘要
摘要
脉搏波传导速度（PWV）、血流介导的血管舒张（FMD）以及颈动脉内膜中层厚度（CIMT）是研究和临床中用于评估动脉僵硬度、内皮功能及亚临床动脉粥样硬化形成的成熟方法。这些指标可反映血管疾病及动脉粥样硬化的进展，而这些正是导致不良心血管事件的主要原因。这些方法在评估具有不同危险因素（如糖尿病、高血压及其他与代谢功能障碍相关疾病）人群的心血管功能障碍方面尤为有价值。它们提供了无创且可靠的信息来源，可作为临床实践的有力补充。通过早期检测、风险评估以及制定心血管疾病的治疗决策，最终有助于改善患者的预后。传统的评估心血管疾病的工具无法揭示代谢综合征是否影响肥胖患者早期的亚临床心血管病变。近期研究强调，在全面的心血管评估中纳入动脉僵硬度和内皮功能检测的重要性。因此，本研究旨在介绍一系列方法，用以获取有关早期亚临床血管老化、内皮功能障碍及致动脉粥样硬化性疾病的信息，从而实现对具有不同代谢特征的肥胖人群进行靶向血管风险分层。
引言
肥胖是全球主要的健康问题，因其相关并发症，如高血压、血脂异常、肝病、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和2型糖尿病（T2DM），以及心血管疾病（CVD）风险增加1。
这些状况的组合被称为代谢综合征（Metabolic Syndrome, MS），已被报道是心血管疾病（CVD）发病机制的主要原因之一，而心血管疾病是全球死亡的首要原因之一，占全球所有死亡原因的近30%2。由于血液供应需求增加，肥胖个体全身对氧气和营养物质的需求更高，从而导致显著的血流动力学改变。这些改变可能导致一氧化氮（NO）可用性降低、氧化应激增加以及血管内皮功能障碍3,4,5。
动脉粥样硬化性疾病是主要的心血管疾病，也是全球死亡的首要原因。这是多种可能因素共同作用的临床表现，包括遗传和环境因素6。研究表明，存在代谢异常（如胰岛素抵抗或糖尿病前期）的人群，其冠状动脉粥样硬化的患病率和发病率显著高于健康人群。此外，在代谢功能障碍的临床表现出现之前，已在血管中发现含有大量脂质斑块的血管阻塞现象7,8,9,10。
动脉僵硬度增加、内皮功能障碍以及动脉粥样硬化形成已被认为是心血管疾病发展的重要因素。这些过程与血管老化以及冠状动脉、颈动脉或肢体动脉等关键血管中的致动脉粥样硬化斑块形成密切相关。转化医学研究证实，动脉僵硬度增加、内皮功能障碍以及动脉粥样硬化形成与慢性炎症、一氧化氮（NO）生成减少和氧化应激所引起的常见血管损伤相关11,12。
颈-股脉搏波传导速度（cfPWV）的测量是评估动脉僵硬度的金标准方法。cfPWV 可通过颈动脉压力感受器与下肢袖带同步测量颈动脉和股动脉部位的血压波形来获得。随后，软件可通过计算 D/Δt 得出传导速度，其中 D 为颈动脉与股动脉脉搏点之间的传递距离，Δt 为心电图 R 波峰值至相应压力波形足部之间的时间延迟。中心动脉（如主动脉）僵硬度增加会导致左心室射血产生的脉搏波在动脉系统中传播速度加快，同时反射压波返回速度也加快，从而在左心室射血期间引起血压升高，可能降低冠状动脉灌注。因此，cfPWV 可作为冠状动脉疾病、脑卒中及心血管疾病的潜在标志物13,14。
同样，脉搏波分析（Pulse Wave Analysis, PWA）是一种无创性血管参数检测方法，用于评估中心动脉压力波的特征，其中主动脉收缩压和舒张压是主要变量。通过测量动脉僵硬度和弹性顺应性，PWA 可反映动脉的可扩张性，而该特性与心血管风险密切相关。该方法可用于测量增强指数（Augmentation Index）等参数，后者具有预测心血管疾病和冠状动脉疾病严重程度的能力。增强指数可描述如下：左心室射血后产生一个早期的前向动脉波，随后在周围部位产生反射波。这些波的传播速度随动脉僵硬度增加而加快；若反射波较早到达中心主动脉，则会导致主动脉收缩压升高。这种升高的压力称为增强压（Augmented Pressure, AP），而其相对于脉压的百分比则称为增强指数。PWA 可通过扁平压测量法（applanation tonometry）进行测量，该方法需轻微压迫肱动脉，使其跨壁压为零。在此状态下，可测量平均动脉压。在对动脉压力波形进行校准后，分析 AP 波形的收缩期部分，同时结合生物测量和人口统计学数据15,16,17。特别是，扁平压测量法（SphygmoCor）在测定主动脉脉搏波速度（PWV）时表现出可接受的重复性，并与有创性主动脉导管测量结果具有显著相关性，且与动脉学会指南具有良好的一致性18,19,20。
其他血管检测方法，如血流介导的血管扩张（FMD）和颈动脉内膜中层厚度（CIMT），是采用线性探头超声技术进行的无创性检测手段。这些评估方法分别用于评价血管健康状况，特别是内皮功能障碍和亚临床动脉粥样硬化。两者均已被证实对心血管事件具有预测价值。FMD 通常被视为内皮依赖性动脉功能的反映，主要由一氧化氮介导。它可作为评估血管健康的替代指标，并已被广泛用于无创性地比较不同受试者群体，以及评估干预措施对个体的影响21。
本研究的目的是描述用于检测反映早期亚临床血管老化、内皮功能障碍及动脉粥样硬化性疾病的生物标志物的方法。这些信息有助于对肥胖及具有不同代谢特征的人群进行风险分层。这些方法可用于评估心血管损伤和预后，以及评价血管和动脉粥样硬化对药物和非药物干预的反应，尤其适用于具有代谢危险因素的人群。
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方案
国家医疗中心的机构研究伦理委员会 "11月20日" ISSSTE 批准了本方案（编号：386.2013）。所有入组患者均签署了书面知情同意书。本研究中所用设备和软件的详细信息列于下文 材料表.
患者纳入/排除标准：
符合条件的患者年龄需超过18岁，且被诊断为病态性肥胖（体重指数 [BMI] >40 kg/m²，或BMI >35 kg/m²并伴有与肥胖相关的健康问题，如糖尿病、高血压或阻塞性睡眠呼吸暂停/低通气综合征），并符合减重手术的适应证。若患者在入组前6个月内曾接受过减重治疗，或患有显著的炎症性疾病、严重肾功能和/或肝功能疾病、活动性恶性肿瘤、妊娠，或存在心血管疾病证据（包括自我报告或已被诊断为缺血性心脏病、冠状动脉疾病、心肌结构异常、接受过心脏介入治疗，或正在接受上述任一疾病治疗者），则被排除在外。
1. 心脏代谢谱的评估
注意：本实验所用研究样本包括21名代谢健康型肥胖（MHO）患者和25名代谢不健康型肥胖（MUO）患者，分别根据是否存在代谢综合征进行判定。受试者年龄为43 ± 9岁，BMI为45 ± 7.8 kg/m²，其中女性占78%。最常见的合并症为2型糖尿病、系统性动脉高血压和/或血脂异常。样本设计时力求年龄匹配。
- 评估心代谢谱
- 获取人口统计学和人体测量学特征，如年龄、性别、身高、体重、慢性疾病（2型糖尿病、高血压等）及所服用的药物。通过体重除以身高的平方计算体重指数（BMI）。在最后一根肋骨下缘与髂嵴之间测量腰围。
- 进行常规临床生化检测，包括血糖、胰岛素、肝功能检测和血脂谱22。
- 根据是否存在代谢综合征，将患者归类为代谢异常肥胖（MUO）或代谢健康肥胖（MHO）。
注：代谢综合征的诊断依据为NCEP/ATP III标准23。若患者具备以下五项危险因素中的至少三项，则诊断为代谢综合征： - 腹部肥胖（男性腰围 >102 cm，女性 >88 cm）；(2) 血清甘油三酯水平 ≥150 mg/dL（1.7 mmol/L）；(3) 男性高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平 <40 mg/dL（1.0 mmol/L），女性 <50 mg/dL（1.3 mmol/L）；(4) 收缩压 ≥130 mmHg 或舒张压 ≥85 mmHg；(5) 空腹血浆葡萄糖水平 ≥100 mg/dL（5.6 mmol/L）。
2. 血管老化（动脉硬化）
注意：血管老化可通过主动脉僵硬度来评估，后者由中心主动脉脉压和颈股脉搏波传导速度（cfPWV）决定。目前，cfPWV 是测定动脉僵硬度的金标准13。
- 主动脉压力评估
注意：主动脉压力评估使用一种用于测量动脉波反射和脉搏波分析（PWA）的设备进行，该设备可测定中心主动脉压力波形参数。- 在设备软件中创建患者档案，并输入患者编号、姓名、出生日期、性别和身高。
- 在开始评估前，让患者仰卧至少 5 分钟。
- 将臂袖带放置于患者上臂，并固定在肱动脉上方，确保袖带中心与心脏处于同一水平。
- 设备将自动执行 PWA。按下 开始 按钮。袖带将首先自动充气，以测定肱动脉收缩压和舒张压；随后袖带放气并再次充气，以捕捉 PWA 波形。
- 通过扁平化张力测定法（applanation tonometry）获取 PWA，该方法可记录外周脉搏并生成中心主动脉压力波形。可用于扁平化张力测定的外周部位包括肱动脉或桡动脉。
- 在对动脉压力波形进行标定后，结合生物特征和人口统计学数据，分析波形的收缩期部分。
注意：软件根据公式 K·Psa·(1 + Ts/Td) 进行计算，其中 Psa 为曲线收缩期部分在舒张末期压力以上的曲线下面积，Ts 和 Td 分别为收缩期和舒张期的持续时间，K 为与每搏输出量相关的常数24,25。 - 根据下方的“注意”计算增强指数（Augmentation Index）。
注意：左心室射血后产生一个早期的前向动脉波，随后从外周产生反射波。这些波的传播速度随动脉僵硬度增加而加快；若反射波较早到达中心主动脉，则主动脉收缩压将升高。这种现象称为主动脉压力增强（Augmented Pressure），其相对于脉压的百分比称作增强指数（Aix）。 - 获取测试的自动报告，报告包含主动脉参数，如平均中心压力波形：SP（主动脉收缩压）、DP（主动脉舒张压）、PP（主动脉脉压）、MAP（平均动脉压）和 HR（心率）；以柱状图形式呈现的临床参数；以及 Aix。
- 通过扁平化张力测定法（SphygmoCor）测定颈-股脉搏波传导速度（cfPWV）
- 将股动脉袖带置于患者大腿尽可能高的位置，确保导管位于腿部顶端中央。
- 在患者下颌下方的颈部寻找颈动脉搏动。要求患者头部轻微转向一侧；如有需要，可在颈部下方放置枕头以提供支撑。在感知搏动最强的位置找到颈动脉搏动后，在患者皮肤上做标记。
- 进行三次测量：首先，测量颈动脉搏动点与胸骨上窝之间的距离；其次，测量胸骨上窝与股动脉袖带之间的距离；最后，通过触诊患者腹股沟处的股动脉搏动点，测量其与股动脉袖带之间的距离。
注意：所有距离均应以直线测量（避免沿身体曲线测量），且必须以毫米为单位输入。- 随后，将上述三项距离数据输入 cfPWV 软件中。
- 将张力计探头尖端置于先前定位的颈动脉搏动处，然后按下 开始 按钮。传感器将自动检测颈动脉搏动，并在记录到规律波形后保存脉搏形态。设备将同步颈动脉和股动脉的脉搏信号，以确定脉搏波并估算 cfPWV 及脉搏传导时间（图 1）。
- 确保软件通过计算 D/Δt 自动完成速度计算，其中 D 为颈动脉与股动脉搏动点之间的传导距离，Δt 为心电图 R 波峰值至相应压力波形足部之间的时间延迟，该时间差取自颈动脉与股动脉波形。
- 根据设备报告的质量控制测试结果，评估测量值是否可接受。
注意：应像握铅笔一样持握张力计探头，以确保最大程度的稳定性。对张力计的压力和位置调整应轻柔细致，以获得准确测量结果，屏幕上部线条和波形颜色将显示状态：绿色或黄色表示良好，红色则提示需降低张力计压力（若压力指示上升）或增加压力（若指示下降）。操作者必须确保颈动脉波形具有清晰明确的上升支，这是确定 cfPWV 的关键特征。在测定前，应将计算机屏幕置于操作者便于观察的位置；若屏幕位置不便观察，将影响数据采集。设备需要至少 10 秒稳定且同步的颈动脉与股动脉波形，并会自动捕获波形；但在某些情况下，操作者需手动捕获脉搏波形（图 2）。
3. 内皮功能障碍（血流介导的血管舒张 [FMD]）
注意：血流介导的血管扩张（Flow Mediated Dilation, FMD）试验是一种评估血管健康的无创技术；该方法特别适用于评价内皮功能，且已被描述为预测未来心血管事件的有效工具21。该检测使用线阵探头的超声成像设备进行。
- 根据国际建议执行FMD方案26。使用血压计并将袖带绑在右前臂。
- 将高分辨率线性探头置于B型模式下，并连接至兼容的分析软件，对肱动脉进行检测。
- 在肘部上方5-10 cm处进行纵向扫描，获取前、后内膜界面最清晰的B型图像，并确定基础动脉直径。
- 保持探头位置固定，以确保测量部位的一致性。
- 使用血压袖带阻断血流5分钟，压力达到所测收缩压以上30-50 mmHg。
- 放气后，连续记录肱动脉纵向图像3分钟，并再次测定动脉直径。
- 计算FMD值，即相对于袖带充气前血管直径的变化百分比，公式如下：(峰值直径 − 基线直径) / 基线直径 × 100（图3）。FMD%用于评估动脉在反应性充血期间通过内皮一氧化氮释放所表现出的血管舒张能力（血流介导的舒张）27。
- 通过酶联免疫吸附法测定血浆NO（一氧化氮检测试剂盒，市售产品），进一步评估内皮功能障碍。
- 制备标准曲线和样本，然后将其加入检测板的孔中。
- 加入硝酸盐还原酶和酶辅因子，在室温下孵育60分钟，将硝酸盐转化为亚硝酸盐。
- 加入增强剂和Griess试剂，室温下显色10分钟，使亚硝酸盐转化为深紫色偶氮显色化合物，该化合物可准确反映NO含量。
- 使用酶标仪在540 nm光密度下进行分析。
4. 亚临床动脉粥样硬化（颈动脉内膜中层厚度 [CIMT]）
注意：患者应舒适地仰卧，头部转向一侧以暴露颈静脉和颈动脉；可在颈部下方放置卷起的毛巾或枕头，以更好地暴露颈动脉。
- 根据专家共识推荐的颈动脉内膜中层厚度（CIMT）测量方案28,29进行操作：将4.0 MHz超声探头以横向置于颈部基底部，识别颈部血管结构（如颈动脉和颈静脉）以及甲状腺腺体。
- 使用探头横向定位右侧颈动脉，并向头侧移动，直至识别出颈动脉球部及颈内动脉与颈外动脉的分叉处；随后将探头旋转90°，获得颈动脉球部的纵向切面图像。
- 在距颈动脉球部远端1 cm范围内，测量内膜-管腔界面与中膜-外膜界面之间的距离，以确定颈动脉内膜中层厚度（图4）。
注：该方案不包含随访、药物治疗或干预措施。
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结果
根据心脏代谢特征，将受试者分为代谢健康型肥胖（MHO）和代谢异常型肥胖（MUO）。MUO组中慢性疾病（如全身性动脉高血压、2型糖尿病（t2DM）和血脂异常）的患病率更高。同样，MUO表型表现出更高的葡萄糖和HbA1c水平，以及在甘油三酯和总胆固醇水平上的差异（表1）。
随后评估了血管老化情况，通过主动脉血流动力学参数、血流介导的血管舒张功能（FMD）和一氧化氮（NO）分别反映动脉僵硬度和内皮功能障碍。此外，通过测量颈动脉内膜中层厚度（CIMT）来评估亚临床动脉粥样硬化（表 2）。
MUO 组的 FMD 值显著低于 MHO 组（4.87% ± 1.80% vs. 7.32% ± 2.90%，p = 0.001；表 2），血浆一氧化氮（NO）水平也较低（154.3 µM/L ± 6.15 µM/L vs. 170.6 µM/L ± 4.97 µM/L，p = ...
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讨论
改善血管健康，以及认识和管理心血管风险，对于预防、早期干预并减轻全球心血管疾病的负担至关重要。为此，联合使用多种方法评估动脉壁的弹性和顺应性（包括主动脉血流动力学参数、动脉僵硬度的颈-股脉搏波传导速度cfPWV以及增强指数Augmentation Index）、内皮一氧化氮生成，以及动脉粥样硬化情况，可实现更全面的评估。这些方法在转化医学研究、心血管危险因素的特征分析以及临床试验中的心血管评估中具有重要价值，从而加深我们对血管健康以及心血管疾病和冠状动脉疾病进展机制的理解30,31。
例如，血流介导的血管扩张（Flow Mediated Dilation, FMD）已被用于深入理解由 COVID-19 引起的内皮和血管变化，表征系统性红斑狼疮等免疫系统疾病中的内皮功能障碍，并探讨高尿酸血症中内皮损伤是否与高血压及心血管风险相关32,33,<...
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披露
作者无任何利益冲突需要披露。
致谢
作者感谢机构项目 E015 的支持。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 用于测量动脉波反射和脉搏波分析的设备 | ATCOR | SphygmoCor | 中心血压脉搏波分析仪。包含上臂袖带和股动脉袖带 |
| 用于吸光度检测的酶标仪，Sunrise | Tecan | 30190079 | 检测模式：吸光度；波长范围：340 nm - 750 nm；滤光片波长：405 nm, 450 nm, 492 nm, 620 nm；板型格式：96孔板 |
| 一氧化氮检测试剂盒 | Abcam | ab65328 | Abcam 一氧化氮比色法检测试剂盒，货号 ab65328，适用于96孔板 |
| 用于测量FMD的便携式超声设备 | Sonolife | MED 36-13 | 线性超声探头 |
| FMD专用软件 WirelessUSG | SonoStarMed Technologies | WirelessUSG v. 3.6.52 | 用于测量血管直径以计算FMD的软件 |
| 用于通过波形分析计算血管参数的软件 | ATCOR | SphygmoCor XCEL | 用于整合患者资料、波形分析、脉搏波分析（PWA）、脉搏波传导速度（PWV）及其他血管参数计算的软件 |
| 血压计 | Homecare | ANEROIDE 1000 | 100%棉质自调节腕带，带钩扣，成人动脉指示袖带 |
| 用于测量CIMT的超声设备 | Philips | EPIQ7L12-3 Broadband Linear Array Transducer | 线性探头（宽带线性阵列探头） |
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