使用家庭自主操作、远程监护下的经颅直流电刺激治疗幻肢痛

摘要

本研究的目的是描述一种基于家庭的远程监督经颅直流电刺激（RS-tDCS）给药方案，该方案保留了临床实践中的标准操作流程，包括安全性、可重复性和耐受性。纳入的受试者将为幻肢痛（PLP）患者。

摘要

经颅直流电刺激（tDCS）是一种非侵入性脑刺激技术，利用低强度直流电流调节皮层兴奋性。既往试验已证实tDCS的安全性和耐受性，以及其缓解症状的潜力。然而，其治疗效果具有累积性，需要频繁前往诊所或门诊中心，导致治疗依从性降低。此外，往返治疗中心所需的交通时间及相关费用也限制了该治疗对许多受试者的可及性。

根据远程监督经颅直流电刺激（RS-tDCS）实施的指导原则，我们提出了一项专为远程监督和家庭参与设计的方案，该方案采用针对患者使用而改进的特定设备和材料，并通过加密的视频会议平台由研究人员进行实时监控。我们已开发出详细的指导材料和结构化的培训流程，以便在远程实时监督下实现自我操作或由代理人操作。本方案具有特定设计，可在培训和访视执行过程中设置一系列检查点。目前，该方案已应用于一项大规模实用性研究中，用于评估RS-tDCS对幻肢痛（PLP）的治疗效果。本文将探讨开展家庭环境中RS-tDCS会话所面临的实际操作挑战，并展示通过监督会话提高其有效性的方法。

引言

截肢后肢体感受到的疼痛与不适，被称为幻肢痛（phantom limb pain, PLP），是一种复杂的临床病症，治疗困难，具有难治性特点，导致难以实现完全且持久的疼痛缓解与管理。由于其神经病理性本质，源于异常的神经活动或信号传导、神经可塑性、心理因素以及对该现象的理解和研究有限，使得疼痛表现形式及治疗效果的复杂性进一步增加。在所有现有治疗方法中，近期研究显示，采用经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）联合初级运动皮层（primary motor cortex, M1）刺激与运动表征技术时可取得积极效果^1,2,3,4。Kikkert 等人于2019年发表的研究表明，联合刺激的长期效果显著，干预后疼痛明显减轻，并在为期3个月的随访期间持续维持，下肢截肢患者表现出具有临床意义的改善和较大的效应量。

尽管这些干预措施的效果令人鼓舞，但由于地理限制以及截肢相关的功能障碍，临床转化受到限制，这些因素会延迟并影响患者获得充分的截肢后康复治疗⁵。一种解决方案是利用数字技术和远程医疗手段，在偏远地区部署这些干预措施⁶。最近一项国际共识报告提出了成功实施数字化电刺激所需的关键条件⁷，包括配备全天候待命的支持团队以应对医疗紧急情况、优化成本的策略、推动保险覆盖以支持进一步的现场应用、由专业团队或第三方服务机构负责开发适用于远程使用的设备软硬件、加强数字营销策略以提高潜在患者的知晓度，以及开发前端用户界面以提升用户体验。

远程监督经颅直流电刺激（RS-tDCS）方案的充分实施有望加速这一安全有效干预手段的临床应用⁴，并促进其与可在家庭环境中进行的行为干预方式（如物理治疗、正念训练）相结合。近期研究显示，针对相同病症，RS-tDCS 与既往现场实施的 tDCS 研究相比，具有可行性且效果相当^8,9。然而，目前文献中关于在慢性疼痛临床试验中如何实施 RS-tDCS 的具体操作细节和指导仍较为有限。有关 RS-tDCS 仍存在若干开放性问题，例如：是否需要由经过该技术培训的专业人员进行在线监督，还是在接受适当指导后即可开展自我管理的 tDCS 治疗。此外，关于元数据登记、治疗指南依从性、使用应用程序等技术手段监测接触质量和使用时间、避免因非计划性刺激会话导致设备误用，以及与"网络问题"相关的个人隐私保护、健康记录保存、信息共享规则和访问密码保护等议题，仍有待解答。

因此，我们的目标是提供一种关于如何实施RS-tDCS治疗会话的可视化指南，以及在一个实用性临床试验背景下，针对幻肢痛（PLP）治疗的实施流程与挑战的详细描述。

方案

所有操作均在机构批准的方案下进行，并获得患者知情同意。干预工具包及主要组件的图像见图1，RS-tDCS干预会话结构见图2。

1. 干预前操作步骤

1. 根据纳入和排除标准进行受试者初筛。纳入标准为成年截肢患者，每周至少一次规律出现幻肢痛，疼痛强度在视觉模拟评分（VAS）中至少为4分，且无经颅直流电刺激（tDCS）禁忌证或不稳定共病。
   注意：样本量是根据我们之前一项随机对照试验的初步结果以及关于经颅直流电刺激（tDCS）效应的荟萃分析进行估算的，考虑了最小临床显著效应量0.5（80）。我们假设Ⅰ型错误率为5%，Ⅱ型错误率为20%，采用 t-为差异检验进行样本量估算，并额外增加10%以考虑失访率，最终每组达到145名受试者，总计290名。
2. 通过填写注册信息使受试者加入研究，包括知情同意书、出生日期、性别，以及有关病史和截肢者特征的问卷。
   1. 在知情同意访视期间进行筛查。
   2. 确定基线数据采集和随机分组的日期。
3. 基线访视与培训
   1. 让患者依次完成一系列关于疼痛、睡眠、生活质量、认知功能和心理健康的问卷。
   2. 根据受试者的治疗预期，将其随机分为两组：一组接受M1区RS-tDCS干预并进行躯体感觉测试（干预组），另一组接受常规护理（对照组）。
   3. 根据随机分组安排患者接受培训，以便他们熟悉所提供的材料，并对实时远程监督操作进行练习。
      1. 亲自进行此步骤，但如果距离或患者的读写能力受限，则可远程操作。在此情况下，使用相同的材料并按照上述步骤进行，但在 Zoom 会议中说明设备的操作方法。
   4. 对常规护理组的患者进行培训，指导其使用可穿戴HRV监测仪及安装在所提供平板电脑中的相应应用程序，以及集成在笔记本电脑中的Zoom平台。
   5. 向受试者介绍密码保护的笔记本电脑，并讲解其主要功能（包括密码使用、开关机以及USB网络摄像头连接）。
   6. 向参与者展示如何通过 Zoom 平台使用个性化的安全会议 ID 和密码加入会议。让参与者至少与研究人员一起练习一次。
   7. 为确保活动成功，应让参与者能够试用一次实时的心率变异性（HRV）会话记录。
      1. 指导患者正确佩戴HRV可穿戴设备（置于胸骨中线位置）。
      2. 在确认传感器放置位置无误后，向参与者介绍密码保护的平板电脑。向参与者演示如何配对设备、更改录音名称、开始和结束录音，以及保存录音文件。
         注意：确保患者在研究人员指导下完成上述所有步骤一次，然后在无指导的情况下重复一次，以保证信息的留存。
   8. 刺激组，RS-tDCS
      1. 播放教学视频，并与患者一起逐步重复该视频内容。
      2. 将tDCS设备放置在模拟人头模型上并向患者展示。讲解该设备的各个组成部分，并让患者亲自练习如何正确地将SNAPpad连接至SNAPstrap，并插入设备中。
      3. 使用镜子，让患者自行佩戴SNAPstrap，如同其在假人头部的佩戴方式，直至达到舒适程度，并确保受试者正确对齐阳极和阴极以及后部绑带，以保证正确放置。
      4. 打开RS-tDCS设备，并演示开始刺激前需遵循的各个步骤，包括如何进入刺激菜单、输入刺激代码，以及在需要中止会话时应采取的操作。
      5. 最后，请参与者根据自我评估的能力，通过实际练习或口头复述的方式，再次回顾所有步骤。同时，回顾访视日程安排，并详细说明每次访视的正常流程。
   9. 为确保培训成功，需填写一份涵盖培训所有关键方面的综合检查清单 （表1）.

1) 计算机

·       REDCap

·       打开问卷

·       填写并提交表单

·       Zoom 登录与登出

2) 心率监测仪

·       心率监测应用程序

·       正确佩戴位置

·       记录心率

3) 家用经颅直流电刺激（tDCS）

·       头部与电极准备

·       准备所需材料：海绵、头带、刺激设备、生理盐水溶液、注射器以及实验室提供的笔记本电脑。

·       确定刺激区域（头部中线与耳部连线处）——准确定位M1区。

·       检查皮肤是否有发红或任何损伤迹象。

·       打开预浸泡的海绵，并将电极（位于预浸泡海绵内部）连接至头带。

·       若海绵不够湿润，需使用适量生理盐水溶液补充（每侧约6ml）。

·       将海绵放置于M1区域。

4) 设备准备与刺激过程

·       根据颜色匹配将电极线连接至tDCS设备（红线插入红色接口，黑线插入黑色接口）。

·       开始前，打开计算机并启动视频会议。

·       遵循研究团队提供的指导说明。

·       打开设备。

·       按任意键进入主菜单界面。

·       按下按钮以启动刺激。

·       检查设置质量（若质量不佳，请告知研究团队并等待进一步指示）。

·       按下井号键，并正确输入激活码以开始刺激。

表1：培训核对清单。

2. 研究干预访视

注意：本研究共包括23次访视，其中20次访视为接受刺激或常规护理的干预环节。在干预期间，无论分组情况如何，所有受试者均将通过Zoom与经过培训的研究人员保持联系。

图 1：干预工具包及主要组件。 缩略语：tDCS = 经颅直流电刺激。 请点击此处查看此图的放大版本。

1. 当患者在家中通过 Zoom 会议连接时，使用视觉模拟评分法（VAS）询问患者在过去 24 小时内幻肢痛（PLP）、幻肢感觉（PLS）、残肢痛（RLP）以及望远镜现象的程度，VAS 评分为主要结局指标。
2. 让患者开始记录心率变异性（HRV），作为次要结局指标。
   1. 确保设备正确放置（位于胸骨中线），并已与平板电脑成功配对，以保证记录的准确性。
   2. 每次会话开始时，提醒患者其研究编号和访视次数。
   3. 要求患者通过网络摄像头展示平板电脑屏幕，以确认记录正在正常进行。
   4. 5 分钟后，指导患者在应用程序中停止并保存记录。若患者有疑问，应在整个会话期间保持连接并提供指导。
3. 对于干预组的患者，通过网络摄像头检查其头皮状况。若皮肤完整，可进行刺激。具体操作为：让患者按照培训访视中的演示佩戴 SNAPstrap。
   1. 始终将阳极 SNAPpad 置于对侧于截肢肢体的运动皮层（C3 或 C4），并将阴极 SNAPpad 置于同侧眶上区域。建议患者始终使用镜子辅助定位，然后打开 RS-tDCS 设备。
      1. 当患者进入刺激菜单后，观察屏幕显示的连接质量（差、中等或良好）。若连接质量差，设备会发出蜂鸣声，提示无法传递电流。此时，应指导患者重新调整 SNAPpad 位置、检查电缆与设备的连接，或添加生理盐水。让患者将海绵按压在皮肤上 20 秒，以增强接触，大多数连接不良的情况可由此解决，待连接质量良好后开始刺激。
      2. 向患者提供一次性使用的激活码，以防止非监督下的自行刺激。在培训访视期间，按照研究方案在患者设备上生成刺激代码：刺激强度为 2 mA，持续 20 分钟，上升斜坡时间为 30 秒。确保这些代码对参与者保持盲态，以保证刺激仅在研究背景下进行。
4. 刺激开始后，进行 5 分钟引导式冥想，采用身体扫描技术。随后开始体感训练，指导患者进行简单而缓慢的肢体运动，包括幻肢的运动，直至刺激结束。
   注：出于安全考虑，为确保研究方案的依从性，本研究要求全程持续监督。如条件允许，应由同一名研究人员在整个研究过程中负责同一受试者。
5. 每次会话结束后，向患者发放问卷，询问可能的不良反应及疼痛程度（采用 VAS 评分）（补充文件 1）。若患者在连续两次访视中，VAS 评分的疼痛程度较刺激前增加至少 2 分，则应完全终止干预。
6. 若在刺激过程中，患者出现严重不适或希望停止刺激，应要求其终止会话（该操作已在培训访视中提前说明）。

结果

我们目前正在进行一项针对幻肢痛（PLP）患者的大规模实用性随机临床试验，以验证家庭实施且远程监督的治疗方案。基于此前在幻肢痛患者中开展的门诊经颅直流电刺激（tDCS）临床试验结果，我们预期与常规护理组相比，幻肢痛（PLP）、幻肢感觉（PLS）和残肢痛（RLP）的程度将有所减轻。这种减轻预计可达到至少0.5的效应量，即具有临床重要意义的差异。

在安全性方面，我们初步探索的结果显示，远程居家经颅直流电刺激（RS-tDCS）与现场tDCS应用具有相似的安全性特征。最常见的不良反应为刺痛感、瘙痒和皮肤发红。因此，我们预计正在进行的研究中，受试者的依从性和可接受性将更高。此外，在本方案中，我们强调了将行为干预与RS-tDCS结合（例如体感训练）的可行性，同时结合基于家庭的生物标志物记录，如心率变异性（HRV）。我们预期，与常规护理组相比，RS-tDCS将显著改变HRV，并假设RS-tDCS在幻肢痛（PLP）患者中的镇痛效果与HRV高频成分的增加相关。这种改变可被解释为迷走神经张力增强，反映了内源性疼痛调节系统的激活¹⁰。

我们在两名幻肢痛（PLP）患者中测试了该方案。在此项初步研究中，共进行了二十次干预，每次干预前后均在家中测量患者的PLP水平和心率变异性（HRV）指标。我们的研究显示，PLP强度水平显著降低（p = 0.001，表2）。这种疼痛减轻的程度超过了慢性疼痛疾病中最小临床重要差异（视觉模拟评分减少2分），表明该方案具有显著的镇痛效果。同样，与HRV相关的变量也发生了改变。正如预期，远程干预后高频HRV显著增加（p = 0.003，表2），但低频HRV未见明显变化。这些结果提示，PLP患者副交感神经张力有所增强。

结局指标	治疗前	治疗后	差值	p值
PLP VAS	6.25 ± 0.35	2.70  ± 0.42	-3.55  ± 0.77	0.001
HF-HRV	6.19  ± 0.73	9.57  ± 0.60	3.38  ± 0.13	0.003
LF-HRV	8.05  ± 0.35	6.9  ± 0.14	-1.15  ± 0.21	0.13

表2：PLP强度和心率变异性变化（n = 2）。 缩写：HRV = 心率变异性；PLP = 幻肢痛；HF = 高频；LF = 低频；VAS = 视觉模拟评分。

图 2：远程监督 tDCS（RS-tDCS）训练会话结构。 缩略语：tDCS = 经颅直流电刺激；RS-tDCS = 远程监督经颅直流电刺激。 请点击此处查看本图的放大版本。

补充文件1：经颅直流电刺激副作用问卷。 缩写：tDCS = transcranial direct current stimulation。请点击此处下载该文件。

讨论

培训的各个方面、面临的挑战及解决方案
鉴于本研究的性质和干预方式为居家进行，出现了一些挑战，其中包括日常问题，如网络连接、操作设备的通信质量以及参与者对设备的熟悉程度。研究人员通过多种创新性解决方案克服了RS-tDCS研究中潜在的挑战。每次干预前，研究人员会在双方端点检查网络连接，以尽量减少中断。若网络连接不稳定，则必须重新安排访问时间，或在确保安全的前提下通过电话完成（仅限常规护理访问）。在首次远程访问时，研究人员会与参与者共同完成一份关于设备及其功能的复习清单。此外，当患者在完成某些任务时遇到困难，会额外提供一次复习培训。灵活安排时间是确保参与者依从性的重要因素。

鉴于目前用于治疗幻肢痛（PLP）的疗法有限，例如止痛药、抗惊厥药和抗抑郁药，而以初级运动皮层（M1）为靶点的经颅直流电刺激（tDCS）已在慢性疼痛和康复环境中显示出一定疗效，因此tDCS已被探索作为治疗PLP的潜在疗法，以在M1区域诱导显著的神经可塑性改变。然而，仍需进一步研究以证实tDCS在减轻PLP方面的有效性，正如Gunduz等人先前研究中所提出的那样¹。需要深入研究幻肢感（PLS）与幻肢痛（PLP）之间的关系，以更好地理解其对运动皮层兴奋性和皮层映射的影响。

此外，有必要在真实环境中尝试应用该技术，以评估其有效性、可行性以及中期或长期效果。为此，不仅需要开发新的靶向疗法来治疗幻肢痛，还应帮助那些正在经历慢性疼痛、难以参加物理治疗项目或因交通不便及残疾患者行动受限而无法参与临床研究的患者¹¹。

在一个技术不断发展的世界中，能够在远程环境下开展此类神经调节技术，并由专家对诊疗过程进行监督，这不仅可能为肢体残障患者（PLP 患者）在研究可及性方面的差距提供解决方案，还可能拓展至其他类型的慢性疼痛、运动功能障碍以及神经精神疾病。此外，本文所提出的方法可轻松地与行为干预措施相结合，例如正念疗法、居家锻炼和在线心理治疗。这种方法还将有助于残疾患者，使其从此类研究和基于家庭的临床试验中获益，从而不仅确保患者的纳入，还能提高依从性和保留率¹²。

基于家庭的经颅直流电刺激（tDCS）治疗中，有监督与无监督模式的应用已有所讨论¹³。在本研究中，我们选择了有监督的方式，并认为这对于幻肢痛（PLP）患者群体是一个明智的选择，因为我们的受试者中有较多老年人，他们在适应新技术操作流程方面面临更多挑战。此外，本研究中的受试者通常缺乏照护者在操作过程中提供协助。这对该领域提出了一个挑战：如何改进刺激器和电极的设计，以使无监督治疗模式更具可行性？同时，我们认为，由专业人员监督治疗过程有助于更好地控制治疗依从性和应用安全性等关键因素。我们还希望未来刺激器的设计能够进一步优化，从而使所有受试者都能更轻松地实现无监督操作。

这种神经调节新方法仍需进一步研究。它为解决慢性疼痛管理中的巨大空白提出了可能的解决方案，但当达到这一阶段时，还需要在真实生活环境中获得更充分的证据。只有此类证据才能有助于建立幻肢痛及其他类型慢性疼痛管理的治疗指南，以及门诊康复、居家康复或家庭延续性康复项目的指导方案。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
1 台 tDCS mini-CT 刺激仪	Soterix		参数预设为 2 毫安刺激强度，持续 20 分钟
联想笔记本电脑	Lenovo		包含头带和一次性夹式海绵电极，用于刺激。配备可访问 Zoom 的计算机，以进行远程监督经颅直流电刺激（RS-tDCS）会话。Zoom 视频通话将通过麻省总医院布里格姆医疗系统（Mass General Brigham, MGB）的安全账户进行
联想 Smart Tab M8 8 英寸平板电脑	Lenovo		我们同时记录心率变异性（HRV），因此提供安装了 Polar 应用程序并连接胸带式心率监测器的平板电脑。
Polar H10 心率监测器			Polar 设备。除 RS-tDCS 干预所需材料外，我们还记录心率变异性（HRV），因此提供安装有 Polar 应用程序的平板电脑及胸带式心率监测器。
用于浸湿海绵的生理盐水及注射器
SNAP 头戴装置配件
SNAPstrap 头带，左侧运动区（阳极：C3，阴极：眶上区）或右侧运动区（阳极：C4，阴极：眶上区），根据截肢侧别确定（刺激对侧）
SNAPpads 海绵垫，5 x 7 厘米 CMS 规格，预装碳橡胶按扣电极，安装于 SNAPstrap 头带上
网络摄像头			用于确保电极放置位置的可视化监控