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非人灵长类神经植入物设计工具箱

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DOI：

10.3791/66167

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2024年2月9日

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1Department of Bioengineering, Washington National Primate Research Center, University of Washington, 2Department of Electrical and Computer Engineering, Washington National Primate Research Center, University of Washington, 3Department of Biomedical Engineering, Purdue University

本文内容

摘要

本文概述了基于磁共振成像（MRI）扫描的非人灵长类动物神经外科手术规划的自动化流程。这些技术利用编程和设计平台中的操作步骤，支持为非人灵长类动物（NHP）定制化设计植入物。随后可通过三维（3D）打印的等比例解剖模型验证各个组件的有效性。

摘要

本文介绍了一种基于磁共振成像（MRI）的非人灵长类动物（NHP）神经外科手术规划专用的内部3D脑部与颅骨建模方法。这种基于自动化计算软件的技术，相较于使用成像软件进行传统手动提取的方法，能够更高效地从MRI文件中提取脑部和颅骨特征。此外，该方法可实现脑组织与开颅后颅骨的联合可视化，便于进行直观的虚拟手术规划。与以往依赖反复3D打印的研究相比，该方法显著减少了所需的时间和资源。颅骨建模过程生成的轮廓可导出至建模软件中，用于设计定制化的颅骨舱室和头部固定装置，以供手术植入。定制化的外科植入物可最大限度减少植入物与颅骨之间的间隙，从而避免可能的并发症，如感染或稳定性下降。通过实施这些术前步骤，可有效降低手术及实验过程中的并发症风险。这些技术还可适用于其他外科手术流程，有助于研究人员乃至神经外科医生实现更高效、更精准的实验与手术规划。

引言

非人灵长类动物（NHPs）是转化医学研究中不可替代的模型，因其在进化和行为上与人类高度相似。在神经工程的临床前研究中，非人灵长类动物尤为重要，因其大脑是研究神经功能与功能障碍的高度相关模型。1,2,3,4,5,6,7,8一些强大的脑刺激和记录技术，例如光遗传学、钙成像等，最适合通过颅窗直接接触大脑来实施9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23在非人灵长类动物中，通常使用一个腔室和人工硬脑膜来建立颅窗，以保护大脑并支持长期实验。8,10,12,17,18,24,25,26,27同样，头固定装置通常与腔室配合使用，以在实验过程中稳定和校准头部位置14,15,25,26,28,29,30这些组分的效果在很大程度上取决于其与颅骨的匹配程度。与颅骨更紧密的贴合可通过降低感染、骨坏死和植入物不稳定的风险，促进骨整合和颅骨健康。31传统的设计方法，例如在手术过程中手动弯曲头柱25,29 通过将圆拟合到磁共振（MR）扫描的冠状面和矢状面切片来估计颅骨曲率9,12 由于不精确性可能引发并发症。即使是最精确的此类操作，也会在植入物与颅骨之间产生1-2毫米的间隙，为肉芽组织积聚提供空间29这些间隙还会增加手术中螺钉置入的难度9，影响种植体的稳定性。近年来开发了定制化种植体，以改善骨整合效果和延长种植体使用寿命9,29,30,32. 由于依赖计算模型，定制化植入物设计的进步也带来了额外成本。最精确的方法除了需要磁共振成像（MRI）设备外，还需配备计算机断层扫描（CT）等复杂设备30,32,33 和 甚至用于开发种植体原型的计算机数控（CNC）铣床25,29,32,34对于需要定制植入物（如颅骨舱和头部固定装置）的实验室而言，获取并使用非人灵长类动物的磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）设备可能难以实现。

因此，科研和临床领域迫切需要一种经济、准确且无创的神经外科及实验规划技术，以在使用前辅助植入物的设计与验证。本文介绍了一种基于磁共振（MR）数据生成虚拟三维脑组织和颅骨模型的方法，用于开颅位置规划以及定制化颅骨舱和头固定装置的设计，使其与颅骨精确贴合。该简化流程提供了一种标准化设计，有助于提升实验结果的可靠性并改善实验动物的福利。该建模过程仅需磁共振成像（MRI），因为MRI可同时显示骨组织和软组织。与使用数控铣床不同，该模型可通过3D打印以较低成本制备，即使需要多次迭代也依然经济可行。此外，最终设计还可使用钛等生物相容性金属进行3D打印，用于实际植入。本文还描述了人工硬脑膜的制备方法，该硬脑膜在植入时置于颅骨舱内部。这些组件可在术前通过装配到一个等比例3D打印的颅骨与脑组织模型上进行验证。

方案

所有涉及动物的实验程序均经华盛顿大学动物护理与使用委员会批准。本研究共使用了四只成年雄性恒河猴（Macaca mulatta）。在进行磁共振成像时，猴子H为7岁，猴子L为6岁，猴子C为8.5岁，猴子B为5.5岁。猴子H和L在9岁时植入了定制的慢性记录 chamber。

1. 颅骨和脑组织的分离（图1）

  1. 使用3T磁共振成像（MRI）设备获取颅骨和脑部的T1快速磁化准备梯度回波（MPRAGE）文件。MRI采集参数如下35：翻转角 = 8°，重复时间/回波时间 = 7.5/3.69 s，矩阵大小 = 432 × 432 × 80，采集时长 = 103.7 s，多线圈，层厚 = 1 mm，平均次数 = 1。
  2. 下载标记为supplemental_code的文件夹（补充代码文件1）。该文件夹应包含以下文件：brain_extract.m, brain_extraction.m, make_stl_of_array.m36, stl_write.m37。
  3. 将MRI文件添加到supplemental_code文件夹中。在计算软件中，选择supplemental_code文件夹作为路径，并运行brain_extract.m。
  4. 以下步骤概述了一种使用MATLAB进行颅骨和脑部分离的半自动化方法（图1），该方法整合了先前的提取技术35。命令窗口将提示输入用于脑部和颅骨分离以及颅骨开窗可视化的参数。在命令窗口中输入每一项响应后，点击回车。
    1. 命令窗口将首先提示输入MPRAGE文件的名称。输入文件名（例如，MRIFile.dcm），并确认MRI图像正确显示（图1A）。
    2. 为分离颅骨（图1B - D），请按照命令窗口中列出的详细步骤操作。确定一个合适的阈值，以将颅骨与周围组织区分开，同时不丢失颅骨组织（补充图1A）。通过按下(y)确认阈值。
    3. 采用类似方法分离脑组织（图1E - G）。当命令窗口提示时，输入脑组织的阈值。评估弹出的图像，必要时调整阈值。确保脑组织与颅骨及周围组织完全分离，且在此过程中未去除任何脑组织。通过按下(y)确认阈值。
    4. 继续至感兴趣区域的处理部分。

2. 开颅位置规划（图2）

  1. 在取出脑组织和颅骨后，输入颅骨开窗的坐标。如果尚未确定坐标，请输入(n)表示“否”，系统将显示一幅示意图（补充 图1B）。通过选择一个z框架（冠状面），并在选定的z-框架 上确定颅骨开窗的中心点，以确定开窗坐标。
    1. 若已知坐标，请分别输入对应的x（矢状）、y（轴向）和z（冠状）值。
  2. 输入颅骨开窗半径（单位为毫米，例如10 mm），并选择无外层半径。
  3. 指定是否需要为颅骨和脑组织图像添加比例尺。比例尺有助于确认模型尺寸的准确性。
  4. 如需进行3D打印，可将脑组织和颅骨文件另存为STL格式（图1D，G）。
  5. 随后将显示一幅包含脑组织和已开窗颅骨的图像。该图像 可用于验证对目标脑区的可达性。脑组织以蓝色表示，颅骨以浅灰色表示（图2B，E）。
  6. 选择(n)以完成SLT尺寸缩小操作，该功能将在后续步骤中使用（见下文）。
  7. 每次进行颅骨开窗迭代时，重复第1和第2部分的操作。

3. 颅骨窗设计（图3）

  1. 开始设计颅骨腔室前，需使用颅骨开窗位置规划程序确认开窗位置及开窗半径。
  2. 完成颅骨与脑组织的分离后，下一步是输入颅骨开窗中心的最终坐标。输入x（矢状方向）、y（轴向）和z（冠状方向）的数值。
  3. 命令窗口将提示输入内径和外径，这两个参数决定了用于腔室设计的颅骨区域。选择一个小于实际开窗半径的内径（例如，对于10.0 mm的开窗半径，选择5 mm），并选择一个大于计划腔室裙边半径的外径（例如，对于半径为22 mm的腔室裙边，选择26 mm）。这将提供一个环形的颅骨结构，作为构建腔室的基础。
    注：在设计开窗半径为10 mm的腔室时，选择了5 mm的内径。这可以在准确表示开窗边缘处颅骨形态的同时，保持足够小的圆圈，以便在将颅骨模型导出至设计软件时易于识别开窗中心。对于半径为22 mm的腔室，选择26 mm的外径以确保有足够的额外颅骨区域可用。腔室的尺寸是根据实验需求所设定的约束条件开发的。此步骤中使用的半径将由开窗大小以及腔室裙边的尺寸决定，而后者又取决于螺钉尺寸和颅骨上的可用空间。
  4. 指明是否需要在脑和颅骨图像上添加比例尺。
  5. 如需要，保存脑和颅骨文件。
  6. 一个包含脑组织（蓝色）和所选颅骨区域（灰色）的图像将弹出（图3A）。接下来需要对所选颅骨区域应用STL文件尺寸缩减，以便在计算机辅助 设计（CAD）软件中更方便地处理该文件。
  7. 选择（y）以开始STL尺寸缩减。尺寸缩减将生成一个文件体积更小的STL文件，可轻松导入CAD软件用于定制硬件设计。
  8. 利用叠加了脑和颅骨的图像（图3A），使用鼠标在颅骨表面选择用于文件缩减的点。按住Shift键可放置多个点。
    1. 放置点以覆盖感兴趣区域，此处即为所选的颅骨区域。尽可能密集地放置点，以确保对颅骨形态的表示更加精确和准确（补充图2）。部分用户可能倾向于先选择约20个关键点，并在最终产品前完成其余腔室设计作为练习。
    2. 在选择点时，应尽可能在所选区域内放置更多点。通常情况下，约200个点即可良好地表示颅骨曲率。在所选区域的边缘周围多放置点，以突出脑与颅骨之间的边界。
      ​注：在完成整个区域的点选择之前，避免按下回车键，否则会导致代码提前运行，必须重复点选过程。
  9. 在完成所选颅骨区域的点选择后，按回车键。在命令窗口中输入缩减后的文件名。
  10. 将文件导入CAD软件以进行定制腔室设计。首先打开CAD软件。
  11. 点击文件>打开，从目录中选择STL缩减文件的文件名。
    1. 在点击打开之前，先点击选项按钮，在导入为菜单中选择曲面体，点击确定，然后点击打开。
  12. 导入STL文件后，检查表面是否存在由蓝线指示的小孔。如果在腔室将覆盖的颅骨区域存在孔洞（补充图3），请在第3.19.1步执行修复孔洞的程序（第6节）。
  13. 在CAD软件中查看用于腔室的颅骨表面，如图3B所示。确保所选区域的边缘在颅骨表示中可见。
  14. 找到导入表面中心内圆的轮廓，以定位颅骨开窗的中心。通过点击插入>参考几何体>基准面，创建一个与内圆对齐的基准面。以内圆周上均匀分布的三个点作为该基准面的参考点。
  15. 通过点击草图选项卡中的圆形图标，创建一个与内圆对应的圆。选择上一步创建的基准面作为参考平面，并识别边缘上的点，直到圆形预览准确表示内圆轮廓。可能需要测试多种不同的点组合，以找到最符合内圆的点。
  16. 以该圆为参考，通过点击插入>参考几何体>点，并使用圆弧中心选项，在圆的中心创建一个点。该点代表颅骨开窗的中心。
  17. 为后续拉伸操作提供参考基准面，创建第二个与初始基准面平行且偏移10 mm的基准面。选择偏移方向时，确保箭头从物体向上指。
  18. 创建腔室内环（图3C）
    1. 通过点击插入>参考几何体>轴，高亮选择点和面/平面选项，并使用上层基准面和颅骨开窗中心点作为参考，创建一条垂直穿过开窗平面和上层平面的轴。在该轴与上层基准面的交点处再创建一个点。
    2. 选择拉伸凸台/基体，并将上层基准面作为拉伸起始面。以上层基准面上的点为中心，绘制内环的截面草图，创建两个同心圆（例如，半径分别为11.35 mm和12.25 mm）。在方向菜单中选择成形到表面，并指定导入的表面为拉伸终点。
    3. 通过选择插入>曲面>移动/复制复制导入的表面，并将复制的表面提升至内环和裙边的高度（例如，3.5 mm）。在移动/复制菜单中使用平移选项，沿垂直于两个基准面的轴平移该表面。
    4. 从上层基准面到复制的表面执行一次环形拉伸切除。首先点击拉伸切除，并选择内环顶部表面作为拉伸切除的起始点。通过选择复制的表面作为终点完成拉伸。
    5. 使用插入>特征>删除/保留实体工具删除原始导入的表面。使用视图选项卡中的隐藏/显示工具，可以隐藏复制的表面，以查看内环并验证其设计。
  19. 创建腔室裙边（图3D）
    1. 创建第二个复制的表面，使其比现有表面低一个腔室裙边的厚度（例如，-1.5 mm）。在平移菜单中，选择垂直于基准面的轴作为参考点，并设置偏移值，使新表面位于初始表面下方。
      ​注：根据默认偏移方向的不同，可能需要将偏移值设为负数，以确保方向正确。
      1. 如果腔室将覆盖的区域存在孔洞，在继续后续腔室设计步骤前，请遵循第6节（修复孔洞）中的步骤进行处理。
    2. 从上层基准面到下层表面，按腔室形状执行一次拉伸。首先选择拉伸凸台/基体，并选择上层基准面作为拉伸平面。
      1. 参见第6.2步，了解如何处理修复孔洞过程中产生的现有拉伸结构。
    3. 在该平面上绘制腔室裙边的形状。将腔室的内圆设为与内环较小半径相同大小的圆（例如，11.35 mm），以上层基准面上的点为中心，并使用弧线和直线的组合设计腔室裙边的外边界，以最大化裙边面积。拉伸至两个表面中较低的那个。
      注：如果拉伸过程中出现错误，可能是草图比表面更宽。此时应减小外裙边边界的尺寸。
    4. 从上层基准面到两个复制表面中较高的那个，按腔室轮廓执行一次拉伸切除。
      1. 参见第6.2步，获取有关修复孔洞过程中遗留拉伸结构的更多信息。
    5. 为显示腔室裙边和内环，删除导入表面的两个剩余副本。最终对象应与图3D中的图像相似。
    6. 在进行STL缩减和导入的过程中，颅骨模型会被镜像。为补偿此现象，需对生成的裙边进行镜像操作。在特征菜单中点击镜像，以上层基准面为镜像面镜像裙边。使用删除/保留实体功能删除原始裙边。
  20. 组合腔室顶部与裙边（图3E）
    1. 在用于设计腔室裙边的软件中打开腔室顶部的STL文件。然后通过点击插入>零件，在菜单中选择自定义裙边，并在屏幕任意位置点击以导入该零件，将腔室裙边作为零件插入。
    2. 为对齐腔室顶部与裙边，点击插入>特征>移动/复制。选择腔室裙边，点击菜单底部的约束按钮。将裙边的内环与腔室顶部的内表面设为同轴配合（补充图4A）。
      1. 确认裙边顶部与腔室顶部底部对齐，必要时切换配合对齐方向。
    3. 使用移动/复制功能将裙边垂直向下移动至腔室顶部正下方。需多次调整以找到正确距离，确保腔室顶部不会延伸至裙边下方而阻碍裙边（补充图4B和补充图5）。
    4. 旋转腔室顶部，使卡扣之间的间隙一个垂直于脑中线，一个平行于脑中线。使用旋转工具，并以物体中心现有的轴作为旋转轴。调整旋转角度，直到腔室顶部与裙边彼此相对方向正确。
    5. 通过从腔室顶部底面直接向下朝裙边拉伸，将两个部件连接在一起。使用拉伸凸台/基体，选择腔室顶部的底面，并以中心轴为圆心，在该表面绘制草图，草图的内外半径与该环相同。选择成形到实体作为拉伸方向，并指定腔室裙边为目标实体。
    6. 从承载卡扣的腔室顶部表面执行一次拉伸切除。选择该表面作为拉伸平面后，绘制一个与内环相同内径的圆。退出草图，并执行一次贯穿腔室裙边底部的盲孔拉伸切除（例如，10 mm）。
    7. 在腔室裙边周围均匀添加十二个螺钉孔。螺钉孔应均匀分布，同时间距足够大以便手术中可及，又足够近以避免腔室底面过大。
    8. 使用孔向导工具进行螺钉孔定位。在孔规格 - 类型菜单中选择参数。参数应与手术植入时使用的螺钉一致（例如，标准：ANSI公制，类型：平头螺钉 - ANSI B18.6.7M，尺寸：M2，配合：松配合，最小直径：3.20 mm，最大直径：4.00 mm，沉头角：90度，终止条件：贯穿所有）。
    9. 点击位置选项卡开始放置孔。要放置孔，将鼠标悬停在腔室的某个平面上并右键点击。放置全部十二个螺钉孔，确保其均匀分布且可及。
    10. 如果螺钉孔内仍有障碍物（补充图6A），可选择另一个平面放置孔，或按以下步骤对孔执行一次向上的拉伸切除。
      1. 通过创建一个与剩余平面平行但向下偏移0.00001 mm的平面，使该平面正好位于障碍物下方，开始向上的拉伸切除。
      2. 使用上一步创建的平面作为参考，执行拉伸切除。使用弧线和直线的组合绘制需要移除区域的形状。确保草图包含位于螺钉孔外半径内的任何平面部分（补充图6B）。向上拉伸切除1 mm。
    11. 放置螺钉孔后，修剪裙边以减少锐边并最小化不必要的裙边面积。从腔室顶面向下穿过腔室裙边执行一次拉伸切除（例如，30 mm）。拉伸形状应能平滑任何粗糙边缘并修剪外裙边区域。
      1. 可能需要额外的定制切割以去除所有锐边和多余裙边。如果无法使用腔室顶面作为参考平面切割裙边的某些区域，可创建一个倾斜平面，并使用该平面创建额外的拉伸切除。
    12. 参见图3F查看最终腔室设计的表示。该设计可进行3D打印，并按需放置在模型脑和开窗颅骨上（图3G）。

4. 头部固定装置设计（图4）

  1. 请注意，最终确定的开颅中心位置以及腔室的最大裙边区域将用于头固定装置的设计。
  2. 在命令窗口中输入已知的开颅坐标（x、y 和 z 值）。
  3. 在头固定装置设计中，仅需一个半径来表示颅骨上腔室周围可用的区域。在此步骤中，输入上一节中设计的腔室最大半径（例如，25 mm）。接着，指明不需要外半径。
  4. 使用命令窗口指明是否需要标尺以确认尺寸。
  5. 与之前步骤类似，如有需要，保存脑组织和颅骨的 STL 文件以用于 3D 打印。
    接下来显示的图像将展示围绕腔室的颅骨区域，用于创建头固定装置的底座轮廓。使用 STL 尺寸缩减方法提取该区域，并导入设计软件。
  6. 选择 (y) 表示需要进行 STL 尺寸缩减。在图中选择叠加了脑组织（蓝色）和颅骨（灰色）的点。确保所选点尽可能靠近且在灰色颅骨区域内均匀分布（补充图 7A）。有关点选择过程的更多细节，请参见步骤 3.8。
  7. 完成点选择后按 回车 ，以覆盖头固定装置将要放置的灰色颅骨区域。在命令窗口中指定下载的缩减文件的文件名。
  8. 将缩减后的文件导入 CAD 软件以设计定制的头固定装置底座轮廓。确保文件作为 曲面体 导入。
  9. 导入文件后，检查由蓝色线条标示的曲面上是否存在孔洞。如果头固定装置覆盖的一般区域存在孔洞，则需在步骤 4.11 中完成固定孔操作（第 6 节）。
  10. 头固定装置设计的第一步是找到曲面上与轴向平面对齐的平面，以便当头固定装置的顶部和底部组合时，顶部与颅骨垂直（补充图 7B, C）。如果在颅骨表面无法直接找到与轴向平面完全对齐的平面，则使用曲面上的现有平面并通过旋转进行调整以实现正确对齐。拥有一个可用于与虚拟颅骨模型对比的实体 3D 颅骨模型将非常有帮助。
    1. 此步骤可能需要多次修改，以创建与颅骨完全垂直的头固定装置顶部。若要更改头固定装置顶部相对于底座轮廓的角度，请修改本步骤中使用的平面。可能需要测试几个平面，以找到一个与轴向平面平行的平面。
  11. 使用上一步中找到或创建的平面，创建一个位于表面之上 3 mm 处的平行平面，作为头固定装置顶部方向的参考。
    1. 使用第 6 节中所述的固定孔操作处理头固定装置区域出现的间隙。
  12. 创建头固定装置底部（图 4C）
    1. 点击 拉伸凸台/基体，选择新平面，并使用弧线和直线组合绘制头固定装置底座轮廓草图。使头固定装置支腿长度相近，且它们之间的角度相等（参见 图 4A 示例）。使用弧线连接头固定装置支腿，以确保底座周围边缘平滑，并将草图拉伸至导入的曲面。
      ​注意：头固定装置支腿的数量取决于腔室周围可用的空间。然而，头固定装置应至少具有三个支腿，以确保适当的机械稳定性。
      1. 有关如何围绕固定孔操作中已有凸起部分绘制的说明，请参见步骤 6.2。
    2. 此时，头固定装置的底面可用于确认其是否与颅骨曲率匹配。若需通过 3D 打印检查贴合度，请完成以下四个步骤。
      1. 删除导入的曲面体。以步骤 4.10 中创建的平面为基准，镜像底座轮廓。在 镜像 菜单中，确认未勾选 合并实体 选项。
      2. 为验证底座轮廓是否匹配颅骨曲率，使用 删除/保留实体 功能删除原始底座轮廓，仅保留镜像版本。
      3. 将对象以 STL 格式 3D 打印，并将其放置在 3D 颅骨模型上，物理测试其是否匹配颅骨曲率。
      4. 为继续头固定装置设计，使用工具栏顶部的 撤销 箭头撤销前两步操作（镜像和删除），恢复原始底座轮廓和曲面体。
    3. 在底座轮廓的平坦表面中心创建一个点。使用该点和上方参考平面创建一个轴。
    4. 点击 移动/复制 工具，将导入的曲面复制并提升至头固定装置底部厚度（例如，1.35 mm）。使用本步骤中创建的轴作为平移参考，并确认勾选 复制 选项，以防止修改原始曲面。
    5. 从头固定装置底座轮廓的平坦表面到复制（提升）的曲面执行拉伸切除操作。删除原始曲面及其副本。结果部件如 图 4B 所示。
      1. 针对固定孔操作中已有的凸起部分，请遵循步骤 6.3。
    6. 创建一个平行于参考平面但向上或向下平移的新平面，使其至少高出头固定装置底部 1 mm。为确定平移长度，使用 评估 选项卡中的 测量 工具。从新平面到头固定装置底部创建一个圆形拉伸，形成头固定装置顶部基座的平台，并确保该平台以颅骨中线为中心。
    7. 使用 特征 菜单中的 圆角 工具，平滑拉伸部分与头固定装置底座轮廓之间的交界处。使用 非对称 参数测试不同的半径值，并选择尽可能大的半径值。
    8. 此时，通过 3D 打印当前版本并在颅骨模型上测试，验证头固定装置顶部平台的位置。
    9. 使用与腔室螺钉孔相同的技术（步骤 3.20.7）在头固定装置底部布置螺钉孔。每个头固定装置支腿上至少添加三个螺钉孔。确保每个螺钉孔中心点距离下一个孔中心至少 5 mm，且每个孔边缘距离支腿边缘至少 2.5 mm。
      1. 为避免穿过颅骨下方及靠近中线的血管，请确认螺钉孔不跨越中线，必要时进行调整。最终产品应类似于 图 4C 中的设计。
    10. 使用 镜像 工具对部件进行镜像，以补偿导入颅骨曲面时发生的镜像现象。使用圆形基座顶部作为镜像平面。
    11. 使用 删除/保留实体 功能删除原始部件，仅保留镜像后的版本。
  13. 组合头固定装置顶部和底部（图 4D）
    1. 从 插入 菜单中将头固定装置顶部作为 零件 导入。当零件在菜单中高亮显示后，点击屏幕任意位置添加该零件。
    2. 使用 移动/复制 功能对齐头固定装置顶部和底部。首先指定头固定装置顶部为 要移动的实体。然后在 约束 菜单中完成以下三个配合：
      1. 确保圆形头固定装置平台的顶面与头固定装置顶部的底面完全重合。
      2. 确保上一步配合中两个表面的轮廓边缘同心对齐。
      3. 将沿头固定装置后支腿垂直延伸的直线与沿头固定装置顶部后部（平面侧）水平延伸的直线垂直对齐。确保顶部的曲面朝前（前侧），平面侧靠近头固定装置后支腿（后侧）。
      4. 确认每个连接方向正确，必要时在菜单中调整配合方向（参见 补充  图 8 中的配合示例）。
        注意：组合定制头固定装置底部和顶部的过程使用了通过 CAD 软件设计的通用头固定装置顶部。此处顶部零件的设计基于 Crist Instrument 的头固定装置。上述配合过程针对这些特定部件，若使用不同部件可能需要调整。
    3. 确保组合后的头固定装置顶部和底部与 图 4D 相似。
      1. 如果头固定装置顶部未正确对齐，请修改步骤 4.11 中使用的参考平面。

5. 人工硬脑膜的制备 11（图5）

  1. 获取人工硬脑膜模具（图5B）。
  2. 按10:1的比例混合硅胶KE1300-T与CAT-1300，制备人工硬脑膜用硅胶混合物。
  3. 将1 mL混合液倒入模具中央圆柱体的顶面。
  4. 为防止产生气泡，将模具置于真空腔中约15分钟。
  5. 安装模具的第二层，利用圆柱体两侧的定位柱引导部件对齐。
  6. 向模具中倒入3–4 mL硅胶混合物，并将透明亚克力片放置在模具顶部（图5A）。使用C型夹具将模具夹紧。
  7. 检查光学窗口是否存在气泡，并在必要时通过真空腔去除气泡。
  8. 在室温下静置过夜固化成型结构。固化前夹紧模具所产生的压力可消除残留的气泡。
  9. 固化完成后拆解模具，取下各模具部件，并小心取出硅胶硬脑膜。

6. 封堵孔洞的操作步骤

  1. 如果在颅骨模型上发现孔洞（在CAD软件中以蓝色线条标示），则执行修补孔洞的操作。在创建完下表面（即最终形成拉伸的表面）后，进行以下步骤。对于颅骨固定舱，此操作在步骤3.19之后进行；对于头部固定柱，则在完成步骤4.12之后开始本操作。
    1. 隐藏除下表面以外的所有表面或拉伸结构，以便独立观察下表面。
    2. 使用 插入 > 曲面 > 平面 在所有与间隙接触的面上创建平面曲面，若适用，也覆盖间隙区域。为定义曲面，需选择每条边作为边界实体。
    3. 持续创建平面曲面，直至每个间隙的周围均被完全包围，包括间隙的角落以及线条的边缘。
    4. 单击 插入 > 曲面 > 缝合 ，并选择包围间隙的所有平面曲面。参见 补充图9A 查看缝合曲面的示意图。
    5. 在缝合曲面边缘的每个位置创建参考轴，选择点与面/平面作为参考类型，并选择曲面边缘上的一个点以及上层参考平面。对缝合曲面边缘上的每个点重复此操作（参见 补充图9B）。
    6. 在每个穿过缝合曲面边缘的轴与上层参考平面的交点处创建一个点。选择 交点 作为参考类型，并选择一条轴和上层参考平面。确保为每条轴均创建对应的点。
    7. 绘制一个草图，连接上一步中创建的各个参考点。选择 至曲面 作为拉伸方向，并选择缝合曲面作为拉伸目标曲面。
    8. 对颅骨固定舱或头部固定柱覆盖区域内所有间隙重复步骤6.1.2–6.1.7（参见 补充图9C 查看修补孔洞操作的最终结果）。
  2. 当从上层参考平面拉伸至最低表面（步骤3.19.2或步骤4.12.1）时，确保颅骨固定舱/头部固定柱的轮廓绘制在已有拉伸结构的外围。
  3. 类似地，当从上层平面执行拉伸切除至两个表面中较高的那个时（步骤3.19.4或步骤4.12.5），应将主要的拉伸切除操作与因修补孔洞操作产生的拉伸结构分开进行（参见 补充图10A）。
    1. 对于由修补孔洞产生的拉伸切除，将已有拉伸结构的最上层表面拉伸至一个位于抬高表面上的平面，以形成颅骨固定舱或头部固定柱的平滑顶部表面（参见 补充图10B）。若拉伸切除产生刚性表面，应使用不同的平面或进行后续拉伸操作。

结果

这些组件此前已通过MRI可视化与3D打印解剖模型的结合方式进行了验证。通过将自动化的开颅可视化结果与3D打印的开颅模型以及开颅位置处的MRI进行比较，可以看出，虚拟开颅表示能够准确反映通过指定开颅位置可到达的脑区（图2A-F）。此外，通过将虚拟表示与植入手术中已有的开颅实例进行比较，进一步评估了自动化开颅可视化的准确性（图2E，G）。3D打印模型、自动化可视化、MRI以及实际开颅均突出显示了相同的区域，显示出主要脑沟位于相同位置且比例一致。脑组织与颅骨的分离及其后续的开颅可视化过程耗时不到15分钟，使得在1小时内可测试多个开颅位置。

通过将虚拟开颅与颅骨切开位置的磁共振成像（MRI）表现进行比较，验证了脑组织分离方法的有效性（图2B、C、E、F）。结果的相似性表明，该脑组织分离方法能够准确呈现目标脑部解剖结构（如脑沟）的大小、位置和形态。

将组合的3D打印脑组织与颅骨用作解剖结构精确的模型，以验证颅窗和头固定装置的设计。在投入钛合金部件制造之前，先使用塑料对颅窗和头固定装置进行3D打印。经确认，这些植入物能够适配颅骨，且彼此之间无重叠，也不会遮挡重要的解剖标志。颅窗和头固定装置的设计最终生成了与颅骨曲率相匹配的组件（图3G、I、图4E、图6、图7）。人工硬脑膜也被确认可紧贴颅窗内壁安装，留有微小间隙以适应植入过程中的调整。定制的颅窗已成功植入两只猕猴体内。与以往的颅窗设计方法9不同，所有尝试插入的螺钉均能顺利拧入。这归因于定制化设计显著减小了颅窗与颅骨之间的间隙，相较于基于MRI曲率近似值设计的颅窗具有明显优势9（图6A–F）。其中一个定制颅窗已植入超过两年，另一个已植入一年半。在适当维护下，这些植入物未出现螺钉松动、感染或稳定性问题（图3I）。

定制的头固定装置和腔体设计流程避免了手术过程中进行手动调整的需要，否则可能会使手术时间延长数小时。这些技术还可减小因曲率近似所导致的1-2 mm间隙29，有助于提高植入物的健康状况并改善实验结果。这些改进措施可防止植入物相关并发症，延长植入物使用寿命，从而同时提升动物福利。

显示骨分割、三维重建和解剖结构映射的CT扫描图像分析。
图1：脑组织与颅骨的分离。（A）分层磁共振成像（MRI）冠状切片。（B）通过颅骨阈值分割获得的分层二值掩膜。（C）由反转的二值掩膜得到的分离颅骨的分层切片。（D）重建的三维颅骨。（E）通过脑组织阈值分割获得的分层二值掩膜。（F）分离脑组织的分层MRI切片。（G）重建的三维脑组织。请点击此处查看该图的放大版本。

显微镜图像与光谱学中的图样；蛋白质结构分析；实验比较。
图 2：颅骨切开术规划。（A）猴B的3D打印脑组织和颅骨模型上的颅骨切开术可视化。（B）猴B在计算软件中的颅骨切开术可视化。（C）猴B磁共振（MR）图像中的颅骨切开术可视化。（D）猴H的3D打印脑组织和颅骨模型上的颅骨切开术可视化。（E）猴H在计算软件中的颅骨切开术可视化。（F）猴H磁共振（MR）图像中的颅骨切开术可视化。（G）猴H颅骨切开术的实际图像。请点击此处查看该图的放大版本。

机械部件的3D建模过程；示意图；结构分析；原型制作。
图3：颅腔植入装置设计。（A）用于降低STL分辨率的颅骨区域（灰色）。（B）在SOLIDWORKS中对颅骨STL模型进行分辨率降低处理。（C）腔体的内环部分，已高亮显示。（D）在SOLIDWORKS中设计的腔体裙边结构。（E）连接腔体裙边与顶部结构。（F）在SOLIDWORKS中的腔体STL模型。（G）3D打印的大脑、颅骨及腔体模型。（H）钛合金制成的腔体。（I）在猴H体内植入的腔体。请点击此处查看该图的高清版本。

3D打印植入物设计流程示意图，显示网状结构及组装顺序。
图4：颅骨头固定装置设计。（A）颅骨STL模型上头固定装置底部轮廓的分辨率降低处理。（B）定制贴合的头固定装置基底轮廓。（C）头固定装置底部。（D）SOLIDWORKS中的头固定装置设计。（E）在颅骨上的3D打印头固定装置。（F）钛合金头固定装置。请点击此处查看该图的放大版本。

材料测试的机械组装装置，按顺序显示各组件，局部放大示意图。
图 5：人工硬脑膜的制备。（A）使用模具夹紧硅胶混合物。（B）人工硬脑膜。该图经 Griggs 等人许可改编。11 请点击此处查看此图的放大版本。

3D打印结构组装示意图，显示不同的连接角度和连接对齐方式。
图6定制适配式与颅骨曲率适配式腔室 根据颅骨MRI曲率估算设计的腔室9 从一个（A）前面观，（B）侧面视图，以及（C）后视图。定制设计的腔室来自（D）前面观，（E）侧面视图，以及（F）后视图。 请点击此处以查看此图的放大版本。

用于活动性测试分析的假体肩关节组件，带蓝色胶囊的金属框架。
图 7：覆盖于脑和颅骨上的腔室、头固定装置及人工硬脑膜请点击此处查看该图的放大版本。

补充图1：阈值设定与开颅位置规划。（A）具有合适阈值的二值化掩膜示例。（B）用于确定开颅位置的MRI冠状切面图像。请点击此处下载该文件。

补充图2：使用MATLAB进行腔室设计的STL文件简化过程。请点击此处下载该文件。

补充图3：颅骨STL模型分辨率降低的可视化示意图。请点击此处下载该文件。

补充图4：腔室裙边软件截图。（A）腔室裙边的内环与腔室顶部内表面作为同轴配合面。 （B）将腔室裙边向下平移。 请点击此处下载该文件。

补充图5：腔室裙边与腔室顶部有无重叠的示意图。（A）腔室裙边与腔室顶部存在重叠的底面示例（会改变腔室裙边的下表面）。 （B）腔室裙边与腔室顶部无重叠的示例。请点击此处下载该文件。

补充图6：遮挡螺钉孔的平面及其遮挡的消除。（A）螺钉孔放置后存在遮挡螺钉孔的平面示例。（B）拉伸切割轮廓，用于消除螺钉孔内部的表面。请点击此处下载该文件。

补充图7：点位选择与颅骨的轴向平面 (A头部固定装置设计的选点。 (B) 与头骨轴平面平行的平面上视图。C) 颅骨轴平面平行的侧面观。 请点击此处下载此文件。

补充图8：配对示例。 (A第一配合面——圆形头柱平台的顶面与头柱顶部的底面作为同轴配合面。 (B第二配合面 - 圆形头枕平台顶面边缘与头枕顶部底面边缘作为同轴配合面。C第三对配合线——一条沿头柱后腿垂直延伸的线，以及一条沿头柱顶部后端水平延伸的垂直配合线。 请点击此处下载此文件。

补充图9：修补孔洞操作流程。（A）导入表面中缺口周围的编织面。（B）编织面边缘各点上的轴线。（C）修补孔洞操作的最终结果。请点击此处下载该文件

补充图10：执行凸出切割。（A）围绕固定孔操作产生的凸出部分进行的凸出切割。（B）对腔室底部顶面某一平面执行凸出切割的示例。请点击此处下载该文件。

补充编码文件1：本实验方案的编码文件。 请点击此处下载该文件。

讨论

本文概述了一种简单而精确的神经外科手术规划方法，该方法不仅有助于非人灵长类动物（NHP）颅窗植入组件的开发，还可推广应用于其他NHP神经科学研究领域13,15,25。与当前其他NHP植入物规划与设计方法25,29,30相比，该方法因其简便性和经济性，有望被更多神经科学研究实验室所采用。尽管CT常用于颅骨建模32,38，但本方案仅使用MRI扫描即可提供足够精细的大脑和颅骨建模细节。现有方法通常需要同时获取MRI和CT扫描以实现脑组织与颅骨的分离30,32,33，而本方法避免了CT成像带来的额外成本和技术挑战。另一优势在于，该模型无需对齐MRI与CT图像，从而节省大量时间，并避免因图像配准不良引发的问题39。通过单一影像文件生成大脑与颅骨模型，可获得高度匹配的模型，便于开颅区域的可视化整合。这一特性在反复测试开颅方案的过程中尤为有用，因为无需再像以往方法那样从不同软件中分别导出并手动对齐文件30,33，而是仅需一个输入文件，在同一软件中即可在数秒内自动生成并显示两个模型。这使得研究人员能够高效验证大脑与颅骨建模的准确性，并确保植入物与活体颅骨曲率相匹配。in vivo。此外，该方法还消除了以往为确定最佳开颅位置而需反复进行的颅骨3D打印过程35，每次迭代可节省数十小时的打印时间。相比之下，我们基于软件的技术每轮开颅方案迭代仅需约10–15分钟即可完成。

确定植入位置相对于额骨、顶骨和颞骨颅区以及其他颅骨特征的位置，对术前规划和实验设计具有重要意义。该功能可用于根据颅骨窗的轮廓定制设计头固定装置的基底。对于任何非人灵长类动物神经科学研究，该空间建模功能均可根据解剖平面、MRI坐标、脑与颅骨的解剖特征以及已有植入物的位置，灵活设计相应组件。通过这种方式，可显著降低植入过程中或术后出现意外问题的可能性。此外，该方法还能够创建跨越不同解剖平面多个脑区的植入装置，同时保持与颅骨的紧密贴合。

本文重点介绍的方法可创建一个环形腔室，并允许围绕该腔室设计头部固定装置。然而，通过修改“腔室裙边设计”部分，该方法也可适用于其他形状。头部固定装置的设计同样具有灵活性——该流程支持创建不同数量的支腿或其他定制形状，其具体形态主要取决于腔室周围可用的空间。目前，颅骨STL的减除区域为环形，与腔室设计相匹配，但该减除区域的形状还可进一步修改，以生成适合特定腔室或头部固定装置设计需求的不同颅骨STL减除形状，从而实现更高效的适配。

尽管该方法能够有效制备定制化植入物，但在生产效率方面仍有一些步骤可以改进。如前所述，由于在设计软件中难以确定颅骨的方向，因此将头固定柱顶部与颅骨表面垂直对齐的过程，按照本文所述方法仍需反复调整。为了简化头固定柱顶部与底座部分的定位流程，可在虚拟颅骨模型上增加标记，以指示轴向、矢状和冠状平面。此外，该方案还有进一步自动化的潜力，以提升使用的便捷性。虽然本方案中讨论的颅骨STL模型简化方法在植入物设计方面是有效的，但通过进一步自动化可使其速度更快、结果更一致。我们的验证流程需要对颅骨和植入物原型进行3D打印，以确认植入物与颅骨曲率的匹配程度。这一环节有望通过建立一种虚拟三维可视化方法加以消除，该方法可将脑组织、颅骨、腔室、头固定柱以及人工硬脑膜整合在同一虚拟环境中进行观察。

我们的平台提供了一种完全虚拟的开颅手术规划和个性化植入物设计流程。最终的设计可进行3D打印，并在等比例实体模型上进行验证35。与现有方法不同，本方案无需昂贵的产品迭代，也无需使用如数控铣床等高成本设备29,34。与其它现有的植入物设计方法9,12,29,30,32,33,40类似，该方法完全依赖于一种成像模态来精确呈现解剖结构。MRI扫描中存在的任何不准确，或MRI与手术之间脑部或颅骨解剖结构的变化，均可能影响植入物的有效性。因此，合理规划MRI图像采集对于优化植入物设计至关重要。

致谢

我们感谢 Toni Haun、Keith Vogel 和 Shawn Fisher 提供的技术帮助与支持。本工作由华盛顿大学 Mary Gates 基金会（R.I.）、美国国立卫生研究院 NIH 5R01NS116464（T.B.、A.Y.）、NIH R01 NS119395（D.J.G.、A.Y）、华盛顿国家灵长类研究中心（WaNPRC，NIH P51 OD010425，U42 OD011123）、神经技术中心（EEC-1028725，Z.A.、D.J.G.）以及威尔神经枢纽（Z.I.）资助。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
3D 打印软件（Simplify 3D）（付费）Simplify3DVersion 4.1用于使用 MakerGear 打印机进行 3D 打印
C 型夹钳BesseyCM22用于人工硬脑膜制备，夹持容量 2-1/2 英寸，钳口深度 1-3/8 英寸
Formlabs Form 3+ 3D 打印机FormlabsForm 3+用于高精度 3D 打印
MakerGear M2 3D 打印机MakerGearM2 revG用于 3D 打印植入物原型
MATLAB（付费）MathWorksR2021b用于脑组织与颅骨分割、虚拟开颅可视化及颅骨 STL 模型简化
Philips Acheiva MRI 系统Philips4522 991 19391用于非人灵长类动物成像
光敏树脂FormlabsFLGPGR041L，灰色，用于 Formlabs 打印机进行高精度 3D 打印 
PreForm 打印准备软件FormlabsVersion 2.17.0用于配合 Formlabs 打印机进行 3D 打印准备 
打印耗材（PLA）MatterHackers88331PLA 1.75 mm 白色，用于与 MakerGear 打印机配合进行 3D 打印
硅胶 CAT-1300Shin-Etsu用于人工硬脑膜制备
硅胶 KE1300-TShin-Etsu用于人工硬脑膜制备
SolidWorks（付费）Dassault Systems2020用于腔室与头固定装置的设计
Syn.Flex-S 多通道线圈Philips45221318123用于非人灵长类动物成像

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