可视化与分析天然产物数据库的化学空间以用于药物发现

摘要

本文提供了一种方法，该方法采用不同的分子表征方式来展示和分析天然化合物数据集的化学空间，重点应用于药物发现相关领域。

摘要

化学空间是一个多维描述符空间，涵盖了所有可能的分子，据估计，分子量低于500 Da的有机化合物中，约有1 × 10⁶⁰种可能与药物发现相关。天然产物是过去四十年来上市新药的主要来源，并且仍然是创制创新药物最具成效的来源之一。基于化学信息学的计算工具可加速天然产物的药物研发进程，已应用的方法包括生物活性预测、安全性评估、ADME性质分析以及天然产物相似性度量等。本文综述了近年来化学信息学工具的最新进展，这些工具利用多种分子表示方法，用于可视化、表征和拓展天然化合物数据集的化学空间，生成此类空间的可视化图谱，并探究化学空间内的结构-性质关系。本文以药物发现应用为重点，评估开源数据库BIOFACQUIM和PeruNPDB作为概念验证的实例。

引言

天然产物（NPs）是生物体产生的化学化合物，数百年来一直被用作传统疗法。在现代，单个天然产物已被开发成药物，并成功地作为药物发现中的先导化合物加以利用¹。生物活性化合物的范畴包括海洋生物、真菌、细菌、植物以及人类和动物体内产生的内源性物质，也包括多种动物产生的毒液和毒物²。因此，在过去四十年中，由天然产物衍生的药物构成了新型药理学物质的重要来源³，凸显了天然产物在新药研发中的关键作用，尤其是在癌症和传染病治疗方面，以及在多发性硬化症和心血管疾病等其他治疗领域⁴。此外，在1981年至2019年间获批用于治疗癌症的185种小分子药物中，有64.9%为未经修饰的天然产物或含有天然产物药效团的合成药物³。

化学信息学是一门建立在化学空间概念基础上的成熟交叉学科，已被用于分析和可视化与类药特性相关的天然产物（NPs）理化性质的化学空间⁵。化学信息学在基于天然产物的药物设计与发现中已产生重大影响⁶。一组化合物的化学空间并非总是唯一的，它取决于用于定义该空间的描述符集合。这意味着，如同研究其他任何化合物集合一样，研究天然产物的化学空间也面临特定挑战，这些挑战源....

方案

1. 软件下载与安装

1. 确保此项目的目录为全新状态。为便于访问，将可执行文件和相关文件放入该目录中。
2. 下载后安装所需的软件包。
3. 下载最新版本的 Osiris DataWarrior (OSIRIS) 软件，该软件可从 https://openmolecules.org/datawarrior/ 获取
4. 下载最新版本的 Konstanz Information Miner (KNIME) 分析平台，该平台可从 https://www.knime.com/ 获取
5. 下载最新版本的 GraphPad Prism 软件，该软件可从 https://www.graphpad.com/ 获取
   注意： Osiris DataWarrior 软件 和 Konstanz Information Miner (KNIME) 分析平台可在个人计算机上使用，且个人使用免费；而 GraphPad Prism 软件需购买（https://www.graphpad.com/）。

2. 化合物数据库的构建与整理

注意：查找具备必要数据的物质及来源。建议用户在电子表格中为每种化合物准备以下详细信息。

1. ....

结果

化学空间的分子性质与可视化
BIOFACQUIM¹⁰、PeruNPDB¹¹ 和 FDA¹³ 数据集中的所有化合物均计算了六项理化性质。这些性质随后被绘制为小提琴图，以便观察三个研究数据集中各性质的分布情况（图1）。六个具有药学意义的理化参数——分子量（MW）、辛醇/水分配系数（clogP）、拓扑极性表面积（TPSA）、水溶性（clogS）、氢键供体原子数（HBD）和氢键受体原子数（HBA）——在不同数据集间的分布特征存在差异。然而，在将BIOFACQUIM和FDA数据集与PeruNPDB进行比较时，TPSA结果显示出显著差异。通过主成分分析（PCA）对数据集的化学空间进行了可视化。但三维PCA可视化分析表明，两个天然产物数据集中的分子大致与FDA批准药物集合在化学空间上重叠。尽管在某些区域，PeruNPDB或BIOFACQUIM的化合物占主导地位（图2<.......

讨论

由于化学空间具有诸多潜在用途，例如化合物分类、化合物筛选、探索结构-活性关系以及分析结构-性质相互作用等，目前在药物发现与开发过程中被广泛应用¹⁴。此外，随着化学信息量的不断增加，构建天然产物（NP）数据库已成为开展多种计算研究的基本步骤，包括化学库设计、化学空间的表征与比较、构效关系（SAR）研究以及虚拟筛选等。另一方面，人工智能（AI）算法的训练是另一个关键应用领域。AI 是指一组计算技术，可使机器模拟人类的认知过程，包括解决问题和从经验中学习等能力^15,16。

尽管包括天然产物（NP）数据库在内的化学化合物数据库是药物发现中的重要工具，但使用多种虚拟筛选技术来识别潜在的命中分子也是可行的¹⁷。此外，已在天然产物数据库中发现多个具有治疗疾病潜力的候选药物，这些疾病包括冠状病毒病¹⁸、阿尔茨海默病

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
GraphPad Prism	GraphPad Prism	https://www.graphpad.com/
KNIME 平台	KNIME	https://www.knime.com
Osiris DataWarrior (OSIRIS) 软件	openmolecules.org	https://openmolecules.org/datawarrior/
PUMA	PUMA：统一分子分析平台	http://132.248.103.152:3838/PUMA/