基于相位分辨功能肺部磁共振成像的肺通气与灌注（V/Q）评估

摘要

本文介绍了一种无需对比剂的质子磁共振技术——相位分辨功能性肺部MRI，用于评估肺通气和灌注动力学。该技术已在不同磁场强度和年龄组中得到验证并具有适用性，未来可能通过辅助疾病定量分析和治疗监测，提升临床决策水平。

摘要

傅里叶分解是一种无需对比剂的¹H MRI 方法，用于评估肺灌注（Q）和通气（V）。在图像配准后，对每个体素的时间序列进行分析，以提取心脏和呼吸频率成分。

采用标准的二维扰相梯度回波序列，时间分辨率为约300 ms，开发了一种图像排序算法，以实现具有更高时间分辨率的相位解析功能肺成像（PREFUL）。因此，可在潮气量呼吸期间评估区域性流量-容积环（FVL），并描绘心动周期中脉搏波的传播过程。该方法可在1.5T或3T磁共振系统上，使用标准MR硬件实施，无需进行序列编程，因为所述方案可在大多数系统上通过默认的SPGRE序列实现。

PREFUL 通气 MRI 已通过¹²⁹Xe 和¹⁹F 气体成像技术进行了验证，区域一致性良好。PREFUL 灌注加权 MRI 已通过单光子发射计算机断层扫描（SPECT）以及动态对比增强（DCE）MRI 进行了验证。PREFUL 已在双中心、双厂商环境下进行了测试，目前正应用于多项正在进行的多中心试验中。此外，该技术在多种磁场强度（0.55T–3T）和不同年龄组（包括新生儿）中均具有可行性。

定量通气/灌注（V/Q）PREFUL MRI 已被用于囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病、慢性血栓栓塞性肺动脉高压以及冠状病毒病-2019患者，以量化疾病程度并监测治疗后的变化。此外，PREFUL V/Q 成像已被证明可预测肺移植术后因慢性肺移植物功能障碍导致的移植功能丧失。综上所述，PREFUL MRI 是一种经过验证的技术，可用于区域性肺部疾病的定量通气及肺脉搏波/灌注成像，在疾病检测、量化评估和治疗监测方面具有潜在的临床应用价值，可为当前临床常规提供额外信息。

引言

呼吸系统具有复杂的机制，易受多种疾病影响。其中，慢性阻塞性肺疾病（COPD）、囊性纤维化（CF）和慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）等慢性呼吸系统疾病显著降低预期寿命¹。因此，早期诊断、病情监测以及治疗反应评估变得至关重要。

肺功能测试（PFT）可获得诸如蒂夫诺-皮内利指数（Tiffeneau-Pinelli index）等整体肺功能参数，该指数定义为1秒用力呼气容积（FEV1）与用力肺活量（FVC）的比值²。此类参数在临床常规中已得到广泛应用，但缺乏区域性信息，且对患者的配合度要求较高。在此方面，影像学技术可提供额外的洞察力，并有望实现更为敏感的参数评估。计算机断层扫描（CT）能够对肺实质形态进行高分辨率成像，而近年来发展的参数响应映射等技术还可获取功能信息³。然而，单光子发射计算机断层扫描（SPECT）目前仍是显示肺通气与灌注（V/Q）的金标准⁴。上述所有影像学方法的共同局限在于需要暴露于电离辐射，在监测性应用及脆弱人群中的使用需特别审慎。因此，目前正持续推动磁共振成像（MRI）作为替代性影像技术的发展。

由于肺部固有的质子密度低且信号衰减快，因此对磁共振成像（MRI）而言是一个具有挑战性的器官⁵。在众多成像方法中，目前应用最广泛的技术包括使用超极化气体（如¹²⁹Xe MRI）评估通气功能⁶，以及静脉注射基于钆的对比剂来显示灌注情况⁷。这些方法具有较高的信噪比（SNR），被磁共振领域广泛视为金标准。一种较新的方法无需使用任何对比剂，可在自由呼吸状态下利用常规质子磁共振实现，每层图像的总采集时间约为1分钟。因此，该方法避免了潜在的不良反应以及近年来备受争议的对比剂长期影响，同时无需额外的超极化设备或多核硬件，更易于推广应用。此外，由于采用自由呼吸采集方式，避免了寻找合适肺部充气状态这一难题，从而消除了充气状态对所计算通气缺陷值可能造成的影响⁸。

这种基于间接磁共振信号的方法最初由 Zapke 等人提出，他们利用了质子加权信号 S 与肺容积 V 之间的倒数关系：S~1/V。⁹ 该方法基于将自由呼吸状态下采集的图像转换至一个共同的膨胀状态（通常位于呼气末与吸气末之间的中间位置），从而补偿运动影响，并允许对每个体素的信号时间序列进行分析。随后，可通过使用 Klimeš 等人提出的公式（1）¹⁰，从这些所谓的配准图像中推导出通气量测量结果：

     (1)

在吸气（Insp）、呼气（Exp）和注册状态（Reg）下的容积/信号基础上，该方法进一步引入了傅里叶分解技术，以区分与呼吸频率（通气）和脉搏频率（灌注）相关的信号调制，从而仅通过一次采集即可生成完全空间匹配的通气/灌注（V/Q）图¹¹。由于呼吸频率与心率之间通常存在明显差异，原本在时域中重叠的这两个组分可通过傅里叶分析在频域中有效分离，从而使上述实现成为可能。随着设备从低场强（0.35 T）过渡到1.5 T，并采用优化的平衡稳态自由进动序列（bSSFP）¹²，该方法逐渐受到更多关注，并涌现出多项后续研究^13,14,15。

由于呼吸和脉搏存在变异性，且在1.5T条件下商用的平衡稳态自由进动（bSSFP，梯度补偿）成像可能产生显著的带状伪影（明显的信号缺失条带），因此提出了一种相关方法，即采用扰相梯度回波序列（SPGRE）并结合宽频低通和高通滤波^16,17。该方法能够捕捉更复杂的实际呼吸和脉搏相关调制频谱。随后在时域中计算振幅，避免了必须选择某一特定频率峰值的需要。进一步的优化通过将传统的单步配准至一个参考状态的过程拆分为两个独立步骤来实现。该方法利用了自由呼吸过程中，在吸气末和呼气末之间采集到一系列不同呼吸相位，且这些相位向固定状态变形的程度各不相同这一事实。在选择若干组图像并确定各单幅图像所属组别后，执行以下流程：1）在各自呼吸状态组内进行配准；2）逐组进行组间配准，从一个相邻组依次配准至下一组（例如，1->2，2->3，…），直至到达代表参考状态的组。该方法进一步通过为每幅图像进行相位估计，以获得更高的表观时间分辨率，从而促进对通气和灌注动态的分析，并由此提出了“相位解析功能肺”（PREFUL）磁共振术语，以区别于其他相关技术¹⁸。后续研究利用了完整呼吸和心动周期所提供的额外信息，表明此类参数可能具有更高的敏感性^19,20,21。

与金标准SPECT进行验证，结果显示缺陷区域的骰子系数≥67%²²，且使用129Xe进行更直接的通气测量显示，在混合慢性阻塞性肺病/囊性纤维化/健康队列中，通气缺陷百分比的相关性≥62%²³ 以及在CF多中心、多厂商队列中的84%²⁴，该结果与PREFUL和129Xe的肺清除指数也表现出相似的相关性（r = 0.82 和 r = 0.91）。同一研究的灌注分析显示，在所评估的各中心之间，与DCE在空间重叠性方面无显著差异。²⁵. 一项纳入九个中心的前瞻性子研究还报告了PREFUL结果与DCE的一致性以及各中心间PREFUL结果的符合率²⁶慢性阻塞性肺疾病患者中的可重复性分析结果显示，所有参数的变异系数均低于15%²⁷目前的研究表明，与仅考虑吸气末和呼气末阶段的“静态”通气参数相比，区域流量-容积环（FVL）参数在预测治疗反应和检测治疗变化方面具有更高的预测能力和敏感性。在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中，使用茚达特罗-格隆溴铵（indacaterol-glycopyrronium, IND/GLY）吸入治疗后，通过区域流量-容积环（FVL）测量已证实其对治疗具有响应性。²⁸与之相应，FVL 参数可预测双肺移植患者的移植物丢失，而肺量计检查则不能（P = .02 对比 P = 0.33）。²⁹初步可行性研究表明，使用PREFUL技术结合标准临床MRI设备，可在自由呼吸的婴儿和新生儿中实现功能性肺部成像。^30,31Glandorf 等人比较了1.5T和3T（SPGRE序列）下的PREFUL参数，发现大多数参数无显著差异，且尽管磁场强度不同，这些参数仍具有高度可重复性³²这一点可能具有重要意义，因为并非所有机构都能获得1.5T或更低场强的扫描仪。近期研究表明，通过使用PREFUL方法分析0.55T下的bSSFP数据，可实现对COVID-19感染后持续症状的可行性评估与检测。³³.

总之，尽管PREFUL仍是一种相对较新的技术，但已得到广泛研究。研究人员已对其若干重要标准进行了评估，包括与更直接且成熟的方法进行验证对比、可重复性、对病理变化的敏感性，以及对治疗和病情进展变化的响应能力。然而，尽管该技术对设备要求较低，目前仍仅有少数专业中心在使用。因此，本工作的目的是以文字和图像形式总结PREFUL磁共振技术的最新方法学。这些信息可用于在更多机构中推广该技术，从而从长远来看推动该技术走向更加成熟。

方案

本研究获得了汉诺威医学院伦理委员会的批准，确保研究全过程均遵循严格的伦理标准。研究严格遵循《赫尔辛基宣言》中规定的指南，强调医学研究的伦理规范。此外，在所有受试者（或其父母或法定监护人）参与 MRI 检查前，均已认真获得知情同意。有关核心实验流程的简化概述，请参见图1，该流程包括数据采集、配准、滤波和排序，最后进行心电周期和呼吸周期的合成。以下各节将详细描述所有涉及的步骤。

图 1：PREFUL 核心组件的示意图。 1) 自由呼吸状态下的采集，这需要 2) 通过配准实现运动补偿，如轮廓图所示，并支持如步骤 3) 所示的对傅里叶分量进行逐体素分析，即滤波与排序。经过低通（通气）和高通（灌注）滤波后，4) 利用估计出的相位将图像排序，以获得更高的表观时间分辨率，并合成一个完整的心脏和呼吸周期。请注意，此为简化的流程概述，完整细节见正文。本图未展示的其他步骤包括参数量化和报告生成。缩写：PREFUL = 相位解析功能性肺成像。 请点击此处查看此图的放大版本。

1. 招募

1. 根据肺功能测定检查和/或既往影像学检查（如X射线或CT扫描）诊断为肺部疾病，且能够签署知情同意书、能够在MRI扫描期间平躺并保持静止、无MRI禁忌证（如金属植入物、幽闭恐惧症）等标准，招募参与PREFUL MRI试验的成年患者或未成年人，包括患者组和健康对照组。
2. 若受试者处于妊娠状态、在过去6个月内接受过肺部手术、存在严重呼吸窘迫或需持续吸氧、或在使用钆基对比剂进行增强MRI时有既往对比剂不良反应史，则排除患者。
3. 若个体经临床检查和自我报告确认无已知肺部疾病史，肺功能检测结果正常，能够签署知情同意书，能够在MRI扫描期间平躺并保持静止，且无已知MRI禁忌证，则可招募为健康对照者。
4. 若个体当前或既往有吸烟史、接触已知肺毒性物质或职业性危害、家族中有遗传性肺部疾病史、患有任何可能影响肺功能的慢性疾病，或处于妊娠状态，则排除其作为健康对照者。
5. 获取知情同意书。若参与者已签署包含研究目的与操作流程、潜在风险与获益、保密承诺、研究持续时间以及可随时退出研究且不承担任何后果的权利等信息的书面知情同意书，则继续执行后续方案。
   1. 当招募对象包括未成年人时，需额外执行以下步骤：
      1. 除未成年人本人的同意（同意书）外，还需至少获得其一名父母或监护人的书面知情同意。
      2. 以适合其年龄、易于理解的方式向未成年人完整介绍研究过程。
      3. 对于年幼的未成年人，应使用视觉辅助工具、故事书或简化的解释方式。
      4. 确保研究内容与该年龄组相关，避免不必要的未成年人参与。
      5. 允许未成年人在所有与试验相关的操作过程中由一名可信赖的成年人（如父母、监护人）陪同，除非此举会影响试验的完整性。
         注：上述步骤基于本试验已通过伦理委员会审查并获得批准的前提。

2. 数据采集

1. 执行扫描前安全检查程序。
   1. 在进行磁共振成像（MRI）之前，应对患者进行详细的筛查，以识别可能的禁忌证，例如既往手术史、植入式器械、纹身或金属碎片接触史。
   2. 到达后，向患者讲解该操作的磁性特性及相关风险。
   3. 指导患者取下所有个人金属物品，包括首饰、手表和某些衣物部件，必要时为其提供检查服。
   4. 由受过培训的专业人员对患者进行目视检查，以发现被遗漏的金属物体。
   5. 检查所有医疗器械或植入物是否具有 MRI 兼容性。
   6. 确保制定应急方案，以保障工作人员和患者的安全。
2. 放置受试者并进行扫描
   1. 将患者头先进，仰卧位置于0.55T、1.5T或3T系统上。
   2. 提供听力保护装置、紧急呼叫铃、防护垫和毛毯，以确保安全与舒适。
   3. 将多通道柔性线圈置于下颌下方，以确保所有肺区获得最佳的线圈灵敏度。
   4. 固定线圈位置以保持稳定，同时不妨碍患者的呼吸。
   5. 指导患者闭上眼睛，然后使用磁共振激光标记肺部中心。
   6. 将肺部中心对准等中心点，并让患者再次睁开眼睛。
   7. 扫描初始定位像以确定大致方位，随后进行横断面形态学扫描以识别气管分叉。
   8. 以气管分叉处作为一致的解剖标志，固定第一张冠状切面，以提高可重复性。
   9. 根据扫描方案，选择捕获 三片 间隔一个 切片间距 （从边缘到边缘测量）的 100% （切片厚度）或采集 多个切片 横跨整个肺部，距离为 20% 或 33%.
   10. 完整获取每个切片 分别地 且不交错。
   11. 将重建后的图像上传至影像归档与通信系统（PACS），以便后续访问和分析。或者，为遵守隐私和数据保护标准，可手动将图像导出至指定的网络驱动器或类似的存储解决方案。
       注意：有关序列方案和参数的详细信息，请参见 表1 和 表2有关切片定位的可视化示意图，参见 图2.

图2横断面三维梯度回波图像中显示的PREFUL实验典型切片定位。 注意，第一个切片应置于气管分叉处，以此作为可重复的解剖标志。2^nd 和 3^rd 切片在前后方向上以 100% 的切片间隙进行定位。示例直方图显示了适当与不适当（过低）缩放条件下的数值分布情况。后者会导致动态范围降低和精度丢失。同样应避免不适当的过高缩放，因其会引起信号截断（此处未显示）。缩写：PREFUL = 相位解析功能性肺成像。 请点击此处以查看此图的放大版本。

表1：PREFUL方案的典型流程。 在完成定位扫描后，以横断面方向获取肺部的三维容积图像。该图像用于规划后续的PREFUL扫描（序列参数设置参见表2，层面定位参见图2）。根据具体研究需求，可增加其他序列。缩写：PREFUL = 相位解析功能性肺成像。请点击此处下载该表格。

表2：采用扰相梯度回波序列进行PREFUL成像的序列参数汇总。 缩略语：PREFUL = 相位解析功能性肺成像；SPGRE = 扰相梯度回波序列。 请点击此处下载该表格。

3. 后处理

图 3：组导向配准的示意图，用于最小化运动补偿所需的形变。 在根据排序指标（例如分割的肺区面积）将图像（以圆圈表示）分为10组后，各组内的图像被配准至一个中间位置（以第1组的虚线表示）。随后，将配准后的图像进行平均，并逐步用于组间配准的最后步骤，最终指向中间组。缩写：GOREG = 组导向配准。 请点击此处查看此图的放大版本。

图 4：灌注与通气排序算法示意图。 对于灌注（左侧），通过分段拟合（上排）估计相位，并据此重新排序采集数据（下排）。对于通气（右侧），首先排除异常值（上排），然后根据余弦模型（下排）对数据进行排序，该模型基于振幅及其微分值，以区分呼气与吸气阶段。请点击此处查看该图的放大版本。

图5：一名43岁女性慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的典型流量-容积环及其对应的FVL-相关性度量。 请注意，随着FVL的变化，FVL-CM随之降低。缩写：FVL = 流量-容积环；FVL-CM = FVL-相关性度量；COPD = 慢性阻塞性肺疾病。 请点击此处查看该图的放大版本。

表3：参数图的阈值应用及缺陷图的合并。 请点击此处下载该表格。

1. 注册
   注意：以下部分描述了采用基于组的优化注册（GOREG）方案，将图像非刚性配准至参考体积（优选中等呼吸水平）以补偿呼吸和心脏运动的步骤。
   1. 获取图像。
   2. 首先，对所有未配准的图像使用训练好的U-Net进行肺部分割，并应用截止频率为0.7 Hz的低通滤波器，以估算呼吸相位。
      注意：这将启动全自动处理流程，后续步骤将在后台自动执行。所演示和描述的处理步骤并不局限于特定应用程序或编程语言，因此可通过多种编程语言在自定义应用程序中实现。
   3. 将分割出的体素数量较多的归类为吸气相，数量较少的归类为呼气相。
   4. 将图像按十分位数分组，确保生成的10个组中每组包含相同数量的图像。
   5. 选择 ANTs³⁴ （使用互相关度量的B样条SyN） 或 Forsberg^35,36 (带弹性与流体正则化的多项式展开）作为 配准算法.
   6. 对每组分别进行组内配准，以该组各自的中间肺部位置为目标。
   7. 将各组结果取平均值，以获得每组的一张图像。
   8. 将每组图像沿5方向向下一个邻近图像进行组间配准^th 组
   9. 根据需要，将形变链应用于原始图像，以达到第5组平均图像所代表的呼吸时相位置。例如，对于属于第3组的图像36，需进行以下操作 形变场 应用如下： 36->图像57（第3组中等肺位置）-> 步骤 _3->4 -> 步骤 _4->5.
      注意：有关 GOREG 程序的详细描述，请参见 图3使用并行计算进行配准以减少处理时间。采用GOREG配准方法以最小化每次配准步骤所需的形变量，从而确保算法稳定收敛。然而，也可仅通过一次形变步骤向中间肺部位置进行配准。尽管所有已发表的2D PREFUL研究均使用ANTs，Forsberg方法所得结果质量与3D PREFUL研究报道结果相当，但速度可提高至6倍³⁷本报告中的示例结果均使用Forsberg配准生成。请参见 图1 以观察注册效应对膈肌运动的影响。
2. 常规过滤
   1. 使用图像引导滤波对配准后的图像进行去噪³⁸，以时间平均配准图像作为引导图像。应用以下设置： 邻域大小 = [10, 10]，平滑程度 = 1.
   2. 用于通气和灌注分析时，采用具有低通或高通滤波的滤波器 截断值 在 0.7 Hz 以抑制各自的另一组分。除定量灌注计算外，所有后续处理步骤均排除前20幅图像，以确保所包含的时间序列达到稳态。
      注意：如果受试者的呼吸频率高于约40次/分钟，可能需要调整截断值。
3. 分割
   注意：最终分割通过在中间肺部位置的配准图像，按以下概述的两步法进行。
   1. 对时间平均配准图像使用训练好的U-Net或手动进行肺边界（肺ROI）分割。
   2. 然后，排除较大的中央血管，以优化肺边界分割并获取肺实质的感兴趣区域（ROI）。
4. 灌注
   注意：以下步骤用于精确估算所获取序列中每幅图像的心动周期时相，该序列的采样频率相对较低（约3-5幅图像/秒），尤其与心率（通常为40-90次/分钟）相比。通过将数据按照确定的心动周期时相进行重新排列，可获得完整的心动周期，并实现高于原始数据采样率的时间分辨率。¹⁸ （参见 图 4 （以图示分选步骤）。进行相位估计时，需要一个具有强灌注加权信号的感兴趣区域（ROI）。采用如下迭代搜索算法：²².
   1. 将肺边界ROI连接，以在搜索ROI中包含纵隔。
   2. 通过计算图像序列的标准差生成一幅简单的灌注加权图。
   3. 在搜索感兴趣区域（ROI）内，确定该图谱第98百分位数对应的区域，作为后续步骤的种子感兴趣区域（seed ROI）。
   4. 逐段进行拟合，持续增大种子点的尺寸，直至拟合性能不再提升。
   5. 根据拟合性能对扩展的种子感兴趣区域进行排序。
   6. 迭代地将最优扩展的种子感兴趣区域（ROI）与次优、第三优等依次组合，直至组合不再提升评估指标或所有种子ROI均已考虑完毕。将最终得到的ROI视为用于心脏时相估计的血管ROI。
   7. 在优化的相位估计中对信号进行空间平均，以生成一个用于相位估计的信号-时间序列。
   8. 通过信号的局部极大值将信号分割成较小的部分，进行分段估计，随后采用分段正弦拟合，考虑振幅、相位偏移和频率等参数（图4).
   9. 按相位对图像进行排序，以表示一个心动周期。
   10. 采用 Nadaraya-Watson 核回归方法，结合高斯核（sigma = 0.1），将15个相位插值到覆盖一个完整心动周期的均匀时间网格上。
       注意：请参阅 图1 从舒张期开始，经收缩期，再回到舒张期的健康志愿者一个示例性合成完整心动周期的子集。
5. 通气
   注意：进行灌注分析时，需注意心率保持相对稳定，且振幅变化可忽略不计。相比之下，通气过程往往在潮气量和频率上表现出更多变异，导致不同的呼吸状态，相同呼吸时相的信号振幅并不总是一致。受Fischer等人自门控方法的启发，必须根据信号振幅对通气进行分类。
   1. 使用经验法则排除极端异常值（低于第5百分位或高于第97百分位的数据）。
   2. 根据为注册分组创建的信号-时间序列推导出幅值范围 R 和偏移量 C。
   3. 定义一个具有任意选定频率 f 的模型函数 A(t)_呼吸作用 （此处为 0.3 Hz）：
      
   4. 根据斜率将数据分类为吸气和呼气状态。
   5. 根据模型函数实现更精确的相位测定
      
      
   6. 随后，根据相位对样本进行对齐，并应用Nadaraya-Watson核回归方法，在呼吸周期内等间距的时间点上计算通气量。
   7. 参照公式1，将吸气相替换为相应相位，计算每个相位的局部通气量（RVent）。
      
      注意：请参阅 图1 观察一名健康志愿者呼吸周期的合成示例子集，该周期从呼气开始，过渡到吸气，再回到呼气。有关排序算法的图示，请参见 图4.
6. 参数计算
   注意：利用合成的完整呼吸和心动周期，可以进一步推导出其他参数。以下将介绍其中一些最重要的参数。
7. 区域通气（RVent）
   1. 根据吸气相计算 RVent：
      
8. 流量-容积环相关性度量指标（FVL-CM）
   注意：为了评估所有呼吸时相，需执行一系列步骤，以生成相当于用力-容积-时间环（FVL）分析的磁共振成像，类似于肺功能检测。
   1. 使用区域通气（RVent）的一阶时间导数来计算其斜率，作为流量的替代指标。采用步长为 h 的对称差商法：
      
   2. 可选择性地将区域或平均的 RVent 斜率表示为相应 RVent 的函数，从而生成与 FVL 分析等效的 PREFUL 结果。
   3. 通过在肺实质感兴趣区域（ROI）内识别第80至第90百分位数范围内的RVent值的最大连通区域，确定一个参考ROI。
   4. 对确定的参考ROI内的流量-容积环路进行平均。
   5. 为确定每个肺部FVC与参考信号的相似性，将肺实质ROI内的每个FVC与参考信号进行零滞后互相关分析：
      
   6. 根据以下要求进行标准化：
      
      此处，x 和 y 代表参考曲线和相应的 RVent 流量曲线。
      注意：采用零滞后，使得通气延迟时相关性降低。
      注意：请参阅 图5 有关FVL计算及其衍生的FVL-CM指标的图示。
9. 定量灌注
   注意：定量分析根据 Glandorf 等人的方法，使用瞬态过程中获取的第一幅图像进行³⁶.
   1. 使用步骤 3.1.2 中计算得到的肺部体素数量 A，将前四幅已配准的图像归一化至中期吸气水平。这种由质子密度变化引起的调制程度的降低可表示为：
      
   2. 使用以下模型对信号进行指数拟合，以估算与最大磁化相关的信号：
      
   3. 使用肺实质ROI中显示最强信号的心动周期时相，确定与实质灌注相关的图Q。
   4. 为估算区域血容量分数（BF），将 S 进行归一化处理₀ 通过计算搜索感兴趣区域（全血体素）中高于第99.99百分位数值的平均值来确定该值：
      
   5. 通过考虑稳态（SS）与初始状态之间最大中位信号差异的比值来估算心动周期中的交换分数（EF），该比值由 S 确定₀ 以及与血流相关的信号差异 Q：
      
   6. 测定心率 f_心脏 使用傅里叶分析法，从血管ROI（对应最大峰值的频率）获取1/s单位的数据。
   7. 计算最终定量灌注（QQ），单位为 mL∙min^-1∙100 mL^-1 如下所示：
      
      注意：此处体素体积（VV）被约去 [mL/mL]，并使用换算因子 60 s/min 和换算系数 100/100，以将最终结果表示为 [mL∙min⁻¹∙100 g⁻¹]^-1∙100 mL^-1EF 和 BF 是无量纲比值。
10. 阈值分割与统计分析
    1. 对上述参数进行统计学描述，包括中间层面及所有层面的平均值（所有值/中间层面值）和标准差（所有值/仅中间层面值）。
    2. 此外，将标准差归一化为变异系数，以获得离散程度的相对度量。选择均值和变异系数作为最终的统计输出结果。
    3. 对参数图应用阈值以生成缺陷图，并计算缺陷百分比值（参见 表3).
    4. 将低于阈值的区域分类为通气或灌注缺损（VD/QD）。进一步合并这些图谱以量化缺损区与正常区的重叠情况（V/Q 分类），包括如下四格表所示的组合： 表3:
    5. 计算通气缺陷（VD）、灌注缺陷（QD）和通气/灌注（V/Q）类别的缺陷百分比，即相应类别的体素数量占肺实质总体素数量的比例：
       缺陷百分比 = 缺陷体素数 / 肺实质体素数
    6. 针对每张切片及复合冠状切片计算该缺陷百分比。在本研究中，选择联合方法，其中通气缺陷由“或”运算确定：VD = VD(RVent) OR VD(FVL-CM)。
       注意：上述分析使用一款商业软件应用程序完成（参见 材料表) 使用 Forsberg 配准工具箱。

参数	阈值	说明
RVent	90th 百分位数 × 0.4	自适应阈值
FVL-CM	90%	固定阈值
Q	90th 百分位数 × 0.15	自适应阈值

V/Q	无 QD	QD
无 VD	正常	VQ 失配（仅 QD）
VD	VQ 失配（仅 VD）	VQ 缺陷-匹配

结果

下部 图2 展示了适当与不充分缩放对动态范围产生的相应影响。 图6 显示了非均匀的信号分布，分别代表未进行线圈归一化和已进行线圈归一化的扫描结果。建议避免低动态范围以及未进行线圈归一化的图像。

图6：未进行线圈校正（错误）和进行线圈校正（正确）采集后的代表性图像。 注意在靠近线圈元件的身体边界处存在人为的信号增强。 请点击此处查看该图的放大版本。

图7展示了成功与失败的自动分割示例。请注意，失败的分割未包含全部肺部体素，这将导致后续分析和统计结果失真。对于存在渗出病变的病例需格外注意，因为此类体素可能因信号强度较高而被人工智能模型误分类为血管，或完全未被分割。

图7：自动化分割结果的示例，显示失败案例（受试者A：83岁男性，慢性阻塞性肺疾病患者）和成功案例（受试者B：30岁女性健康对照）。 第一行为输入AI模型的图像。第二行为第一阶段分割结果，即肺部边界的识别。第三行为排除血管后的最终结果。如蓝色箭头所示，算法因高信号肺部变异而受到挑战，导致肺边界检测错误。需注意，图像已通过最大信号进行归一化处理，但由于受试者A的扫描未进行线圈归一化，导致结果存在差异。红色区域为自动检测出的兴趣区域（ROIs），用于灌注期排序。缩写：COPD = chronic obstructive pulmonary disease（慢性阻塞性肺疾病）；ROIs = regions of interest（感兴趣区域）。 请点击此处查看该图的放大版本。

图8 和 图9 展示了一名健康对照者（年龄30岁，女性）和一名慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者（年龄60岁，男性）的代表性参数图。请注意，健康对照者的通气和灌注更为均一，因此缺陷体素较少。相应的感兴趣区（ROI）统计报告见表4和表5。

图830岁健康女性对照者的PREFUL参数图。 灌注（1^st 行），区域通气（2^nd 行），流量-容积环相关性度量指标（3^rd 行）以及经阈值处理的V/Q图（4^th 行）。注意实质值的均匀分布及较低的缺损百分比。缩写：PREFUL = 相位解析功能肺成像；V = 通气；Q = 灌注。 请点击此处查看此图的放大版本。

图9一名60岁男性慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的PREFUL参数图。 灌注（1^st 行），区域通气（2^nd 行），流量-容积环相关性度量指标（3^rd 行）以及经阈值处理的V/Q图（4^th 行）。注意实质值的异质性分布及较高的缺陷百分比。缩写：COPD = 慢性阻塞性肺疾病；PREFUL = 相位解析功能肺成像；V = 通气；Q = 灌注。 请点击此处查看此图的放大版本。

表4：健康对照者（30岁女性）PREFUL参数的示例报告。 注意变异系数和缺陷值均较低，这与同一受试者在图8中所示的参数图一致。另见表5和图9。缩写：PREFUL = 相位解析功能性肺成像。请点击此处下载该表格。

表5：一名慢性阻塞性肺疾病患者（60岁男性）的PREFUL参数示例报告。 注意较高的变异系数和缺陷值，这与同一受试者在图9中所示的参数图一致。另请参见表4和图8。请点击此处下载该表格。

补充材料：PREFUL 算法的动画解释。请点击此处下载该文件。

讨论

关键步骤
采集过程中最常见的问题之一是信号缩放不当，这会导致在 DICOM 转换过程中因数字数据表示的精度降低而丢失信息，从而可能在后续处理阶段引发问题。另一个更为严重的问题是以交错方式采集多个层面，这会显著降低各个层面的有效时间分辨率。此外，根据层面之间的距离，还可能影响灌注对比度和定量结果，因为流入依赖于无磁化历史的新鲜自旋。在序列设置过程中需格外注意，特别是梯度强度、非对称回波、带宽和平行成像等参数。若其中任意一个参数偏离建议设置，均可能导致回波时间（TE）和时间分辨率不理想。

后处理包含多个步骤，必须按照所述顺序依次进行。例如，在低通滤波之后进行配准是没有意义的。因此，任何一个步骤的失败都会导致后续步骤的失败，这使得配准阶段尤为重要。由于并不存在单一的配准算法，不同实现方式下需要根据具体情况经验性地设置参数。若未对这些参数进行精细调整，错误的配准将导致无法生成任何有意义的结果。后处理中另一个可能耗时且关键的步骤是分割。错误的分割可能导致最终报告中的参数计算完全错误（例如，因包含了非肺部区域）。当使用深度学习算法时，这类错误分割更易发生，因为这些算法通常适应于特定的图像外观，而当应用于来自其他厂商或设备、图像外观略有差异的数据时，性能可能下降。因此，必须对分割的准确性进行视觉质量检查，并在必要时进行人工修正。

故障排除
典型的故障排除流程是逐项执行所有步骤，并检查中间结果的合理性。主要步骤的处理流程如下：首先确认图像是在自由呼吸状态下使用正确的序列和参数采集的。接着，检查信号的动态范围是否合适（肺实质中的信号强度约为 50 AU）。如果原始数据仍然可用，可使用适当的缩放因子重新重建图像，以避免重新采集数据。然后检查图像配准是否完成，且无明显伪影和残余运动。接下来，检查小感兴趣区（ROI）的时间序列是否呈现出符合预期的通气和灌注相关调制。随后，检查所应用的滤波器是否以预期方式改变了图像（例如，低通滤波后的数据中不应存在高频调制）。检查合成的呼吸和心脏周期是否符合生理特征，且无突然的跳跃。评估分割的准确性。请注意，一旦确定问题发生的主要步骤，可能需要在更精细的分辨率层级上进行进一步排查。

局限性
尽管本方案已知可产生可重复且敏感的结果，但在数据采集和后处理过程中涉及的步骤和参数众多，几乎存在无限的优化可能，且这些因素相互关联。因此，应采用自下而上的方法，首先优化序列协议（例如，关于信噪比和功能对比噪声比）。对于后续的后处理优化，采用数字肺模型作为预定义的基准真值可能具有帮助⁴⁰。如文中所述，该模型可模拟自由呼吸状态下的采集过程，并包含多种类别以模拟通气/血流灌注缺陷。通过引入已知的运动所致形变，还可直接测试配准算法。尽管具有上述优势，但每个模型本质上都受限于将复杂现实映射到有限且简化模型的准确性。

本方案中提供的阈值通过经验分析发现，在健康志愿者及不同患者队列中均表现出合理的结果。然而，如前所述，根据序列、磁场强度和队列的不同，可能需要进行调整。

PREFUL 的一个普遍局限性在于其复杂的后期处理，目前尚无现成的医疗产品可用，尽管西门子医疗（Siemens Healthineers）和 BioVisioneers 已在科研合作或商业环境下为科研目的提供了初步的开发中版本。计算过程通常涉及并行处理，对 CPU 和内存提出了较高要求，可能需要现代工作站或服务器解决方案才能有效处理大量数据。此外，耗时的后期处理步骤目前阻碍了结果的即时呈现，而即时呈现对于临床工作流程而言是十分理想的。

与其他方法的比较
存在多种类似的方法，如 PREFUL，包括其前身傅里叶分解法及其其他衍生方法，例如矩阵束分解法⁴¹，以及略有不同的自门控无对比剂功能肺部 MRI（SENCEFUL MRI）⁴²。虽然傅里叶分解法及类似方法在频域中操作，但 PREFUL 采用较宽松的傅里叶滤波，并在时域中后续计算振幅。因此，无需选择对应于通气/灌注的特定峰值。这可能使 PREFUL 对呼吸变异性具有较低的敏感性，而呼吸变异性在人体受试者中是已知存在的现象。

尽管PREFUL通过图像排序实现，但SENCEFUL采用k空间线的排序，从而提供了更高的灵活性。然而，SENCEFUL需要具备自门控能力的序列，而PREFUL则可使用常规的扰相梯度回波序列实现。类似地，在基于傅里叶分解的方法中常用的bSSFP序列以更高的信噪比和血流对比度著称，但在肺部成像时通常需要更多的优化，尤其是在3T场强下⁴³。然而，除此之外，并无其他原因阻止将PREFUL与bSSFP采集相结合⁴⁴。

所有这些基于信号的方法均假设某些不希望的信号影响（包括T1、T2/T2*、扩散、层面内运动以及非正交灌注的体素）可以忽略不计。尽管PREFUL的进一步验证间接表明这些影响确实并不关键，Triphan等人却指出，其结果依赖于有效T1和TE，这可通过血液与实质成分在不同TE下的权重差异来解释⁴⁵。鉴于此，bSSFP利用T2/T1对比度显示血液的初始优势，与SPGRE更简单的对比机制相比，可能为实现精确量化带来额外挑战。然而，仍需要开展更多直接探讨各种MR变量影响的研究——例如Glandorf等人针对对比剂所开展的工作^46,47——因为这类研究可直接量化这些因素对PREFUL的影响。

重要性
作为一种无需屏气、无需对比剂的方法，PREFUL 与前述相关方法具有诸多共同优势：1）无需电离辐射和对比剂使用，2）无需额外的硬件或人员，3）采集过程仅需患者最低限度的配合。这些优势使 PREFUL 成为一种便捷的监测工具，尤其适用于慢性肺病儿童等脆弱人群。尽管 SPGRE 序列的信噪比较低，但该方法具有良好的可及性，且无需额外的序列编程或共享，进一步推动了其广泛应用。

正如引言部分所述，越来越多的研究显示出良好的验证性、可重复性、灵敏度结果以及监测能力，表明该技术及其相应动态参数的重要性正在不断提升，并将通过广泛传播而得到进一步支持。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
高级归一化工具（Advanced Normalization Tools, ANTs）	-		图像配准工具箱（https://stnava.github.io/ANTs/; https://github.com/fordanic/image-registration）
Forsberg	-		图像配准工具箱
MRI	西门子医疗公司（Siemens Healthineers AG），德国慕尼黑		0.55T / 1.5T / 3T 扫描仪
PREFUL 应用程序（PREFUL App）	德国 BioVisioneers 有限公司，德国拉岑		PREFUL 分析、图表与报告