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基于GEO数据集与网络药理学探讨湿毒膏治疗肛周湿疹的疗效及潜在作用通路机制

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DOI：

10.3791/66453

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2024年1月12日

 ,  ,  ,  , 
1Department of General Surgery, Tianjin Medical University General Hospital, 2Tianjin General Surgery Institute, 3Department of General Surgery, Zibo Municipal Hospital

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

本研究旨在通过网络药理学与基因表达综合数据库（GEO）数据的协同整合，阐明外用药物给药的作用机制。本文评估了湿毒膏（SDG）治疗肛门湿疹的可行性、作用靶点及作用机制。

摘要

肛周湿疹是一种影响肛门周围区域的慢性复发性炎症性皮肤病。虽然病变主要发生在肛门及肛周皮肤，但也可能累及会阴或生殖器区域。研究发现，湿毒膏（SDG）对缓解肛门瘙痒、控制渗出、减少潮湿以及促进皮肤修复具有显著疗效。然而，湿毒膏在肛周湿疹中的基因靶点及其药理作用机制尚未得到系统阐明和深入探讨。因此，本研究采用网络药理学方法，并结合基因表达综合数据库（GEO）数据集分析相关基因靶点。此外，构建了蛋白质-蛋白质相互作用网络（PPI），在“药物-靶点-疾病”相互作用网络中最终确定了149个靶点，其中59个被认定为核心基因。

通过使用京都基因与基因组百科全书（KEGG）和基因本体（GO）分析，评估了SDG在治疗肛周湿疹中的基因功能。随后，采用分子对接方法验证了网络药理学分析所识别的SDG抗肛周湿疹作用及其潜在通路。SDG靶向基因和蛋白质在治疗肛门湿疹过程中主要涉及的生物学过程包括细胞因子介导的反应、炎症反应以及对脂多糖的反应等。通路富集和功能注释分析结果表明，SDG通过调控志贺菌病（Shigellosis）和单纯疱疹病毒1型感染通路，在预防和管理肛周湿疹中发挥关键作用。网络药理学与GEO数据库分析证实，SDG在治疗肛周湿疹中具有多靶点特性，特别是通过调控TNF、MAPK14和CASP3等关键枢纽靶点，这些靶点在TNF和MAPK信号通路中至关重要。这些发现为深入研究SDG治疗肛周湿疹的作用机制提供了明确方向，同时凸显了其作为该难治性疾病有效治疗策略的潜力。

引言

肛周湿疹是一种影响肛周区域及黏膜的过敏性皮肤病，具有多种临床表现1。其典型症状包括肛门红斑、丘疹、水疱、糜烂、渗出及结痂。这些症状大多由患处搔抓、皮肤增厚及粗糙引起2。

肛门湿疹病程较长，易反复发作，治疗困难，可能对患者的身心健康产生不良影响3。肛门湿疹的发病机制尚不明确，现代医学认为可能与局部肛门病变、饮食、环境、遗传及其他因素有关4。除避免接触刺激物和潜在过敏原外，肛门湿疹的治疗主要集中在抑制炎症、抗过敏和止痒等方法上5。

SDG 已被广泛用于治疗肛门湿疹及其他肛门疾病。SDG 可调节肛门皮肤渗出，减少潮湿，修复肛门皮肤，并有效缓解瘙痒6,7,8。此外，SDG 还可能通过调节肛周微生物群，从而改善肛门湿疹9,10。

网络药理学是一门新颖的、跨学科的前沿生物信息学方法，属于人工智能与大数据领域的研究范畴，为深入探索中医药提供了新的途径。该学科强调从生态网络的视角，系统阐述药物与疾病之间的分子关联规律。目前已被广泛应用于多个方面，包括鉴定中药提取物中的关键活性成分、解析其整体作用机制、设计药物组合以及研究方剂配伍规律等。传统中药方剂具有多组分、多靶点的特性，显示出其与网络药理学领域高度契合的优势。在该方法的推动下，复杂中医药体系的研究获得了全新的视角，为临床应用的合理化和药物创新提供了强有力的技术支持11,12,13,14。

本研究旨在探讨SDG治疗肛周湿疹的作用机制。该研究通过网络药理学与GEO数据集的协同整合，系统阐明了外用药物作用机制。研究结果为SDG在肛周湿疹管理中的疗效及其潜在机制提供了有价值的见解，表明其在该疾病治疗中具有良好的应用前景。本研究的详细工作流程图见图1。

方案

本研究未涉及伦理审批及参与同意。本研究使用的数据来自基因数据库。

1. 疾病靶点的预测

  1. 访问 GeneCards 数据库（https://www.genecards.org）和在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM，https://www.omim.org），使用"肛门湿疹"作为搜索词查找疾病靶点。
  2. 下载疾病靶点的电子表格，删除重复的靶点，获得肛门湿疹相关靶点。

2. 活性组分的筛选

  1. 搜索关键词 "青黛、金松、煅石膏、炉甘石、五倍子" 在传统中医药系统药理学数据库（TCMSP； http://tcmspw.com/tcmsp.php）获取 SDG 候选活性成分及其作用靶点列表。
  2. 将该组分提交至瑞士ADME数据库（http://www.swissadme.ch/index.php），提取表现出相关特性的详细信息 "高" 胃肠道吸收，结合至少两种 "是" DL值作为活性元素。
    注意：通常，数据库中仅包含类药性（DL）值 ≥0.18 的成分作为活性成分。

3. 蛋白质相互作用网络的构建及核心蛋白的筛选

  1. 在 Venny2.1（https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html）中，将 SDG 和肛门湿疹的作用靶点分别输入至 LIST1 和 LIST2。系统将立即生成交集的可视化图谱。点击共享区域，可在 结果部分查看共同靶点。
  2. 访问 STRING 数据库（https://string-db.org/），将靶点列表输入至 名称列表字段中。随后选择Homo sapiens作为物种，并点击搜索 > 继续。
  3. 结果返回后，打开高级设置，选择“在网络中隐藏未连接的节点”。在最低必需相互作用评分中，设置为最高置信度（0.900），然后点击更新。
  4. 点击导出，以 .png 和 .tsv 格式下载蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络的文本文件。

4. 构建药物-成分-疾病-靶点网络

  1. 打开 Cytoscape 3.9.1，导入步骤 3.4 中提到的 .tsv 文件。在控制面板中点击 Style 栏，以优化网络节点的颜色、字体和大小。
  2. 进行网络拓扑分析时，使用 Analyze Network 功能。为获取枢纽基因，在 Cytoscape 软件中使用 CytoHubba。构建药物-成分-疾病-靶点网络。

5. GO 与 KEGG 富集分析

  1. 访问 Metascape 网站（https://metascape.org/）。选择一个文件或将基因列表粘贴到对话框中，然后点击 Submit 按钮。随后在Input as Species和Analysis as Species中均选择H. sapiens；之后启用Custom Analysis功能。
  2. 在富集分析选项中，选择GO 分子功能、GO 生物过程、GO 细胞组分以及KEGG 通路数据库。勾选选择性 GO 聚类，然后点击Enrichment Analysis按钮。当进度条完成后，点击生成Analysis Report Page以获取富集分析结果。

6. GEO 基因芯片数据集分析

  1. 使用 GEO2R 工具（https://ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/）搜索并分析 GEO 基因芯片数据集（GDS3806），以研究不同数据组中核心基因的表达情况（对照组：非特应性皮炎；实验组：特应性皮炎）。
  2. 进入 GEO 数据库网站（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/），输入关键词或 GEO 登录号，然后点击 搜索按钮。选择最匹配的结果，找到参考系列（GSE26952）。
  3. 进入 GEO2R 工具网站（https://ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/），在 GEO 登录号输入框中输入参考系列，然后点击设置按钮。选择特应性皮炎作为实验组，选择非特应性对照作为对照组，然后点击分析按钮。计算完成后，结果将显示出来。

7. 分子对接

  1. 打开TCMSP数据库，下载所选成分的3D结构。使用 化学名称 在搜索框中输入所选成分名称，以下载对应的 mol2 格式 3D 结构文件。
  2. 打开 RCSB 蛋白质数据库（http://www.pdb.org/），下载关键靶标的晶体结构。在搜索框中输入靶标名称，查找并下载相应的 pdb 格式晶体结构文件。
  3. 将原料和目标结构文件导入分析软件。通过点击删除水分子 编辑 > 删除水. 通过点击添加氢原子 编辑 > 氢原子 > 添加将组分设为配体，选择整个靶标作为受体，进行盲对接。
  4. 确定分子对接的范围。
    1. 依次选择受体和配体。单击 网格 > 网格盒 调整网格框以包含整个模型。单击 文件 > 关闭 保存当前设置以保存网格框状态。以 gpf 格式保存文件。
    2. 点击 运行 > 运行 Autogrid4 > 参数文件名 > 浏览，选择 gpf 文件，然后单击 启动 按钮。
  5. 使用 AutoDock 4 进行分子对接。
    1. 点击 对接 > 大分子 > 设置刚性文件名 选择受体。单击 分子对接 > 配体 > 打开/选择 选择配体。
    2. 点击 对接 > 搜索参数 设置操作算法并 分子对接 > 对接参数 设置对接参数。选择 dpf 文件，然后点击启动按钮。以 dpf 格式保存文件。
    3. 点击 分析 > 对接 > 开放，选择 dlg 文件，点击 分析 > 大分子 要打开受体，请单击 分析 > 构象 > 播放, 按能量排序 分析结果。点击 设置播放 > 撰写复杂内容 以 pdbqt 格式保存结果。
  6. 将对接文件导入 PyMOL 软件以构建进一步的可视化图像。
    1. 选择配体， 和 点击 动作 > 查找 > 极性接触 > 物体中其他原子 以显示配体与外部环境之间的氢键。点击 c 以更改颜色。
    2. 点击 动作 > 提取对象. 点击 显示 > 棍棒 展示受体的棍状结构。鉴定与配体相连的残基，并显示其棍状结构。
    3. 点击 隐藏 > 棍棒 以隐藏受体的棍状结构。单击 向导 > 测量 并依次点击两个原子。点击 标记 > 残基 以显示残基的标签。如有需要，调整背景颜色和透明度。点击 文件 > 导出图像为 保存图片。

结果

肛门湿疹相关基因、SDG 靶基因及共同靶点
在 Genecards 数据库中筛选出 958 个潜在基因候选，在 OMIM 数据库中筛选出 634 个，排除重复项后。为全面了解肛门湿疹相关基因，整合多个数据库的结果，共获得 958 个不同的基因。据此，精心构建了针对肛门湿疹的蛋白质-蛋白质相互作用网络（PPI）。SDG 由五味中药组成，分别为青黛、黄柏、煅石膏、炉甘石和五倍子15,16。其中，煅石膏的主要成分为无水硫酸钙（CaSO4），炉甘石的主要成分为碳酸锌（ZnCO3）。青黛、黄柏和五倍子成分较为复杂。通过 TCMSP 数据库查询，这些药物共含有 92 种化合物成分，获得 867 个可靠的药物作用靶点（表 1）。

通过叠加两个目标基因数据集，共确定了149个频繁共现的目标基因（图2A），随后构建了关键靶蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络（图2B）。采用基于度、接近性和介数的中位数筛选方法，从中选出59个关键靶点作为潜在的肛周湿疹药物靶点。这些关键靶点的中位度值、接近性值和介数值分别为49、40.31947和0.522。度值排名前十的基因包括AKT1、TNF、TP53、EGFR、STAT3、SRC、JUN、CASP3、HRAS和PTGS2（表2）。这些基因与肛周湿疹密切相关。

涉及共同靶点的通路与网络
采用 KEGG 和 GO 富集分析方法对 59 个关键靶点进行分析，共揭示 218 条相关通路及超过 3000 个相关生物学过程。分析发现与 SDG 及肛周湿疹蛋白密切相关的一系列通路，包括樱桃小果病毒 1 感染、志贺菌病、TNF 信号通路、EGFR 酪氨酸激酶抑制剂耐药、人巨细胞病毒感染以及 T 细胞受体信号通路（图3A）。这些通路主要与 AKT1、TNF、TP53、STAT3、SRC、EGFR 和 CASP3 等基因相关。 图3B 对目标基因和通路进行了详细描述。对生物过程（BP）、细胞组分（CC）和分子功能（MF）进行了GO分析（图 4A结果表明，本研究主要关注生物过程中SDG与肛周湿疹的共同作用靶点，少数与CC和MF相关。特别相关的生物功能包括肽-酪氨酸磷酸化、肽-酪氨酸修饰、细胞间黏附的调控、细胞黏附的正向调控、T细胞活化、白细胞细胞间黏附的调控（图4B-D).

预测 SDG 活性成分与肛周湿疹靶点的结合
基于度、接近性和介数的中位数值，筛选出 59 个关键靶点，包括 AKT1、TNF、TP53、EGFR、STAT3、SRC、JUN、CASP3、HRAS 和 PTGS2。进一步分析 GEO 数据库发现，在实验组（特应性皮炎）中，PPARG、EGFR 和 TNF 表达上调，而 PTPRC、MMP9、MAPK14 和 CASP3 表达下调（图 5）。通过对共有基因的通路富集分析，确定这些基因主要参与 TNF 信号级联和 MAPK 信号通路。在 TNF 信号通路中，TNF 表达上调，而 MMP9、MAPK14 和 CASP3 表达下调；在 MAPK 信号通路中，EGFR 和 TNF 表达上调，而 MAPK14 和 CASP3 表达下调（图 6）。根据这些结果，TNF、MAPK14 和 CASP3 被认为是 SDG 治疗中的潜在作用靶点。

为验证SDG活性成分中的候选靶点，采用分子对接分析来检验活性成分结构与潜在靶蛋白之间的结合准确性。这些靶蛋白参与多种功能连接，且在网络中属于高度连接节点，表明其在SDG对肛周湿疹的响应中发挥关键作用。对接结合能的负值反映了SDG在体内与疾病靶点结合的能力，负值越小表示越容易发生对接。本研究成功实现了核心活性成分与关键靶点蛋白的分子对接，对接结合能为负值，且均小于-1 kcal/mol。其中，靛蓝和小檗红碱表现出良好的结合活性，结合能小于-5 kcal/mol（表3，图7）。综上所述，这些结果进一步证明，对应于基因位点的这些蛋白可作为SDG治疗肛周湿疹的作用靶点。

分子对接图；基因分析，使用 Cytoscape 的核心网络，AutoDock 可视化。
图 1：网络药理学分析流程图。 GO，基因本体论；KEGG，京都基因与基因组百科全书；TCMSP，中药系统药理学数据库与分析平台；GEO，基因表达综合数据库。请点击此处查看此图的高清版本。

Venn diagram and protein interaction network; overlapping analysis of anus eczema and SDG.
图2：共同靶点的Venn图与PPI网络。（A）药物靶点与疾病靶点交集的Venn图。（B）通过STRING构建的共同靶点PPI网络。请点击此处查看该图的放大版本。

通路分析图表；富集分数与p值；癌症通路研究中的网络图。
图3：KEGG通路富集分析。（A）KEGG通路富集分析。前10条KEGG通路按P值升序排列。（B）通路与靶点之间的关联：通路（黄色），靶点（红色）。请点击此处查看该图的放大版本。

基因本体结果；生物学过程、细胞组分和分子功能的富集得分条形图和点图。
图4：GO富集分析。（A）三个本体的GO结果。（B）生物学过程（BP）气泡图。（C）细胞组分（CC）气泡图。（D）分子功能（MF）气泡图。请点击此处查看该图的放大版本。

A组和B组基因表达分析的热图与网络图，突出显示STAT3、TP53。
图5：预测潜在靶点结果。（A）GEO数据库中枢纽基因表达的热图，A组为实验组（特应性皮炎），B组为对照组（非特应性皮炎）；（B）PPI网络中节点代表蛋白质，边代表相互关系。请点击此处查看此图的放大版本。

MAPK 和 TNF 信号通路示意图；基因相互作用、转录因子、KEGG 数据。
图 6：信号通路。 （A）MAPK 信号通路。（B）TNF 信号通路。 请点击此处查看该图的放大版本。

分子对接示意图：TNF、MAPK14、CASP3 复合物与靛蓝、小檗红碱、没食子酸双酯的结合。
图 7：核心基因与活性成分的分子对接。 品红色表示 SDG 的核心成分，蓝色表示核心基因的残基。 请点击此处查看此图的放大版本。

传统中药活性成分
青黛9alpha,13alpha-二羟基异丙叉基异靛素a、双靛蓝素、靛蓝苷、异丝氨酸B、异靛素a、异牡荆素、异佛手柑素、异木犀草素、(+)-异落叶松脂素、10h-吲哚[3,2-b]喹啉酮、异靛、皂皮素、靛蓝、色胺酮、6-(3-氧代吲哚啉-2-亚基)吲哚[2,1-b]喹唑啉-12-酮
靛玉红、β-谷甾醇、落叶松脂素、正二十九烷、异木犀草素、二十二醇
黄柏小檗碱、药根碱、达乌里素（8CI）、爪哇苷、(±)-松脂素、吉达内酯A、奥卡诺酸、奥卡酮、黄柏酮、黄柏酮_qt、黄柏碱、Δ7-豆甾烯醇、黄柏酮、香草苷、松脂苷、脱氢丹参酮II A、Δ7-脱氢吴茱萸碱、阿穆林、阿穆林_qt、二氢尼罗替辛、异紫花前胡素B、吉达内酯B、吉达宁A、尼罗替辛、诺米林、吴茱萸次碱、山柑子碱、白屈菜红碱、豆甾醇、吴伦因、油菜甾醇基阿魏酸酯、卡维丁、蜡毒素A、猴头菌素H、异紫花前胡酮、丁香苷、β-谷甾醇、马格兰二内酯、(2S,3S)-3,5,7-三羟基-2-(4-羟基苯基)色烷-4-酮、棕榈素A、木兰花碱、山麦冬碱、巴马汀、延胡索乙素、异紫番荔枝碱、槲皮素、麦芽甾苷、铁线子烯
STOCK1N-14407、箭毒碱、山麦宁、黄柏苷_qt、(S)-加拿大碱、哥伦巴胺、海绵甾-5-烯-3β-醇、木兰花碱、黄柏红碱、黄柏碱、柠檬苦素、金丝桃苷、油菜甾醇、SMR000232320、坎汀-6-酮、4-[(1R,3aS,4R,6aS)-4-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃[4,3-c]呋喃-1-基]-2,6-二甲氧基苯酚、二氢尼罗替辛、苦楝酮、黄柏酚、塔里芬定、香草苷、阿魏酸香叶酯
煅石膏无水硫酸钙 (CaSO4)
炉甘石碳酸锌 (ZnCO3)
五倍子没食子酸双酯

表1：SDG中的活性成分。

基因度介数中心性接近中心性
AKT12041669.16920.765625
TNF2021988.45430.761658
TP531901590.92880.73134327
EGFR174686.30630.7033493
STAT3168673.037230.6869159
SRC162568.15740.69014084
JUN162435.337370.6805556
CASP3156483.452760.67431194
HRAS148515.288150.65625
PTGS2134761.340940.6447368

表2：前10个枢纽基因的特征。

靶标（PDB ID）亲和力（kcal/mol）
靛蓝小檗红碱没食子酸双酯
TNF (1A8M)-5.96-5.19-2.22
MAPK14 (1A9U)-5.51-5.41-1.93
CASP3 (1CP3)-5.77-4.98-1.06

表3：成分与核心基因的分子对接结合能。

讨论

特应性皮炎是一种与湿疹具有共同潜在机制的特定类型湿疹。被认为与此疾病相关的枢纽基因包括TNF、MAPK14和CASP3。SDG对肛周湿疹的治疗作用主要归因于其通过这三个枢纽基因作用于TNF和MAPK信号通路17。

SDG 包含五种不同的药物：青黛、黄柏、煅石膏、炉甘石和五倍子。在中医理论中，煅石膏和炉甘石具有促进伤口愈合和燥湿的作用，而青黛、黄柏和五倍子则具有清热、解毒、燥湿的功效。这些药材配伍使用，可达到祛湿、促进伤口愈合、清热和祛风的效果18。

既往研究表明，SDG的主要成分具有抗炎特性。靛玉红（IN）已被证实可用于治疗结肠炎、银屑病和急性早幼粒细胞白血病19,20,21。IN的作用机制可能与其抑制TLR4/MyD88/NF-kB信号转导通路有关，该通路可减轻炎症反应，并促进溃疡性结肠炎（UC）患者肠黏膜的修复。此外，IN还可调节肠道菌群，这已在DSS诱导的UC小鼠模型中得到证实22,23。近期研究指出，UC常伴随肠道微生物组失衡。IN能够有效重建肠道生态平衡，并依赖肠道菌群发挥对胃肠道系统的保护作用24。通过促使促炎性细胞因子向抗炎性细胞因子转化，金丝桃素可减少T淋巴细胞的增殖以及树突状细胞（DC）诱导的T细胞活化和IL-12p70细胞因子的分泌，从而促进DC与调节性T细胞（Treg）之间的相互作用25。皂苷元和菜油甾醇可作为具有抗过敏效应的天然抗炎剂发挥作用26,27,28。靛红乙酸酯具有抗菌活性29。苦楝子内酯对真菌及微生物菌群均表现出显著的抑制作用，可能有助于肛周湿疹的治疗30,31。

研究发现，痤疮、刺激性接触性皮炎和过敏性接触性皮炎等皮肤疾病的严重程度与肠道微生物群有关。比较急性与慢性肛周湿疹患者的微生物群分布，结果显示，急性肛周湿疹患者的葡萄球菌属微生物群丰度高于慢性组32。患有特应性湿疹且肠道微生物组多样性较低的婴儿，其微生物丰度与皮肤疾病之间存在相关性33。基于SDG中各种成分对肠道菌群的影响，不能排除SDG通过调节微生物群改善肛周湿疹的可能性。此外，SDG中的苦楝酮还可作用于真菌，从而预防肛周湿疹。

作用机制研究被公认为中药方剂研究中最复杂的方面。目前，网络药理学已渗透到药物研究领域的各个方面，标志着从传统医学向现代生物医学的范式转变，并重新定义了中医药的发展路径34,35,36。该方法以网络靶点为基础，构建连接中药、活性成分、作用靶点与疾病的网络图谱，以预测相关治疗靶点。网络药理学能够全面阐明药物与疾病靶点之间的相互作用，并系统分析关联性网络机制，从而预测关键的代谢通路。该方法已被战略性地应用于多种中药作用机制的研究。此外，通过构建疾病-药物-靶点蛋白质相互作用（PPI）网络，并结合KEGG和GO富集通路的分析，网络药理学有助于预测中药干预疾病过程的复杂机制，并深入探究疾病的发病机制37,38,39。本研究结合网络药理学与GEO数据集，以揭示局部用药的作用机制。

网络药理学分析仅能预测药物成分和靶点，要验证其精确机制仍需通过动物实验或临床试验。本研究仅采用了分子对接模拟验证，未开展动物实验或临床试验进行验证。所提出的中药网络药理学框架通过整合单味药材的预测靶点进行分析，但其准确性相对较低。引入GEO数据集可显著提高该方法的预测精度。

本研究采用纯数据生成方法，通过整合多个数据库以最大化数据利用率。尤其对于一些难以构建动物模型的疾病，主要利用在线数据预测和验证疾病及药物靶点，从而为后续实验验证提供研究方向并奠定良好基础。

披露

作者无任何利益冲突需要披露。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
AutoDockToolsAutoDockhttps://autodocksuite.scripps.edu/adt/
Cytoscape 3.9.1 Cytoscapehttps://cytoscape.org/
GeneCards 数据库 GeneCardshttps://www.genecards.org
GEO 数据库美国国家生物技术信息中心https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/
GEO2R 工具 美国国家生物技术信息中心https://ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/
MetascapeMetascapehttps://metascape.org/
人类孟德尔遗传在线数据库OMIMhttps://www.omim.org
RCSB 蛋白质数据库 RCSB 蛋白质数据库 (RCSB PDB)http://www.pdb.org/
STRING 数据库 STRINGhttps://string-db.org/
Swiss ADME 数据库 瑞士生物信息学研究所http://www.swissadme.ch/index.php
中药系统药理学数据库 (TCMSP)中药系统药理学数据库与分析平台http://tcmspw.com/tcmsp.php
Venny 2.1BioinfoGPhttps://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html

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