眼科与视光学患者角膜敏感性检测操作规程

摘要

角膜敏感性检测可反映角膜神经的健康状况，并有助于诊断眼表疾病。本文介绍一种简洁的定性评估角膜敏感性的实验方案，可供各类临床机构的眼科护理人员 readily 使用。

摘要

角膜是人体中神经分布最密集的结构，因此也是最敏感的组织之一。在多种眼表疾病中均可观察到角膜神经敏感性的改变。神经敏感性可能升高，常见于伴有神经病理性成分的眼痛患者；也可能降低，见于神经营养性角膜炎患者。角膜敏感性检测通过评估患者对短暂角膜刺激的反应，反映角膜神经的健康状况，并为评估神经状态及其与眼表之间的相互作用提供诊断价值。目前，关于如何在临床环境中开展角膜敏感性检测的公开指导极为有限。本文介绍一种使用简便、低成本且眼科护理人员易于获取的材料（如棉签、牙线或细锥形纸巾）进行角膜敏感性检测的操作方案。该方案可用于定性评估角膜敏感性，将对角膜刺激的反应程度分为0（无反应）至3级（过敏反应）。该检测操作迅速（约30秒内完成）。鉴于其诊断价值和可及性，角膜敏感性检测应纳入所有接受眼表检查患者的常规眼部检查项目中。

引言

角膜的主要功能是保护眼球内容物以及将光线聚焦于视网膜¹角膜是人体中神经支配最密集的结构，每平方毫米含有7000个神经感受器²，因此也是其最敏感的组织之一^2,3角膜神经起源于三叉神经的眼支，通过介导眨眼和泪液分泌等保护性反射、为眼表提供营养支持，以及通过释放神经介质促进伤口愈合，在维持角膜稳态和完整性方面发挥关键作用。^1,4,5,6.

角膜神经受损继而出现功能障碍（过敏或感觉减退）可导致眼表疾病^3,7,8事实上，神经感觉异常已被认为是干眼病症状和体征的潜在影响因素，并已被纳入2017年泪膜与眼表学会对干眼病的定义中： "一种累及眼表的多因素疾病，其特征是泪膜稳态失衡，并伴有眼部症状，其中泪膜不稳定与高渗性、眼表炎症与损伤以及神经感觉异常在病因学中起重要作用^6,9,10." 此外，三叉神经通路中任何部位的损伤或功能障碍都可能导致神经营养性角膜炎（NK）¹¹，一种角膜的退行性疾病；其病程包括上皮性角膜病变、溃疡形成和角膜穿孔，可能导致继发性视力丧失³.

眼表疼痛可根据其来源分为伤害性疼痛和神经性疼痛⁸。在神经性眼表疼痛中，由于体感通路的损伤或疾病影响，神经会变得过度敏感，这种情况通常由创伤或手术后适应不良的愈合过程引起⁸。角膜神经的异常也已在其他眼部疾病中被报道，包括青光眼、甲状腺相关眼病、圆锥角膜、糖尿病性角膜病变以及福克斯内皮营养不良^12,13,14,15，且这些发现可在动物模型中重复出现^6,16,17。值得注意的是，神经异常并不总是被识别为眼部疾病的一部分，疼痛的神经营养性或神经病理性成分常被忽视，这凸显了需要更多诊断手段来评估神经异常的存在¹⁸。由于眼表疾病可能涉及或诱发角膜神经功能障碍，因此一种简洁的评估角膜神经功能的技术具有重要的诊断价值。

角膜敏感性检测通过评估患者对短暂角膜刺激的反应，提供关于角膜神经功能状态的功能性信息（包括敏感性缺失、降低、正常或增强）^13,19例如，在神经营养性角膜炎患者中，研究发现角膜敏感性与通过角膜神经支配参数评估得到的指标之间存在正相关关系 体内 共聚焦显微镜^20,21，包括角膜神经纤维长度（R² = 0.2951, P = 0.0016)²¹角膜敏感性与角膜神经密度之间也观察到正相关关系，见于单纯疱疹性角膜炎（r = 0.55, P < 0.001）和干眼症（r = 0.644； P = 0.045)^22,23然而，角膜神经支配异常并不总是与角膜感觉异常相关¹³.

已有报道称，干眼病（包括干燥综合征相关的干眼病和糖尿病相关的干眼病）、眼神经病理性疼痛、神经营养性角膜炎、Fuchs内皮营养不良以及青光眼的眼部治疗（包括局部滴眼液、激光小梁成形术、缓慢凝固性经巩膜睫状体光凝术和微脉冲睫状体消融术）均可引起角膜敏感性的改变^{3,8,12,24,25,26,27,28,29}。此外，屈光手术后可出现短暂的角膜感觉减退³⁰。角膜敏感性降低或缺失是神经营养性角膜炎的典型特征，也是其诊断的关键依据^3,11,31。角膜敏感性降低常伴随泪液分泌减少和上皮缺损，而敏感性增高则可能提示存在眼神经病理性疼痛，尽管在角膜敏感性降低或正常的个体中，神经病理性机制仍可能参与疼痛的产生^9,32。

角膜敏感性可通过定性或定量方法进行评估，但定量方法主要局限于研究环境^{2,8,11,31,33,34,35}。定量评估通常使用Cochet-Bonnet角膜知觉计或Belmonte气体知觉计；一种新型的非接触式知觉计Corneal Esthesiometer Brill最近已获得欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准，可用于角膜敏感性检测^36,37,38,39。然而，Cochet-Bonnet和Belmonte气体知觉计存在成本高、无菌维护困难等局限性，导致其在临床实践中应用较少³。相比之下，定性方法成本低、易于获取，且所需培训和时间较少，眼科护理人员或医师助理均可轻松操作^8,33,37。此外，目前尚缺乏关于如何实施角膜敏感性检测以及如何将检测结果用于临床诊断的充分公开发表指南。本文详细介绍了一种经济、易懂、可及性强且适用于各类临床环境的眼科护理人员采用的角膜敏感性检测方案。

方案

本研究经迈阿密大学机构审查委员会批准，研究方法遵循《赫尔辛基宣言》的原则。所有患者在参与前均签署了知情同意书。研究中使用的试剂和设备列于材料表中。

1. 术前准备

1. 对疑似因角膜神经改变而患有眼表疾病的患者进行角膜敏感性检测（表1）^{11,31,40,41,42}。
2. 确保在给予任何滴眼液（尤其是麻醉性滴眼液）之前进行检测，因为麻醉性滴眼液会在一段时间内降低角膜敏感性⁴³（持续时间因所用滴眼液类型而异）。
3. 确保受试者在检测前已摘除角膜接触镜。

2. 测试步骤

注意：图1 展示了测试流程的概览。

1. 让患者坐在椅子上，保持舒适体位。
2. 使用无菌棉签上的棉絮、未打蜡且无味的牙线，或尖端细窄的纸巾作为刺激物，用于定性评估角膜敏感度^11,33（图1，步骤2）。
   注意：将测试用刺激物放置在每个区域以便于取用。
3. 指导患者注视一个目标点，例如正前方视力表上的某一点或字母⁴⁴（图1，步骤3）。
4. 若患者仅有一只眼睛疑似受累，应先测试未受影响的角膜。
   注意：若怀疑为双侧病变，应先测试受累较轻的角膜。
5. 要求患者在感觉到刺激物接触角膜时立即报告（图1，步骤4）。
6. 从患者侧面接近，以减少因患者在接触前即对刺激物产生反应而导致的假阳性结果^44,45。
7. 轻柔地将刺激物接触角膜中央，并观察眨眼反射，注意在接触角膜前避免触碰眼睑或睫毛（图1，步骤5）。
8. 使用0-3分评分系统记录每只眼的角膜敏感度（图1，步骤6）： 无反应（0分）、反应减弱（1分）、正常反应（2分）或反应增强/过敏（3分）。
9. 为进行全面检查，应使用新的刺激物按顺时针顺序测试角膜的四个象限^3,11（图1，步骤5）。
   注意：通常仅测量角膜中央区域即可评估角膜敏感度。部分患者可能无法耐受重复测试，并在中央区域检测完成后要求停止操作。然而，若角膜其他区域存在异常感觉，仅检测中央区域可能导致误诊。
10. 测试角膜缘时，让患者注视水平面上方的一个目标点⁴⁴。
11. 使用未使用过的棉絮、牙线或纸巾，在对侧眼重复角膜测试操作。

3. 记录角膜敏感度

1. 当患者对刺激无反应，并表示未感觉到刺激时，评分为"缺失 (0)"。
2. 当患者报告眼部有轻微感觉，可能引起眨眼也可能不引起眨眼时，评分为"减弱 (1)"。若使用棉签或纸巾进行测试，在患者产生反应前应稍加压力，以接触更大范围的角膜。
3. 当刺激接触角膜时患者出现眨眼，或表现出轻度反射（例如轻微退缩），并表示感觉到了刺激，评分为"正常 (2)"。
4. 当患者表现出过敏反应，报告极度不适或疼痛，强烈躲避刺激，甚至从椅子上跳起时，评分为"增强/过敏 (3)"。
   注：在后续分析中，若发现患者存在未受影响的眼睛，则在检测患眼时应以健眼的反应作为对照。

4. 术后步骤

1. 测试完成后，丢弃棉签、牙线或纸巾。
2. 确保眼睛无感染或不适症状。
3. 根据眼科医生的指示，按时返回进行随访检查。

结果

本文旨在提供一种经济实惠、易于理解、便于获取且可被各类临床环境中眼科护理人员快速采用的角膜敏感度检测详细方案。若患者无角膜敏感度检测结果或无任何反应，则表明其未感知到刺激，记为0分。敏感度降低表现为患者仅有轻微可观察到的反应（尽管有时会出现眨眼），其自述仅勉强感觉到刺激，记为1分。正常敏感度表现为患者明确感知到刺激，出现眨眼和/或轻微躲避反射，记为2分。敏感度增高表现为对轻微刺激产生明显反应（例如患者突然起身和/或表示刺激引起疼痛或不适），记为3分。角膜敏感度的评估可为进一步检查和潜在诊断提供依据^8,12,13,31。

临床表现、相关病史、角膜敏感性检测及后续诊断的患者病例报告的代表性结果见表2；这些患者均表现出与眼表疾病相关的病史和症状。总体而言，经过检查和角膜敏感性测试后，两名患者被诊断为神经营养性角膜炎。值得注意的是，这两名患者均有糖尿病或单纯疱疹病毒感染史，而这正是神经营养性角膜炎的关键病因⁴⁶。两名患者均表现为眼部刺激感和充血，患眼的角膜敏感性评分为0或1。角膜敏感性评分为2分（正常）的患者随后被诊断为干眼症；角膜敏感性评分为3分（过敏状态）的患者则被诊断为干眼症或神经性角膜疼痛。神经营养性角膜炎各阶段的代表性图像见图2。

图1：角膜敏感性测试流程概览。 请点击此处查看此图的放大版本。

图2：神经营养性角膜炎（NK）的分期。 荧光素染色显示单个NK患者中浅层点状角膜病变（NK 1期）、持续性上皮缺损（NK 2期）和角膜溃疡（NK 3期）的代表性图像。 请点击此处查看该图的放大版本。

表1：基于眼表疾病的角膜敏感性检测决策支持因素。 支持对神经营养性角膜炎、神经性眼痛及干眼病患者进行角膜敏感性检测的体征与症状。请点击此处下载该表格。

表2：定性角膜敏感性检测结果汇总。 患者病例报告的代表性结果，包括临床表现、相关病史、角膜敏感性检测及后续诊断。请点击此处下载该表格。

讨论

本文介绍了一种采用定性方法进行角膜敏感度检测的操作流程，该方法可有效评估角膜敏感度的缺失、降低、正常或增强状态。由于该方法经济、易得，所需培训和准备极少，且操作迅速（约30秒），因此可在各种临床环境中由眼科护理人员或医师助理 readily 实施^8,33,37。根据作者的经验，该方法在不同患者中的检测结果具有一致性⁴⁷，且易于整合到眼科护理人员的临床工作流程中，有助于对影响感觉性角膜神经的眼部疾病患者进行临床评估。

由于角膜敏感性检测可能给患者带来不适，因此仅应对那些通过该检测可为眼表疾病诊断提供重要信息的患者进行检测。我们建议对疑似患有角膜神经异常相关眼表疾病的患者进行角膜敏感性检测，例如难治性干眼病（包括舍格伦氏干眼）、神经源性眼痛以及神经营养性角膜炎。对眼表疾病的怀疑通常基于患者的病史以及体征和症状^8,31,48。

在使用任何滴眼液（尤其是麻醉性滴眼液）之前，必须进行角膜敏感度检测，以获得准确的结果¹¹。评估角膜敏感度前还需考虑其他因素：角膜中央区域的敏感度最高；随着年龄增长，敏感度会下降；在老年患者中，角膜周边区域更为敏感；而虹膜颜色对角膜敏感度无影响⁴⁹。由于年龄相关的敏感度差异，可能需要对正常敏感度的基线值进行调整。若疑似疾病为局灶性分布（例如位于眼部的上方或下方象限），检测过程中还需额外注意。在此情况下，应调整检测程序，从患眼的疑似病变区域开始检测，以减少患者不适并降低检测偏差。此外，患者在某些手术（如白内障手术或LASIK）后可能出现短暂的角膜敏感度下降，因此在评估角膜敏感度结果时应考虑这一因素³⁰。

角膜敏感度评分有助于诊断以角膜神经改变为特征的眼部疾病。对于神经营养性角膜炎，角膜敏感度降低或缺失是诊断的关键依据之一^11,31。已有报道显示，干眼症和眼神经病理性疼痛等多种疾病均存在角膜敏感度的改变^{3,8,12,24,25,26,27}。然而，仅凭角膜敏感度不足以确诊眼部疾病，应结合其他检查共同进行以确认诊断。值得注意的是，角膜敏感度评分处于正常范围的患者也可能被诊断为干眼症。

该方法的局限性包括评估的定性性质，以及角膜敏感性检测仅能间接推断角膜神经健康状况。目前已有其他定量方法可用于评估角膜敏感性；然而，这些方法也存在局限性，包括成本较高、维持无菌操作困难、在非研究环境的临床实践中应用有限，以及需要更长时间培训人员和完成检测^8,33,37。定量方法在研究环境中可用于获取角膜敏感性的精确测量数据，但定性方法更易于实施，通常在临床实践中作为患者整体临床评估（如病史采集、临床观察等）的一部分已足够适用。未来仍需进一步研究以评估定性角膜敏感性检测方法的重复性和再现性，以及其与定量方法之间的一致性程度。

综上所述，这种定性角膜敏感性检测方法可由眼科护理人员在各种临床环境中轻松实施。鉴于其诊断价值，角膜敏感性检测应被纳入适合患者的常规眼表检查中。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
棉签	Cardinal Health	5823043	无菌塑料杆棉签
棉签	AMD Ritmed	1191634	可高压灭菌的非无菌棉签
棉签	Dukai Corporation	7166142	无菌木杆棉签
吸水纸巾	Kimberly Clark Professional	1030492	Kimwipes 纸巾
无蜡牙线	Acclean	1552880	卷装牙线
无蜡牙线	Sunstar	7127049	6 小包独立包装牙线
无蜡牙线	Procter & Gamble	1090833	单次使用牙线小包