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方法文章

用于肢体局部晚期黑色素瘤和肉瘤的微创隔离肢体灌注（MI-ILP）

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DOI：

10.3791/66876

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2025年1月31日

 ,  ,  ,  , 
1Department of Surgery, Sahlgrenska University Hospital, 2Institute of Clinical Sciences, Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, 3Department of Radiology, Institute of Clinical Sciences, Sahlgrenska University Hospital

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

本方案提供了微创隔离肢体灌注（MI-ILP）的逐步操作指南，这是一种针对肢体局部晚期黑色素瘤和肉瘤患者的治疗选择。

摘要

微创隔离肢体灌注（MI-ILP）是治疗四肢局部晚期黑色素瘤和肉瘤患者的一种治疗选择。该操作首先通过经皮途径穿刺病变肢体的股动静脉或肱动静脉，随后使用止血带将该肢体与全身循环隔离。导管连接至人工心肺机，对肢体灌注高剂量的美法仑。文献报道的隔离肢体灌注（ILP）总体缓解率和完全缓解率分别约为80%和60%。我们既往采用MI-ILP所报告的结果也显示出相似的缓解率。本文旨在提供一份关于如何实施MI-ILP的逐步操作指南。本方案的目的是以微创方式实现高剂量化疗药物对肢体的局部灌注，同时避免药物向全身泄漏。

引言

黑色素瘤的全球发病率正在上升，尤其在西方人群中更为显著，每50人中就有一人会患上黑色素瘤1。皮肤黑色素瘤患者可能出现中途转移（in-transit metastasis, ITM），最常见于肢体部位2。这些转移灶表现为原发性黑色素瘤病灶与最近的区域淋巴结流域之间皮下或皮肤组织内的独立肿瘤结节。有一种有力的假说认为，ITM是在原发肿瘤部位与区域淋巴结之间，肿瘤细胞栓子被截留在真皮淋巴管内并继而增殖所致3。对于ITM局限的患者，手术切除是一种治疗选择；但当肿瘤负荷较广泛或快速复发时，可考虑采用肢体隔离灌注（isolated limb perfusion, ILP）治疗。

肢体隔离灌注（ILP）是一种针对晚期肿瘤极为有效的区域性治疗方法，但可能对灌注区域外转移性疾病的进展无影响。该技术最早可追溯至1958年，当时Creech和Krementz首次描述了其基本原理4。该手术操作包括将肢体与体循环隔离，通常通过使用气压止血带或艾斯玛赫绷带实现，随后将肢体连接至体外心肺机。由此可在局部给予加热的化疗药物（美法仑），其药物浓度远高于全身给药所能耐受的水平5。

一种微创替代方法是肢体隔离灌注（ILI），其通过在对侧腹股沟经皮插入动脉和静脉导管来建立通路。随后，在止血带隔离下，于缺血环境中灌注化疗药物，持续时间为20-30分钟。在多项研究中，ILI及其对应技术ILP的总体肿瘤反应率范围为40%-90%，其中ILP通常具有更高的反应率6,7,8,9,10。ILI具有多项优势，包括更易于重复操作、采用经皮血管通路，因此可能减少不良事件（如伤口并发症）的发生。此外，该方法无需使用体外氧合器。

2016年，萨尔格伦斯卡大学医院开发了一种结合上述两种方法的技术——微创肢体灌注（MI-ILP），旨在实施隔离肢体灌注，同时具备微创操作的优势。在该手术中，股血管的穿刺入路方式与ILP类似。本文介绍了该手术的技术细节，特别适用于治疗黑色素瘤ITM和肉瘤的临床医生参考。

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方案

本方案遵循本机构人类研究伦理委员会制定的指南。

1. 麻醉

  1. 根据本机构的本地方案诱导麻醉。

2. 设置

  1. 计算患者下肢容积（术前1天）：
    1. 使患者仰卧，从腹股沟处开始画一个环形基线。以5 cm为间隔，标记患者下肢直至踝关节。
    2. 若足部存在肿瘤负荷证据，需纳入足部测量，即增加从患者足跟至第一足趾末端和第五足趾末端的长度测量。
    3. 将所有测量数据输入电子表格，使用内置的计算模型，基于预设的5 cm分段水平，累加各圆锥体体积的计算结果。
  2. 将闪烁探头置于患者心脏上方，以在灌注期间监测进入体循环的渗漏百分比。
  3. 注射10 MBq的99mTc标记白蛋白小剂量示踪剂。为计算生物学半衰期，需至少连续测量放射性活度20分钟。

3. 股动脉通路

  1. 在超声引导下定位股浅静脉或肱静脉。用手术刀在皮肤上做一个约5 mm的小切口。使用专用穿刺针（20 G，12 cm）在腹股沟韧带下方约15 cm处首先穿刺股浅动脉，并置入0.018"导入导丝。
  2. 置入微型导入器（4 French，10 cm）。
  3. 取出0.018"导入导丝及内扩张器。
  4. 经4 French导入器置入0.035"交换导丝，并通过透视确认其位置。
  5. 在交换导丝上使用多个扩张器对进入通路进行充分的预扩张。
  6. 完成充分预扩张后，经交换导丝置入12–14 Fr微创导管并送入静脉。用肝素盐水冲洗静脉导管，随后用皮肤缝线固定导管。
  7. 以类似方式，在静脉置管水平稍近端处穿刺股浅动脉。
  8. 使用20 G血管造影针穿刺动脉，并置入0.018"导入导丝。
  9. 撤出穿刺针，沿导丝置入一根10 cm长的4 Fr微型介入导入器。随后撤出导丝及导入器的内扩张器。
  10. 通过导入器抽吸血液以确认血管通路通畅，并在透视下手动注入少量碘造影剂进一步确认。
  11. 经4 French导入器置入0.035"交换导丝，并通过透视确认其位置，随后撤出导入器。
  12. 采用预缝合技术置入两根ProGlide缝线。第一根置于10点钟位置，第二根置于2点钟位置。暂不收紧缝线，但将缝线末端夹住并稍远离穿刺点放置。
  13. 沿导丝将10–12 Fr微创导管置入股浅动脉。

4. 分离腿部

  1. 将动脉和静脉导管连接至灌注系统，该系统由配备泵、热交换器、氧合器和容量储液器的心肺机组成。
  2. 在导管近端位置，于肢体周围缠绕两条艾斯马赫止血带，以隔离该肢体。
  3. 移除动脉和静脉插管至分流部位的夹子，启动灌注并调节流速，直至达到稳定状态，通常流速为 500 至 1,200 mL/min。
  4. 在三个不同位置插入热敏电阻以监测温度：流入血液插管处、膝关节上方 15 cm 皮下，以及膝关节下方 15 cm 皮下。
  5. 若足部无肿瘤负荷，可用一条艾斯马赫止血带缠绕足部以将其隔离。
  6. 为维持温度，用无菌绿色铺巾包裹腿部，目标是使流入血液的温度保持在 39°C。

5. 灌注（图1）

  1. 在灌注系统中注入高剂量（100 MBq）的99mTc标记白蛋白。通过测量该放射性示踪剂在体循环与隔离肢体循环之间的转移量，计算渗漏率。
  2. 当血流达到稳态且无渗漏时，在10分钟内输注苯丙氨酸氮芥，剂量为下肢10 mg/L肢体体积，上肢13 mg/L肢体体积。
  3. 对于肉瘤、巨大肿瘤或再次灌注的患者，在开始输注苯丙氨酸氮芥前10–15分钟，以弹丸式给予肿瘤坏死因子-α（TNF-α）（1–4 mg）。
  4. 输注苯丙氨酸氮芥后，继续灌注45分钟。

6. 灌注结束与血管闭合

  1. 总灌注时间为55分钟或65分钟（对于接受TNF-α治疗的患者）后，用3升林格氏醋酸盐溶液冲洗下肢，并按摩腿部以帮助排空静脉储血。
  2. 将动脉和静脉导管从灌注系统上断开，并移除温度探头和艾斯马赫止血带。
  3. 先移除动脉导管，并使用缝合介导的闭合装置闭合血管。
  4. 移除静脉导管，并对腹股沟部位加压5-10分钟。

7. 术后护理

  1. 拔管后将患者转移至术后护理单元观察 4-6 小时。
  2. 给予 Xarelto 10 mg 进行血栓预防治疗，持续 4 周。
  3. 术后 1、3 和 12 个月于外科门诊随访患者，评估毒性反应（依据 Wieberdink 分类标准）及治疗反应率。

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结果

我们此前已发表过2016年6月至2017年3月在萨尔格伦斯卡大学医院接受MI-ILP治疗的前六例患者的结果（其中五例为股动脉入路，一例为肱动脉入路）11。纳入研究的患者年龄≥18岁，患有需行ILP治疗的肢体局部晚期肿瘤。若患者既往接受过淋巴结清扫、存在当前淋巴结病变或严重动脉粥样硬化，则被排除，因为这些情况可能影响经皮血管通路的建立。MI-ILP的适应证包括：五例患者为恶性黑色素瘤的肢体孤立性转移（ITM），一例患者为复发性鳞状细胞癌。患者的中位年龄为60岁（范围48–87岁）。患者平均有11个ITM（范围1–50个），最大肿瘤的平均直径为30 mm（范围8–110 mm）。治疗时，所有患者均无全身性转移。所有患者均顺利完成手术，无需转为开放手术。接受股动脉灌注的患者，其灌注肢体内的血流速率为270–711 ml/min，中位流速为610 ml/min；接受肱动脉灌注的患者，其流速达到110 ml/min。中位渗漏率为0.1%（范围0.0%–3.2%）。3个月时的治疗反应率被前瞻性记录：六例患者中有四例（67%）达到完全缓解，两例患者（33%）病情稳定。

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讨论

ITM 患者的预后较差，其治疗仍具挑战性。治疗这些患者的关键因素之一是实现局部控制。对于少数肿瘤负荷有限的患者，可采用手术切除。当患者病情更为广泛或 ITM 迅速复发时，则无法进行手术切除。对于这些患者，隔离肢体灌注是一种有效的治疗选择，总体缓解率较高，约为 80%10。尽管其缓解率较高，但 ILP 需要通过开放手术进行血管通路的侵入性操作，而 ILI 则提供了一种微创替代方案，导管可通过经皮穿刺置入。一项在两个高手术量中心开展的比较两种手术方式的研究显示，ILP 的总体缓解率（ORR）和完全缓解率（CRR）均显著高于 ILI，分别为（80% vs 53%）和（60% vs 29%）12。然而，目前尚无随机对照试验能够明确证实这两种技术之间的优劣。

区域灌注治疗（ILI）的优势之一在于其经皮操作特性，可能与开放手术相关的不良事件更少。此外，ILI 无需使用体外氧合器。区域灌注治疗（ILP）的优点可能解释了其较高的应答率，包括可实现更高的灌注流速，并因具备氧合能力而能够延长灌注时间。本文展...

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披露

Roger Olofsson Bagge 收到了来自百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb, BMS）、Endomagnetics Ltd（Endomag）、SkyLineDx 和 NeraCare GmbH 的机构研究资助，以及来自罗氏（Roche）、辉瑞（Pfizer）和皮尔法伯（Pierre-Fabre）的演讲酬金，并曾担任安进（Amgen）、BD/BARD、百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb, BMS）、Cansr.com、默克雪兰诺（Merck Sharp）的顾问委员会成员。 & Dohme（默沙东）、诺华、罗氏和赛诺菲健赞的顾问，并持有SATMEG Ventures AB的股份。

致谢

感谢 Polle Willemsen（摄像师和制片人）为本视频的拍摄与剪辑工作做出的出色贡献。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
0.018” 介入导丝 
0.035” 交换导丝 
10-12Fr BioMedicus Nextgen 儿科动脉插管 Medtronic，美国明尼苏达州明尼阿波利斯96820-110 (10Fr)；96820-112 (12Fr)
12-14 Fr BioMedicus  NextGen 儿科静脉插管 Medtronic，美国明尼苏达州明尼阿波利斯96830-112 (12Fr)；96830-114 (14Fr)
艾斯马赫止血带 McKesson 16-50409
微型介入器，4 Fr，10 cm MAK，Merit Medical，美国 MAK401 包含：(1) 同轴介入器/扩张器套装；(2) 21G 针头；(3) 导丝
PerClose ProGlide 闭合装置Abbott 12773-02包含：  (1) 缝线介导的血管闭合与修复装置；(2) 缝线修剪器；(3) 套索式打结推送器 
特殊针头（20G，12 cm） Mediplast AB，瑞典662620091

参考文献

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