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方法文章

建立早产儿脑出血后脑积水的大鼠模型

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DOI：

10.3791/67082

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2025年3月28日

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Division of Pediatric Neurosurgery, Department of Neurosurgery, Johns Hopkins University School of Medicine, 2Department of Neurology, Johns Hopkins University School of Medicine, 3Division of Neonatal-Perinatal Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, 4Neurosciences Intensive Care Nursery, Johns Hopkins Children's Center, 5Kennedy Krieger Institute

本文内容

摘要

早产儿脑出血后脑积水（PHHP）可通过在新生大鼠中联合建立绒毛膜羊膜炎和脑室内出血模型来模拟。这种产前与产后事件的结合能够终生准确再现PHHP的临床特征，包括巨头畸形、脑室扩大和颅内压升高。

摘要

早产儿脑出血后脑积水（PHHP）是胎龄小于32周的极早产儿发生重度脑室内出血（IVH）后的一种严重后遗症。PHHP的特征是脑脊液（CSF）积聚，并伴有颅内压（ICP）升高的临床症状。患有PHHP的婴儿终身依赖脑室分流术，其中一半在出生后第一年内需要再次手术，许多患者在一生中还需接受多次额外手术。产前绒毛膜羊膜炎使早产儿更易发生重度IVH，而新生儿败血症则与PHHP需要外科治疗的趋势相关。这些临床特征提示，全身性炎症反应是PHHP发病机制中的一个重要组成部分。

在此，我们建立了一种在大鼠中重现PHHP所有临床特征及关键病理特征的动物模型。本实验方案的目的是阐述如何 在子宫内 利用溶血红细胞结合产前绒毛膜羊膜炎和产后脑室内出血可建立PHHP模型。该临床前模型可出现进行性巨头畸形和穹顶状颅骨、颅内压升高以及脑室扩大，这些病理变化可通过磁共振成像（MRI）或显微镜检测识别。除脑脊液动力学持续紊乱外，大鼠还表现出认知发育迟缓及持续至成年的功能障碍。因此，该临床前平台可支持针对PHHP的独特且不可替代的转化研究，能够整合分子、细胞、生物化学、组织学、影像学及功能结局等多种评估指标。同时，该模型还可用于并行开展脉络丛、室管膜运动纤毛及类淋巴系统的严格分析。最后，该模型亦可作为研究治疗脑积水的新型外科干预策略和非手术治疗手段的重要临床前工具。

引言

早产相关性脑后出血性脑积水（PHHP）仍然是一个重大的公共卫生问题。PHHP定义为因脑室内出血（IVH）继发的症状性脑脊液（CSF）积聚，并伴随颅内压（ICP）升高，是早产性脑病的一种严重表现形式，也是全球早产和获得性脑积水疾病负担的重要原因1,2。全球范围内，每年约有40万名婴儿出生时即患有脑积水或在出生后发展为终身性脑积水3，其中许多患儿因缺乏治疗而死亡3。在发达国家，PHHP常见于患有重度IVH的极早产儿（<32周胎龄），且常影响那些已患有其他危及生命的合并症的最危重新生儿4,5。

目前治疗脑积水的唯一有效方法是手术6。无论采用脑室-腹腔分流术（VP分流术）引流脑脊液（CSF）、内镜下第三脑室造瘘术（ETV），还是联合脉络丛凝固的ETV（ETV-CPC），在婴儿首次接受永久性干预时，若年龄超过6个月，手术预后更佳，生存期更长7。其中最常见的VP分流术常在术后一年内发生故障，使患儿面临终生的并发症风险，需反复接受手术和住院治疗，给患儿、家庭及社会带来巨大负担8。尤其值得注意的是，分流管可能随时发生故障所带来的焦虑，给家庭造成沉重的心理压力9。有症状性脑积水患儿的治疗，包括频繁的手术干预，是儿科医疗支出的主要原因之一10,11,12,13,14。2003年，儿童分流相关医疗支出的年度估计费用达20亿美元15。尽管带有分流管的儿童仅占住院总人数的0.6%，却产生了3.1%的儿科住院费用15。因此，发现安全、非手术的治疗方法以治疗PHHP显得至关重要。

婴儿发生脑室内出血（IVH）后，会经历数周至数月的临床病程，随后发展为脑室内出血后脑积水（PHHP）。由脑积水临床研究网络（HCRN）开展的一项研究证实，脑室-腹腔分流术（VP shunt）仍是新生儿PHHP的最佳外科治疗方案。16即使在能够获得专业小儿神经外科治疗的高收入国家中，患有PHHP的儿童预后仍远未达到理想水平，伴有 >50%的婴儿脑积水分流管在植入后前两年内因需要手术翻修8尽管迫切需要为PHHP确定更安全、更有效的治疗方法，相关研究却面临障碍。部分原因是关于PHHP的临床前文献常常未能恰当地区分由脑积水引起的脑室扩大 真空条件下17,18 从 伴有巨颅症的症状性脑积水19,20事实上，脑积水的发育模型应包括进行性巨头症和/或颅内压升高的测量指标1.

整合临床与临床前研究的见解已改善了研究设计，并推动了我们对继发性脑室内出血后脑积水（PHHP）的理解2。全球多个不同研究中心开展的研究表明，脑室内出血（IVH）最常见于极早产新生儿，主要继发于绒毛膜羊膜炎21,22,23,24,25,26,27,28。除了胎盘感染和炎症外，新生儿败血症是另一个重要的危险因素，在从脑室内出血进展为脑室扩大、症状性PHHP以及后续需要外科干预的过程中可能发挥核心作用29。临床前和临床数据均支持，血液传播的炎症可导致脑积水20，且全身性炎症会增加脉络丛的脑脊液分泌量30。此外，合并败血症的成人蛛网膜下腔出血和脑室内出血患者，更有可能需要接受分流手术31。近期文献进一步证实，炎症会削弱室管膜运动纤毛对脑脊液的推动作用19,20,32，并降低胶淋巴系统对脑脊液的重吸收能力33,34,35,36。总体而言，全身性炎症是PHHP关键的病理生理和临床驱动因素1。

基于这些发现，我们建立了一个适合年龄的PHHP临床前模型。该模型结合了新生儿期早期和即刻阶段的脑室内出血（IVH）以及绒毛膜羊膜炎，后者是早产的主要原因19该实验方法始于 在子宫内，伴有胎盘功能不全、胎盘炎症以及定义为绒毛膜羊膜炎的宫内羊膜腔炎症7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,
23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,
43,44,45具体而言，我们在妊娠大鼠胚胎发育第18天（E18）通过腹部剖腹手术，模拟早产阶段的胎儿炎症反应综合征、胎盘中性粒细胞增多以及中枢神经系统促炎性微环境。37,38,39,40,41,42,43,44,45通过暂时性双侧子宫动脉阻断诱发宫内损伤，导致短暂性全身缺氧缺血（TSHI），随后进行羊膜腔内注射脂多糖（LPS）。37,38,39,40,41,42,43,44,45随后，为了干扰脑脊液动力学并促进活产幼崽脑积水的发展，于出生后第1天诱导脑室内出血（IVH）。该操作通过向侧脑室双侧进行同窝幼崽裂解红细胞（RBCs）的脑室内注射（ICV）来实现。19,37,44随后在脑积水发展过程中及整个生命周期内对幼崽进行研究。

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方案

约翰斯·霍普金斯大学动物护理与使用委员会（ACUC）批准了本文所述的所有实验程序。本方案采用妊娠的 Sprague-Dawley 大鼠母鼠及其雌雄仔鼠。

1. 在E18诱导绒毛膜羊膜炎

注意： 在子宫内 本方案中的损伤部分此前已有详细发表，上文已作简要总结，相关内容另见 JOVE 的独立方案与视频19,37,38,39,40,41,42,43,44,46简而言之，于胚胎第18天（E18）对怀孕的Sprague-Dawley大鼠进行腹部剖腹手术，以诱导绒毛膜羊膜炎，该过程包括经胎肝注射（TSHI）和羊膜腔内注射LPS。

  1. 麻醉
    1. 使用 2-4% 异氟烷对 E18 妊娠大鼠进行麻醉诱导。
    2. 将妊娠大鼠从诱导室中取出，并仰卧位放置于设定为 37 °C 的无菌手术循环水毯上。
    3. 涂抹眼用软膏以防止角膜干燥。轻捏足掌以确认无趾夹反射。每 15-20 分钟监测一次麻醉深度，若出现趾夹反射阳性反应，则增加异氟烷浓度。
    4. 在颈背部皮下注射缓释布托啡诺（0.1 mg/kg）。
  2. 手术准备与消毒
    1. 采用标准无菌技术剃除腹部毛发。
    2. 用聚维酮碘和 70% 乙醇交替擦拭腹部 3 次。
    3. 使用无菌手术巾覆盖动物体表。
  3. 腹部剖腹术
    1. 使用手术刀在已准备好的腹部皮肤正中做 3 cm 切口。
    2. 用镊子和手术剪提起腹膜筋膜层，并切开肌肉层无血管的白线，以进入腹膜腔。
    3. 将子宫移出体外。
    4. 使用动脉瘤夹夹闭子宫动脉 60 分钟。维持体温，并用无菌生理盐水保持腹腔内组织湿润。
    5. 移除动脉瘤夹，并向每个胎儿的羊膜囊内注射 100 µL LPS（每囊 4 µg LPS 溶液）。操作过程中避免扰动胎儿或胎盘。
    6. 用无菌生理盐水充分冲洗子宫角及手术区域 3 次。
  4. 关闭剖腹切口
    1. 将子宫角复位至腹膜腔内。
    2. 对合肌筋膜层边缘，使用连续缝合法以 3-0 缝线关闭。
    3. 对合皮肤层，使用连续缝合法以 3-0 缝线关闭皮肤。
    4. 使用 26 G 针头在切口周围皮下注射 0.125% 布比卡因。
    5. 对于假手术对照组，进行相同时间长度的剖腹术，以匹配麻醉持续时间。不夹闭动脉，也不进行任何羊膜腔注射。手术结束后，使用 3-0 缝线分两层（腹肌筋膜和皮肤）关闭剖腹切口。所有情况下，仔鼠均足月出生（E21/22），并由母鼠哺育。

2. 在 P1 上制备裂解的红细胞

  1. 血液采集
    1. 从在E18经历绒毛膜羊膜炎的一窝新生大鼠中，取出生后第1天（P1）的雄性和雌性Sprague-Dawley幼鼠各一只。使用专用手术剪迅速将其断头处死。
      注意：我们采集一只雄性和一只雌性幼鼠的血液，以在供体群中同时包含两种性别，避免潜在的性别偏差。此外，使用性别匹配的供体对可确保获得足够体积和产量的裂解红细胞，用于注射其同窝幼鼠。通常，每只供体幼鼠所获得的裂解红细胞足以对最多4–5只同窝幼鼠进行脑室内（ICV）注射。
    2. 立即将血液收集至含有0.2 mL无菌生理盐水的2 mL微量离心管中，注意仅收集断头后自由流出的血液，切勿刮取或挤压组织以获取更多血液，以免引起过早溶血。充分涡旋混匀。
      注意：血液的确切体积因个体供体动物及其体重而异，但应在遵守上述预防措施的前提下尽可能多收集。
    3. 使用小型手术剪将血液凝块剪碎。
    4. 将血液悬液在4 oC条件下以500 × g离心10分钟，弃去上清液，将沉淀物重悬于0.2 mL无菌生理盐水中。充分涡旋混匀。
    5. 涡旋后，使用小型手术剪再次剪碎残留的血凝块。
    6. 重复步骤2.1.4–2.1.5共两次，总计进行三次，每次裂解操作之间用70%乙醇喷雾清洁手术剪。
  2. 红细胞裂解
    1. 最后一次离心后，向沉淀物中加入0.25 mL无菌生理盐水，充分涡旋混匀。
    2. 将悬液置于干冰上冷冻5分钟。
    3. 从干冰上取出悬液，放入设定为37.5 oC的培养箱中孵育5分钟，直至完全解冻，并充分涡旋混匀。
    4. 重复冻融循环共三次（三次冻结和三次解冻）。
    5. 最后一次解冻结束后，涡旋混匀并进行短暂离心。此时红细胞已完全裂解，可直接使用。
      注意：混合物应呈不透明、类似番茄汁的颜色，并能轻松吸入注射器中。

P1 期进行裂解红细胞的脑室内注射

  1. 采用低温麻醉
    1. 将一个小平台放在湿冰上冷却。
    2. 在平台上方放置一张干燥的实验室擦拭纸，以保护幼鼠皮肤。
      注意：此平坦的冷表面用于对幼鼠进行麻醉和注射。
    3. 将一只P1日龄的幼鼠从保温垫转移至冷平台上的擦拭纸上，通过低温诱导麻醉。
    4. 通过轻捏足掌并确认无趾部夹捏反射来判断麻醉深度。
    5. 将外部手术灯调至最亮档位。
    6. 由助手用食指和中指轻轻固定动物头部于正中位置，透射光照颅骨以透过颅骨观察侧脑室。通过皮肤观察上矢状窦（正中线）并通过精细镊子触诊冠状缝，以其交叉点确定前囟位置。
  2. 脑室内注射
    1. 用浸有70%乙醇的棉签擦拭麻醉后幼鼠的头部。
    2. 确定注射位点：位于矢状缝外侧1 mm处，前后位置处于人字缝与前囟的中点。
    3. 在定位完成后，使用一支0.3 mL、针长8 mm、31 G的胰岛素注射器，配备超细皮下穿刺针，向右侧侧脑室注射20 µL裂解的红细胞。采用徒手操作，将针头垂直刺入约针长的一半深度，缓慢注射并缓慢拔出针头（整个注射和拔针过程持续约10–15秒）。
    4. 注射完成后保持针头静置数秒，以防止裂解的红细胞外溢。
    5. 对左侧侧脑室重复相同操作，注射20 µL裂解的红细胞。
    6. 将幼鼠置于设定为37.5 oC的保温垫上，使其从麻醉中恢复。
    7. 记录幼鼠性别，并分配唯一的动物编号。
    8. 仅在幼鼠于保温垫上完全恢复意识、能够安全维持胸卧位后，方可将其放回原笼。
    9. 每日监测所有大鼠幼鼠的健康状况。

4. P2 时双侧脑室内出血成功的确认

  1. 头部超声检查
    1. 进行头部超声检查前，将P2代幼鼠从其饲养笼中取出。
    2. 在超声探头上涂抹超声耦合剂，并将探头置于颅骨顶部。
    3. 以极轻的压力移动探头，以观察脑室结构。确认侧脑室出现双侧高回声，代表脑室内出血（IVH）。

5. 脑出血后脑积水成功建模的确认

  1. 测量耳间距离（IAD），作为头围的替代指标，以确认巨头症
    1. 准备测量时，获取一条适合测量头围的小型卷尺，最好具有清晰可见的毫米刻度。
    2. 由一位盲法观察者将幼鼠从其饲养笼中取出。
    3. 在轻柔固定幼鼠的同时，测量其两耳之间的距离（即耳间距离，IAD），并以毫米为单位记录数值。
    4. 从出生后第1天（P1）至第15天（P15）每日重复测量IAD，并绘制数值变化曲线。持续追踪IAD变化，并在出生后第21天（P21）将幼鼠转移至与母鼠物理隔离的新笼子时再次测量（此为幼鼠断奶的标准时间点）。随后自P25起每5天重复测量一次IAD，直至P60。
  2. 测量开放压以确认颅内压升高
    1. 由一位盲法观察者将幼鼠从其饲养笼中取出。
    2. 通过腹腔注射（IP）给予75–100 mg/kg氯胺酮和5–10 mg/kg赛拉嗪，进行麻醉，为安乐死做准备。
    3. 通过挤压足掌并确认无趾夹/足底反射来检查麻醉深度。
    4. 将一根细小针头（31 G）连接至压力计，插入延髓脊髓交界处的脑脊液腔。
    5. 在压力计上记录开放压数值。
    6. 拔出针头后，使用锋利剪刀将大鼠断头，并继续进行组织采集。
  3. 离体磁共振成像（MRI）用于评估脑室扩大
    1. 通过腹腔注射（IP）给予75–100 mg/kg氯胺酮和5–10 mg/kg赛拉嗪，进行麻醉，为安乐死做准备。
    2. 通过挤压足掌并确认无趾夹/足底反射来检查麻醉深度。
    3. 用磷酸盐缓冲盐水（PBS）灌注大鼠，随后用4%多聚甲醛（PFA）灌注，直至组织充分固定。
    4. 取出脑组织，并将其浸入4% PFA中进行浸没固定。
    5. 将脑组织包埋于50 mL锥形管中的2%琼脂糖中，室温静置。
    6. 将脑组织转移至MRI扫描仪进行离体 MRI扫描。
    7. 采用11.7T MRI进行扫描，参数如下：T2 Turbo RARE序列；TE/TR = 30.0/3000 ms；平均次数 = 2；回波间隔 = 10.000 ms；RARE因子 = 8；切片数 = 30；层厚 = 1 mm；图像尺寸 = 128 × 128；视野（FOV）= 28 mm × 28 mm；切片分辨率为 0.219 × 0.219 mm2；翻转角（FA）= 90.0°。
      注意：尽管MRI成像可提供PHHP造模成功的证据，但在特定实验组中并非必须对所有脑组织进行扫描以验证PHHP模型 。如上所述，IAM和ICP测量已足以完成验证。最终，研究者是否能够开展在体或离体 MRI，将取决于多种因素，如MRI设备的可及性、经费及技术能力。此步骤在初次引入PHHP模型时尤其有助于验证。需特别指出的是，若缺乏颅内压升高的明确证据（如开放压升高），仅凭MRI成像发现脑室扩大不能诊断为脑积水。

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结果

使用该模型后，溶血的红细胞注射数天至数周内会引发脑积水。典型的实验设计及脑积水进展过程如图1所示。每组评估5-6只假手术动物和6-8只PHHP动物。幼年期的PHHP大鼠表现出巨头症（图2）、颅内压升高（图3）以及脑室扩大（图4）。这些表现的组合构成了脑积水的特征。这些大鼠还存在发育迟缓19，成年后持续存在认知功能障碍和颅内压升高。在该模型中，雄性大鼠的表现差于雌性大鼠19，这与临床情况一致，即男性更易发生脑积水3,19。研究人员若使用该实验平台研究脑积水，可通过观察脑室内出血（IVH）诱导后5天内逐渐出现并持续终生的进行性巨头症和穹顶状颅骨来确认操作成功（

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讨论

该PHHP诱导方案可实现从出生到成年期间脑结构与功能的严格、可量化且具有临床可转化性的结局评估，同时伴随脑积水的表型特征，包括颅内压（ICP）持续升高、脑室扩大和巨头畸形4。可采用生化、组织学和功能检测方法评估脉络丛、室管膜以及类淋巴系统，以及灰质和白质的健康状况19。此外，该模型可支持将脑脊液功能检测和活细胞纤毛成像与多模态神经影像学及生物行为学结局相结合。也可用于将基于多参数流式细胞术和动态神经细胞检测的机制研究，与组织学和免疫组化技术相结合，以严格评估脑室微环境。结合数字化步态评估以及触屏认知与执行功能测试2,19，该方法有望实现对细胞、体液及神经行为生物标志物的评估，而这些标志物此前尚未在PHHP的转化研究中得到应用。

对于患有PHHP儿童的家庭而言，在确保分流装置长期有效功能之后，最优先考虑的是改善认知预后，并探索非手术治疗策略的前景

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披露

作者声明无利益冲突。

致谢

作者感谢美国国立卫生研究院（R01HL139492）、国会指定医学研究计划（W81XWH1810166、W81XWH1810167、W81XWH2210461 和 W81XWH2210462）、脑积水协会以及鲁迪·舒尔特研究所提供的资金支持。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
70% 乙醇 Pharmco 111000200稀释至 70% 
聚维酮碘外科洗手液Cardinal HealthNDC-67618-151-17
钝头镊子RobozRS-8100
Bravmini Plus 无线可充电修剪器 Wahl 41590-0438
碳钢手术刀片 Bard-Parker371151-11
离心机 Eppendorf5424R
棉质纱布海绵Fisherbrand22-362-178小型，6 英寸无菌
棉签式涂抹器Fisherbrand23-400-11430 G 1
眼用润滑剂Refresh Lacri Lube75929
远红外加热垫Kent scientificRT-0501 
孵育器 -  Genie Temp-Shaker 100 Scientific IndustriesSI-G100
胰岛素注射器BD3284380.3 cc 3 mm 31 G，超细 
异氟烷Covetrus 11695067772 
盐酸氯胺酮注射液Dechra 17033-101-10
Kimwipes 擦拭纸Kimtech ScienceBXTNI141300
LPS 011B4SigmaL2630
微量离心管Thermo Fisher Scientific34532.0 mL
针头BD3051221 mL
针头BD30512825 G 5/8
持针器Kent Scientific Corp.INS1410912.5 CM STR
手术巾Cardinal Health287000-008
纸质卷尺Cardinal HealthSKU  
生理盐水溶液，0.9%SigmaS8776
剪刀RobozRS-6808
SomnoSuiteKent ScientificSS6823B 
无菌酒精擦拭垫Fisherbrand06-669-62无菌
外科手套Biogel40870
手术剪刀RobozRS-5880
手术剪刀EST14002-16
注射器BD309628
T/Pump（热疗泵）Stryker Medical TP700
血管夹Kent Scientific Corp.INS1412030 G 压力
赛拉嗪注射液 vet one NDC 13985-704-10

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