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方法文章

一种由机械转导驱动的类人增生性瘢痕的小鼠模型

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DOI：

10.3791/67156

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2024年11月29日

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Surgery, University of Arizona, 2Department of Biomedical Engineering, University of Arizona

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

本方案将介绍如何建立一种增生性瘢痕小鼠模型，通过增强机械转导信号来模拟人类瘢痕的形成。该方法包括在小鼠愈合的切口处增加机械张力，并使用一种专用装置产生可重复的过度瘢痕组织，以进行详细的组织学和生物信息学分析。

摘要

增生性瘢痕（HTS）是一种异常的伤口愈合过程，会导致过度的瘢痕组织形成。在过去十年中，我们已证明机械转导——即机械刺激转化为细胞反应的过程——是驱动过度纤维化瘢痕愈合的关键因素。建立一种可评估类人增生性瘢痕的小鼠模型，对于研究各种治疗方法减少瘢痕形成及改善愈合效果的能力至关重要。具体而言，我们的实验室开发了一种小鼠伤口模型，通过增加机械应变来促进类人HTS的形成。 该方案使用生物力学加载装置，该装置由改良的13 mm腭部扩张器制成，其臂部置于切口两侧，并逐步向外牵开，从而在愈合过程中对伤口床施加持续张力。近二十年的应用中，该模型已得到显著改进，以提高其有效性与可重复性。利用该小鼠HTS模型，可诱导产生在组织学上与人类增生性瘢痕相当的显著真皮纤维化瘢痕。该小鼠模型为开发用于治疗HTS及与机械转导相关疾病（如异物反应）的生物制剂提供了重要研究平台。

引言

伤口愈合是机体试图修复受损组织并重建皮肤屏障的过程，若其止血、炎症、增殖和重塑等阶段出现异常，则可能导致异常愈合1。增生性瘢痕（HTS）即为一种异常伤口愈合，其特征是在损伤部位过度沉积细胞外基质和结缔组织，从而形成增大的瘢痕组织区域1,2,3。身体上经常受到反复机械牵张刺激的部位，如关节周围或面部，更容易发生HTS和纤维化4,5,6,7,8,9,10。我们及其他研究者已证实，伤口床所受的机械牵张可通过激活机械转导通路——即将机械刺激转化为细胞反应的过程——促进HTS的形成9,11。

增生性瘢痕（HTS）不仅涉及复杂的生物学过程，还给患者带来显著的社会、医疗和经济挑战。当瘢痕位于面部和手部等显眼部位时，患者可能会出现自尊心下降和抑郁等问题1,9,10,12。科学综述文章指出，在美国，增生性瘢痕的发生率介于32%至72%之间10,13。面部区域严重烧伤病例中对外观改善需求的增加，突出反映了这些美学问题的严重性，这一点也体现在越来越多的全脸移植手术案例中10。这些瘢痕还可能因限制活动而导致功能障碍6,14，通常需要通过外科手术切除瘢痕以恢复活动能力10。HTS的治疗费用可能非常高昂，包括手术、治疗、物理治疗甚至长期护理的支出1,10。仅在美国，每年用于治疗HTS的费用就超过40亿美元10。

考虑到 普遍性 尽管采取了高通量筛选（HTS）以及针对其并发症的极端措施，传统疗法（如手术切除、皮质类固醇注射和激光治疗）的效果仍然存在高度变异性1,2,15,16,17尽管这些治疗方法在某些情况下可以缓解症状，但由于瘢痕病理机制的复杂性，其疗效可能有限。个体间的遗传差异以及对增生性瘢痕（HTS）发生机制的认识尚不充分，导致现有的治疗策略在临床上仍不尽如人意。18,19,20HTS治疗的未来似乎在于靶向HTS细胞力学驱动机制（如机械转导）的新型创新方法11,21，我们已充分证实其可导致过度的纤维化瘢痕愈合5,6,7,8,11,21,22,23,24,25具体而言，我们先前已开发出一种小鼠模型，可通过增加伤口的机械应变以促进形成类似人类的增生性瘢痕9然而，经过近二十年的应用，该模型已得到显著改进，以提高其有效性和可重复性。本方案将帮助研究人员充分利用更新和优化的HTS小鼠模型，探究过度瘢痕形成背后的细胞群体及其驱动因素。该方法的总体目标是为研究人员提供一种可诱导小鼠产生类似人类增生性瘢痕的标准化操作流程。

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方案

所有实验均获得亚利桑那大学机构动物照护与使用委员会（IACUC）的批准（批准编号：2021-0828）。本方案使用15周龄的C57BL/6J雄性小鼠，但也可适用于其他年龄和品系9,26。

1. 创建高通量筛选生物力学加载装置

注意：在实验开始前的任何时间点，均可将腭部扩张器改装为 HTS 装置。

  1. 取未修改的腭扩张器，并根据图1A、B中的规格将其送至创客空间核心或制造核心。
    注意：若无可用的创客空间或制造核心，请继续执行以下步骤。
  2. 使用微型通用弯丝工具（Mini Universal Bender, MUB）对腭扩张器进行调整，使其符合图1A、B所示的规格。
  3. 将装置如图1A1所示平放在平面上。
  4. 当装置平放时，使用MUB工具将上臂向上弯曲90°，下臂向下弯曲90°，如图1A2所示。参见图1A3，此时装置平放于表面，其臂部与装置主体完全平行。
  5. 沿虚线所示轴线，将每个臂向纸面后方弯曲90°，如图1A4所示。弯曲后的装置形态见图1A5。

2. 术后第0天（POD 0）的脱毛与初始切口操作

注意：手术前需清洁并高压灭菌多套外科器械（例如，解剖剪、手术刀、Adson 镊子、持针器）。准备已灭菌的 5-0 缝合线，并备好外科标记笔。

  1. 使用70%乙醇喷雾清洁操作区域。
  2. 在术前准备台上放置一个设定温度为35 °C的加热垫。用胶带将一块吸水垫固定在加热垫上。在前一块吸水垫上再放置另一块吸水垫（用于收集剃下的毛发）。将麻醉面罩（或多个面罩）用胶带固定在吸水垫上。
    注意：[可选] 如果有台式烟雾抽吸装置，可将面罩置于工作区附近并开启抽吸功能。
  3. 将小鼠放入麻醉诱导舱中，使用1–3%异氟烷和2 L/min的氧气流速，直至小鼠呼吸平稳（2–3分钟）。
  4. 将每只小鼠的鼻子插入鼻罩开口中，使其吸入由1–3%异氟烷和2 L/min氧气组成的麻醉气体。通过脚趾夹捏无反应来确认麻醉充分。向小鼠眼睛涂抹眼科润滑软膏。
  5. 使用电动剃刀剃除背部图示区域（见图1C）的毛发。
  6. 戴上手套后用手指或棉签将脱毛膏涂抹于皮肤上，覆盖已剃毛区域。45秒后，先用纱布擦去脱毛膏，再用酒精棉签擦拭。再用另一根酒精棉签擦拭背部，彻底清除残留脱毛膏，形成无毛区域（见图1C）。
    注意：必须使用适量脱毛膏，及时清除脱毛膏，并在清除后擦拭小鼠皮肤，以防止脱毛膏造成皮肤灼伤。小鼠皮肤较薄，易发生快速化学灼伤，可能对小鼠健康和实验质量产生不利影响。
  7. 为小鼠佩戴耳标以进行个体识别。
  8. 去除毛发后，将小鼠放回笼中，以避免过度暴露于异氟烷。持续监测小鼠状态。
  9. 移除覆盖毛发的上层吸水垫，以获得清洁的术前准备操作表面。
  10. 设置独立的手术操作区域。在手术台上放置一个设定温度为35 °C的加热垫。用胶带将一块吸水垫固定在加热垫上。将麻醉面罩（或多个面罩）用胶带固定在吸水垫上。
  11. 将小鼠放入麻醉诱导舱中，使用2–4%异氟烷和2 L/min氧气流速，直至小鼠呼吸平稳（2–3分钟）。
  12. 将小鼠从诱导舱中取出并放置于操作台面上。将每只小鼠的鼻子插入鼻罩开口中，使其吸入由1–3%异氟烷和2 L/min氧气组成的麻醉气体。通过脚趾夹捏无反应来确认麻醉充分。向小鼠眼睛涂抹眼科润滑软膏。
  13. 使用21 G针头，在肩部皮下注射0.05 mg/kg缓释型布托啡诺，用于术后镇痛治疗。
  14. 使用碘伏/氯己定消毒液与 酒精棉签交替擦拭三遍，对小鼠背部进行消毒。使用外科标记笔和直尺，在背部正中线标记一条2 cm长的直线，作为全层切口的位置（见图1D）。
  15. 使用手术刀或解剖剪刀（根据手术偏好选择），沿标记区域做背部正中线全层切口。
    注意：注意不要切到深层组织（如肌肉），如图1D所示。
  16. 使用5-0缝线，采用单纯间断缝合法，从切口中央开始缝合，如图1D所示。至少使用5个等距分布的缝合点。
  17. 将Telfa纱布剪成3 cm × 1 cm大小。将其置于泡沫粘性敷料中央，并将该敷料贴于小鼠背部，使纱布覆盖切口（见图1D）。将另一块对半切开的敷料贴于腹部，并环绕包扎，直至与背部敷料相接。
  18. 完成包扎后，将小鼠放入单独的无菌笼中，并持续监测，直至其完全从麻醉中恢复。
  19. 对所有小鼠重复上述操作，无论其所属实验组别。在下一步操作前，让切口自然愈合4天。

3. HTS 生物力学加载装置（POD 4）的放置

注意：手术前请清洁并高压灭菌高通量筛选装置以及多套外科手术器械（例如解剖剪、手术刀、Adson 镊子、持针器、皮肤缝合器、皮肤缝合钉）。准备已灭菌的 5-0 缝合线以供使用。[可选] 若有台式烟雾抽吸装置，可将吸气罩置于工作区附近并开启抽吸功能。

  1. 按照步骤 2.1 和 2.2 所述准备手术区域。
  2. 对小鼠进行麻醉，并按照步骤 2.11–2.13 提供镇痛处理。
  3. 使用镊子或持针器在小鼠腹部腹侧来回操作，将敷料与皮肤分离。将工具置于敷料与皮肤之间以抬高敷料，然后使用剪刀剪除敷料。
    注意：操作时需小心，避免剪伤小鼠皮肤、撕裂敷料或干扰正在愈合的切口。
  4. 用酒精棉片清洁背部。检查切口是否存在伤口裂开或感染迹象。
  5. 确保 HTS 装置未伸展/扩张，处于最小收缩状态，如图 1B所示。将医用胶水轻轻涂抹在装置的臂部。
  6. 一只手将小鼠背部皮肤横向轻度拉紧，另一只手将 HTS 装置放置于小鼠背部，使切口到装置两侧臂的距离相等，从而将装置居中覆盖在切口上方。确保装置两臂之间的皮肤均匀绷紧。保持装置位置固定直至胶水干燥（约 30 秒），如图 2A所示。
    注意：保持皮肤均匀绷紧对于确保装置在切口上施加均匀张力至关重要。此过程中应保留缝线完整，因为装置安装过程会向皮肤施加机械张力，可能导致正在愈合的切口重新打开。缝线应保留至开始拉伸的第一天才拆除，以确保伤口持续闭合。
  7. 如图 2B所示，在每个臂周围穿过皮肤缝合四针。缝合时，确保针从皮肤穿出时朝向切口方向。
    注意：若从装置靠近切口的一侧进针，由于穿刺皮肤所需的力量，有时可能导致切口撕裂。
  8. 现在如图 2B所示，在装置臂周围穿过皮肤放置三枚皮肤缝合钉，将 HTS 装置牢固固定于皮肤上。
  9. 按照步骤 2.17 和 2.18 对小鼠进行包扎。
  10. 对所有小鼠重复上述操作，无论其所属实验组别。
    注意：所有小鼠接受相同的准备工作；但它们会被随机分配至各实验组（例如对照组、拉伸组），以确保实验设计中小鼠的无偏分布。具体而言，对照组和拉伸组的小鼠均会将装置固定于背部，对照组装置保持不动，而拉伸组小鼠将进行后续步骤。

4. HTS 生物力学加载装置的初始拉伸（POD 5）

注意：手术前请清洗并高压灭菌多套外科手术器械（例如解剖剪、手术刀、有齿镊、持针器）。[可选] 如果有台式烟雾抽吸装置，可将吸气罩置于工作区附近并开启抽吸功能。

  1. 通过耳标将每只小鼠随机分配至目标组。对于对照组小鼠，仅需拆除切口缝线并更换伤口敷料（执行步骤1-6，然后8-9）。如需要，可在牵张时取出装置，并使用带有测量工具的照片记录瘢痕大小以作参照。
  2. 准备手术区域，对小鼠进行麻醉，并执行步骤3.1-3.4以去除敷料。
    注意：小心操作，避免撕裂敷料或干扰正在愈合的切口。若HTS装置 的某个臂已从皮肤上脱落，应轻轻将其粘回原位，并根据脱落范围选择使用皮肤钉合钉或缝线固定。
  3. 使用解剖剪刀或其他合适方法拆除伤口缝线。
  4. 将HTS装置钥匙插入装置中并旋转，使装置扩张至皮肤绷紧但无撕裂风险的状态，如图2C所示。
    注意：由于装置两臂之间的皮肤可能较为松弛，初始牵开可能需要旋转钥匙约4-8圈。
  5. 通过执行步骤2.17和2.18对小鼠进行包扎。

5. HTS生物力学加载装置的后续拉伸（POD 7、9、11、13、15、17）

注意：手术前请清洗并高压灭菌多套外科器械（例如解剖剪、手术刀、Adson 镊子、持针器）。[可选] 若有台式烟雾抽吸装置，可将吸气罩置于工作区附近并开启抽吸功能。

  1. 对于对照组小鼠，仅需更换伤口敷料（步骤 1-5，然后步骤 13-14）。如需要，可在牵张时取下装置，并使用带有测量工具的标尺拍摄瘢痕照片，以追踪瘢痕大小。
  2. 准备手术区域，对小鼠进行麻醉，并按照步骤 3.1-3.4 去除敷料。
    注意：若 HTS 装置的某个臂已从皮肤上脱落，请将其重新粘合固定，并根据脱落范围的大小添加皮肤钉合钉或缝线。
  3. 将 HTS 装置钥匙插入装置并旋转，以扩展装置，直至皮肤绷紧但无撕裂风险。
    注意：此过程可能需要约 4 次旋转或总牵张距离约 2 mm。若装置已达到最大延伸限度且无法进一步扩展，则执行步骤 5.4-5.7，取下并重新安装新装置。否则，通过执行步骤 2.17 和 2.18 对小鼠进行包扎。
  4. 若装置已达到最大延伸限度，请使用订书针拆除工具或剪刀撬开订书针的齿爪，将装置从小鼠背部移除。随后拆除缝线，并小心取下装置。
  5. 使用手术刀、酒精棉片和纸巾清洁装置。将装置浸泡于 70% 乙醇中约 20 分钟以辅助清洁。然后使用钥匙将装置收缩至最薄状态。
  6. 按照步骤 3.5-3.8 重新安装 HTS 装置。
  7. 按照步骤 2.17 和 2.18 对小鼠进行包扎。

6. 收获 HTS 组织（术后第19天）

注意：可在实验流程的任意时间点收获组织。我们曾在仅拉伸4天后即收获组织以观察早期时间点；然而，组织通常在术后第19天（启动应变后2周）收获最为一致。手术前，清洗并高压灭菌多套外科器械（例如解剖剪、手术刀、Adson镊子）。为获得随时间变化的瘢痕图像，可在每次拉伸步骤前取下装置，拍摄瘢痕照片，然后重新安装装置并重新启动机械应变。[可选] 若有台式烟雾抽吸器，可将吸气口置于工作区附近并开启抽吸功能。当不再使用异氟烷气体时，可关闭台式烟雾抽吸器。

  1. 按照步骤 3.1-3.4 准备手术区域，对小鼠进行麻醉，并移除敷料。
  2. 通过颈椎脱位法处死小鼠。
    注意：操作时注意不要牵拉皮肤，以免撕裂小鼠背部皮肤。
  3. 使用解剖剪或皮肤缝合钉移除器取下皮肤缝合钉，剪除缝线。小心地移除 HTS 装置，注意不要撕裂皮肤。
  4. 使用手术刀或剪刀，切除围绕 HTS 瘢痕的皮肤组织。根据需要妥善保存皮肤样本，用于组织学分析。
    注意：如果皮肤将用于转录组或蛋白质分析（例如 qPCR、Western blot、单细胞分析），务必仅切除 HTS 瘢痕组织，以尽量减少周围健康组织的混入，从而确保分析结果仅反映瘢痕组织的特征。
  5. 用手术刀将 HTS 装置刮净，随后将其放入盛有 70% 乙醇的烧杯中，以软化残留的粘合剂或组织。
    注意：在 70% 乙醇中浸泡后，装置可能仍需进一步擦拭、刮除和清洁，方可进行高压灭菌处理。

7. 测量平均瘢痕宽度

注意：此步骤使用图像分析软件 ImageJ 完成，并将信息记录在电子表格中。

  1. 在 ImageJ 中打开图像。使用 多边形 工具描记瘢痕边缘。点击 分析 | 测量 以测量该区域。
    注意：瘢痕可通过其颜色改变及缺乏毛囊来识别。
  2. 使用 线段 工具测量瘢痕从一端到另一端的长度。点击 分析 | 测量 以测量该长度。
  3. 使用 线段 工具测量图像中 1 cm 或其他标准化长度单位的实际像素长度。点击 分析 | 测量 以测量该长度。
  4. 在电子表格中，将 瘢痕面积（以像素计；px）除以 瘢痕长度（px 长度），所得结果即为以像素为单位的平均瘢痕宽度。
  5. 将上一步结果除以 测得的标准长度单位（以像素为单位的长度），所得结果即为实验所用标准长度单位（例如 cm）表示的平均瘢痕宽度。

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结果

为清晰展示高通量筛选（HTS）方案的有效应用并识别出成功的“阳性”结果，建立了如图所示的模型 图3A在代表性研究中，共设两组：无牵拉对照组（n = 6）和机械牵拉诱导增生性瘢痕组（Mechanical Stretch HTS组，n = 6），其中通过对切口施加类似人体水平的机械应变以诱导形成增生性瘢痕（HTS），如图所示 图3B，C. 在所提供的实验方案中 图3A- C，分别在术后第5、9、15和19天对瘢痕进行大体摄影。使用ImageJ对瘢痕进行描记，并分析不同时间点瘢痕的平均宽度（图3D平均瘢痕宽度随时间变化的情况在各组之间进行了绘图比较 图3E在术后第5天（POD 5）施加机械应变时，拉伸组与对照组的瘢痕宽度无显著差异；此后拉伸组的瘢痕显著宽于对照组，并在POD 9达到...

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讨论

HTS 小鼠模型是一种通过机械转导诱导 HTS 并开发潜在疗法的经济高效且高度可重复的方法。尽管该模型在初期使用时存在一定的学习曲线，但经过练习，任何研究人员均可掌握该方案，无需具备外科手术培训背景。利用此模型，研究人员能够更深入地理解 HTS 的形成机制以及机械转导在伤口愈合中的作用，这可能为患者伤口护理带来切实的改善。本方案配套的视频演示有望降低研究人员的学习难度，并促进该模型在未来研究中的顺利应用。然而，该方案中仍有一些关键步骤需要进一步说明，以增强对使用者的清晰度。

按照实验方案的时间顺序进行，第一个关键步骤是在术后第0天（POD 0）关闭手术切口。必须完全闭合切口，确保皮肤各层精确对合29。这是为了保证切口能够正常愈合，避免在植入装置后因切口处受张力而导致裂开。如果切口发生裂开（裂开），则该动物不应继续用于后续实验。

在术后第4天将HTS装置放置于小鼠背部时，必须确保小鼠背部各处受力均匀。正确安装装置后，整个切口所受张力将保持一致，从而降低因受力不均而导致实验结果不理想...

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披露

作者与本文内容无任何竞争利益或其他冲突。

致谢

本研究工作得到了美国国家牙科与颅面研究所（U24 DE026914）（G.C.G）资助的牙科、口腔及颅面组织与器官再生跨学科转化项目奖，以及整形外科基金会转化研究基金（837107）（K.C.）的支持。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
100 mL PYREX 蒲氏烧杯密理博-西格玛CLS1000100
Aesculap Exacta mini 修整器Aesculap
AutoClip 系统精细外科手术器械12020-00
BD 品牌异丙醇擦拭巾Fisher Scientific13-680-63
缓释布托啡诺（0.5 mg/mL）Buprenex，Indivior 公司12496-0757-1
C57/BL6 雌性（6–8 周龄杰克逊实验室000664
Covidien 无菌纱布Fisher Scientific2187
Covidien Telfa™ 非粘性敷料垫Fisher Scientific，Covidien1961
牙科手术尺DoWell Dental ProductsS1070
脱毛膏（Nair 脱毛乳液）教堂&安普；德怀特，CVS339823
70% 乙醇溶液Fisher Scientific64-17-5
Excel微软公司Microsoft.com软件程序 
ImageJImageJ，Wayne Rasbandimagej.net软件程序 
吸入麻醉系统VetEquip922130
虹膜剪 4½ 英寸 不锈钢McKesson43-2-104
异氟烷，USP德克拉动物保健产品17033-094-25
Kaka 工业 MUB-1卡卡工业 173207仅在无创客空间或加工车间可用时才需要 
Leone 快速腭扩展器 - 13 mm大湖牙科技术公司125-004该产品包装盒内将附带用于扩展和收缩装置的关键部件
75 x 90 厘米带粘性开口（6 x 9 厘米）的液体防渗手术单Omnia S.p.A.12.T4362
Medequip Depot 丝线黑色编织缝线 6-0 RxMedequip Depot D707N，Fisher ScientificNCO835822
5英寸带齿镊子McKesson43-2-842
Prism 9GraphPad Holdings, LLCgraphpad.com软件程序 
Puralube 眼科软膏德克拉，NDC17033-211-38
R Studio DesktopRStudio PBCrstudio.com软件程序 
外科皮肤标记笔McKesson19-1451_BX
Tegaderm，3 MVWR56222-191泡沫粘性敷料 
Thermo-peep 加热垫K&安德海姆，亚马逊
组织镊 4¾ 英寸不锈钢 1 x 2 齿Mckesson43-2-775
Vetbond（3 M）圣保罗，明尼苏达州1469SB

参考文献

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