本文介绍了一种局部热疗的实验方案，这是一种治疗疣的新且有效的治疗方法。我们还展示了其作为独立治疗手段的安全性和有效性。
本文内容
摘要
摘要
疣是由人乳头瘤病毒（HPV）感染直接引起的良性表皮增生，其特异性靶向皮肤角质层中的角质形成细胞。疣的形成是HPV感染最常见的临床表现，其中足底疣、尖锐湿疣和寻常疣是最常见的类型。这些皮损可能影响外观，有时还会引起疼痛，从而影响患者的生活质量。尽管目前已有多种治疗方法，包括外用药物和手术治疗，但人们仍在寻求一种既安全有效又尽可能减少侵入性的治疗方案。对于免疫功能低下等高风险人群而言，这一点尤为重要。鉴于临床对微创治疗的需求，局部热疗已成为疣管理中一种颇具前景的治疗策略。多项研究已证实，局部热疗作为单一疗法具有良好的疗效，为希望接受侵入性更小治疗方案的患者提供了有价值的替代选择。
引言
疣是由人乳头瘤病毒（HPV）感染直接引起的良性表皮增生，其特异性靶向皮肤角质层中的角质形成细胞1。临床上最常见的表现为各种疣的形成，包括跖疣、生殖器疣和寻常疣2。疣通常为良性病变，尽管有时可自行消退3，但仍有相当数量的个体因疣体引起的不适或社交尴尬而倾向于将其切除4。
已采用多种治疗方法来治疗疣，包括激光治疗、抗病毒治疗、抗有丝分裂药物治疗和免疫疗法5。然而，这些治疗常伴随疼痛、出血、继发感染和溃疡等不良反应6。因此，迫切需要开发安全性更高、疗效更好且侵入性最小的治疗方式，尤其适用于老年人、儿童和孕妇等特殊人群，以及肛周区域和外阴等特定解剖部位。
为满足对有效且微创治疗的需求，局部热疗已作为一种有前景的治疗策略出现。热疗已成功应用于某些肿瘤的治疗7，并且已有大量研究证明局部热疗在疣病管理中的有效性，取得了非常满意的疗效8,9。本研究所使用的热疗设备具备多种可定制设置，包括可调节的强度级别和模式，旨在满足不同的治疗需求。该热疗设备的总体目标是提供一种非侵入性、安全且有效的疣病管理方法，适用于广泛的人群，包括不适合接受侵入性治疗的患者。
这种利用局部热疗治疗人乳头瘤病毒（HPV）相关疣的研究，属于日益增多的探讨热效应在调节免疫细胞功能中作用的文献范畴。该方法基于先前的一项研究，该研究确立了朗格汉斯细胞在皮肤感染免疫反应中的重要性，并揭示了通过可控的热刺激可恢复其功能平衡10。
被诊断为与人乳头瘤病毒（HPV）相关疣的个体，如寻常疣、跖疣或生殖器疣，且能够遵从医疗指导者，可被视为适合接受局部热疗的候选者。尽管妊娠并非绝对禁忌证，但必须让妊娠患者充分了解相关风险，并在知情同意后方可进行治疗11。对于患有眼周病变、化脓性感染、易形成严重瘢痕体质、凝血功能障碍或已知存在光敏性者，不建议采用此疗法。此外，若患者疣体邻近肿瘤，则不宜接受该治疗，因其可能提示存在潜在的肿瘤性病变过程。
方案
所有参与者均签署了知情同意书，治疗方案已获得重庆医科大学附属第一医院伦理委员会的批准。
1. 患者选择
- 采用以下纳入标准：纳入经明确诊断为寻常疣、跖疣或尖锐湿疣的人乳头瘤病毒感染患者；该产品适用于能够遵从医疗保健专业人员所给予医疗建议的患者。确保患者在治疗期间能够依从规定的治疗方案并遵守医嘱，以获得最佳治疗效果。
- 妊娠并非治疗的绝对禁忌证。治疗前应告知患者可能存在的风险，包括阴道出血、自然流产、胎儿死亡及先天性畸形等。患者充分理解上述风险后，须签署知情同意书。
- 采用以下排除标准：不得将治疗干预措施直接应用于眼周区域的皮肤病变；避免对伴有化脓性感染的皮肤病变进行处理；不得治疗有严重瘢痕疙瘩或增生性瘢痕形成倾向的患者；不应对凝血机制存在明显障碍的患者进行治疗；对红光波长有明确光敏反应的患者不得进行治疗；不得治疗合并局部皮肤肿瘤的疣体。
2. 皮肤病变靶区的选择
- 针对单个皮肤病变，根据需要调整角度和高度，直接对病变部位进行靶向治疗（图1）。
- 对于涉及多个病变的情况，选择一个相对较大、平坦且适合垂直照射的病变。术语“靶病变”指被选中接受热疗照射的病变，而未被选中进行照射的病变则称为非靶病变。
- 为在治疗过程中保护患者免受潜在伤害或不适，应避开敏感区域，包括但不限于眼周区域。必须特别注意这些区域，以确保治疗全程中的患者安全与舒适。
- 新靶点的选择：当原始靶点已消除但其他疣体仍然存在时，应依据上述标准选择新的靶病变，以确保治疗方案的一致性。
3. 高温治疗
- 打开电源开关。确保设备已连接至电源，然后将开关拨至开启位置。通电后，设备的操作屏幕上将显示界面。该设备每次仅可治疗一位患者，具体操作步骤如下。
- 进入登记表单：在设备界面中进入登记模块。在相应字段中输入患者的基本信息，包括姓名、性别、年龄、皮肤病变部位、皮肤病变大小以及皮肤病变数量。
- 该设备的治疗头配备集成摄像头，只需将治疗头对准病灶区域即可进行拍照。如需拍摄病灶图像，请点击屏幕上的拍摄或拍照按钮。
- 温度等级选择：设备提供多种温度设置和运行模式，以满足不同的治疗需求。可从九个温度等级中进行选择，1级起始温度为40 °C，9级升至46 °C（图2A）。
- 模式选择：根据患者的病情和治疗方案，从设备提供的选项中选择合适的治疗模式（图2B）。标准操作建议从5级、模式二开始，但必须根据患者的反馈调整温度。
注意：若患者感受到轻微、可耐受的类似针刺感，可继续治疗。然而，若在达到设定温度前已感到明显不适，应立即降低等级，以防出现烧伤或水疱等损伤。反之，若患者在设定温度下仅感到可耐受的间歇性刺痛，则可安全继续治疗。- 模式一：该模式每3分钟升高1 °C，每次脉冲持续10秒。
- 模式二：与模式一类似，但每次脉冲持续20秒，使组织在较高温度下暴露时间更长。
- 模式三：该模式将温度升高速度提高至每次脉冲升高2 °C，每次脉冲持续20秒，脉冲间保持3分钟的固定间隔。
- 开始治疗时，将设备设置为5级、模式二（对应温度为43 °C）。该参数组合已被确立12,13为患者治疗的最优起始点，可在疗效与患者舒适度之间实现良好平衡。合适的治疗等级因人而异，患者的耐受能力在确定等级时起关键作用。
- 设定治疗时长：为确保最佳治疗效果，每次治疗的照射时间应至少设置为30分钟。该推荐时长对于实现预期治疗效果至关重要。
- 协助患者正确体位摆放。指导患者采取舒适且稳定的姿势，以确保治疗有效进行且无不适感。
- 手动粗调机械臂。使用手动控制将机械臂大致移动至治疗区域上方，确保其位于病灶的大致范围内。
注意：该治疗设备设计简便，仅需将治疗头大致对准病灶区域即可。例如，若皮肤病变位于手部，应将治疗头轻柔地置于手部病灶附近区域，随后进行精细调整以实现精准定位。 - 使用十字开关精细调节机械臂。保持设备头部与病灶之间5 cm的标准距离。
- 设备配备十字开关，用于调节连接照射头的机械臂。初始状态下，照射头会以特定角度发射两束光线，形成两个独立的光斑。操作十字开关，这两个光斑将逐渐合并为一个圆形光斑。当两个光斑完全融合为一个圆形光点时，表明距离已达到最佳，可开始照射。
- 启动照射过程。机械臂正确就位后，点击“开始”按钮以启动治疗。
- 治疗过程监测：治疗期间，每2-3分钟评估一次患者的舒适度，并相应调整治疗强度。若出现不耐受情况，应立即降低强度以防止水疱形成。请患者在感到不适时使用床旁呼叫铃；工作人员应迅速响应，及时处理并确保安全。
注意：为确保温度达到设定值但不超过该值，光源发射头内置温度传感器。该传感器持续监测温度，与预设值进行比较，并自动调节输出，使治疗温度接近设定值但不超出。此外，实时温度将及时显示在屏幕上。为确保最佳治疗效果，必须频繁检查光斑位置以及设备发射窗口与疣体之间的距离。- 若患者移动导致治疗焦点偏移，设备将自动触发警报。警报响起后，工作人员应立即前往患者处协助重新定位，无需手动暂停治疗。设备将在警报触发时自动暂停。
- 当患者重新就位且设备成功恢复聚焦后，治疗将自动继续，无需人工干预，从而最大限度减少对治疗过程的干扰。
- 治疗结束：治疗过程中剩余时间将持续显示。当达到设定时长后，设备控制面板将自动返回主界面，提示治疗结束。治疗完成后，将机械臂复位至初始位置，确保其完全收回，为下一次治疗或存放做好准备。告知患者下次治疗的预约时间。
4. 治疗方案
- 具体治疗方案见图3。通常初始治疗期持续15 ± 3天，在此期间，目标病灶和非目标病灶均未表现出特别显著的变化。确保治疗期约为15天，允许±3天的波动范围。
- 经过为期2周的初始阶段后，进入强化治疗阶段，每周进行一次治疗，连续进行10周。此后，以相同频率继续治疗，直至观察到非目标病灶出现明显变化。随后，将治疗频率降低至每月一次或每两个月一次，直至非目标病灶出现明显改变，例如部分疣体消失、疣体中央出现特征性凋亡坏死斑点，或疣体尺寸显著缩小，提示病情缓解。
- 密切监测非目标病灶的显著变化，包括疣体的部分消退、病灶中心出现特征性凋亡坏死性黑色斑点，以及疣体尺寸的明显减小。一旦观察到上述变化，将治疗频率调整为每1至2个月一次，直至完全康复。
- 在初始阶段用2-3分钟评估患者耐受性后，根据所观察到的治疗反应调整治疗强度。
5. 注意事项
- 若患者在初次短期暴露后出现过敏反应，应立即降低治疗强度，以尽量减少水疱形成的风险。
- 每次治疗时间保持30分钟，并确保在整个治疗过程中，照射始终垂直于靶病变区域。
- 为确保诱导免疫反应，治疗方式和强度的选择应以患者感受到轻微刺痛感为依据。
- 若出现水疱，应妥善处理，并在水疱完全消退后恢复治疗。
- 对于有开放性伤口的皮肤区域，禁止应用热疗。
- 首先采用热疗，必要时给予药物治疗。如果初始治疗效果不理想，可联合其他治疗方式加强局部热疗，包括使用咪喹莫特等局部抗病毒药物。该联合方案可能提高治愈率，并可能缩短局部药物的治疗周期。
- 选择适合热疗的疣体时，应针对相对平坦且便于实现垂直照射的区域。
结果
多家医院参与了一系列关于热疗治疗效果的研究。这些研究包括单臂临床观察研究、安慰剂对照试验以及与冷冻疗法的比较分析，相关结果已发表于多篇论文中13,14,15他们发现，热疗在治疗过程中还能减轻疼痛，具有与常规治疗相当的治疗效果，甚至在某些情况下疗效更优。13,14. 值得注意的是，不仅照射部位的靶病灶出现退缩，非照射部位的非靶病灶也出现了显著退缩。此外，与常规治疗相比，疼痛水平明显降低15这可能会提高患者的依从性并改善整体治疗体验。
本研究显示，21例患者中有13例（59.1%）在接受热疗后足底疣完全消退，8例（38.1%）出现部分缓解14。治疗过程中主要的不良事件为轻度烧灼感，其他副作用极少观察到。两名患者在治疗部位出现水疱形成。21例达到消退患者的基线人口学特征和临床特征详见表1。此外，在随访期间，13例临床治愈患者均未出现病灶复发。这些结果与一项系统综述16中的平均治愈率进行了对比，在该综述中研究了多种治疗方法，包括5%咪喹莫特乳膏、激光手术、冷冻治疗、手术切除以及安慰剂或不治疗。本研究结果表明，本方法的疗效与5%咪喹莫特乳膏、激光手术、手术切除以及安慰剂或不治疗相当，但低于冷冻治疗的疗效。尽管热疗的治愈率未优于传统治疗方法，但其微创特性显著，引起的疼痛和组织损伤更小。
此外，本研究特别强调了与热疗相关的低复发率；在最后一次随访中，13例临床治愈的患者均未出现病灶复发。尤其值得注意的是，对于患有广泛性皮肤疣的个体，热疗对靶向和非靶向的皮肤病变均表现出良好的治疗效果。这一观察结果凸显了热疗可能具有系统性治疗优势，不仅促进直接受治病灶的消退，也促进解剖位置不同且未经直接治疗病灶的消退14。
我们的临床观察表明，无论疣的部位或病灶数量如何，热疗均能显著改善所有类型的疣（图4）。图4A 显示了足底疣在治疗开始前的外观。相比之下，图4B 显示了局部热疗应用1个月后观察到的完全缓解。图4C、D 展示了外阴尖锐湿疣从治疗前到治疗后的转变过程，治疗开始1个月后皮肤病变完全消退。图4E、F 显示治疗前的阴茎尖锐湿疣，而 图4G、H 显示治疗1个月后病灶完全消退。在一例累及生殖器和肛周区域的广泛性肛门生殖器疣患者中，以生殖器疣为主要治疗区域（图4I），治疗1个月后的初步结果（图4J）显示皮肤病变无明显改善，且治疗靶部位出现红斑。然而，经过2个月治疗后（图4K），尽管红斑持续存在，肛周和外阴区域的疣体均明显减少。在3个月治疗期结束时（图4L），所有疣体完全消退，热疗引起的治疗部位红斑也已消退。值得注意的是，这些结果揭示了一种引人注目的现象：即在复杂生殖器病例中，不仅靶向病灶清除，非靶向病灶也同步消退，包括未经治疗的肛周病变自发愈合。
图 1：病灶照射。 调整跖疣的照射角度，在热疗设备启动后开始照射。请点击此处查看该图的放大版本。
图2：热疗设备的温度设置及运行模式。（A）该设备提供九个可调节的温度等级，每个等级对应特定的温度设置，具体如下：等级1：40 °C；等级2：40.8 °C；等级3：41.5 °C；等级4：42.3 °C；等级5：43 °C；等级6：43.8 °C；等级7：44.5 °C；等级8：45.3 °C；等级9：46.0 °C。（B）该设备具有三种模式，可用于自定义调节温度和暴露时间。请点击此处查看此图的放大版本。
图3：局部热疗治疗。治疗方案包括三个阶段：初始治疗阶段、强化治疗阶段和观察阶段。请点击此处查看该图的放大版本。
图 4：局部热疗治疗前后的对比。（A）治疗前的跖疣。（B）局部热疗治疗一个月后（完全缓解）。（C）治疗前的外阴尖锐湿疣。（D）治疗一个月后，皮肤病变完全消退。（E, F）治疗前的阴茎尖锐湿疣。（G, H）治疗一个月后，皮肤病变完全消退。（I）该患者表现为累及生殖器及肛周区域的广泛性尖锐湿疣，以生殖器疣体作为主要治疗靶区。（J）治疗一个月后，皮肤病变未见明显改善，且靶区出现红斑。（K）治疗两个月后，尽管治疗部位的红斑仍持续存在，但肛周和外阴区域的疣体明显减少。（L）治疗三个月后，多发性疣体完全清除，热疗照射部位的反应性红斑亦消退。 请点击此处查看本图的高清版本。
| 变量 | 应答组 (n=21) |
| 年龄 中位数 (四分位距) | 32 岁 (26.5, 43.5) |
| 性别 (男性/%) | 11/52.4% |
| 病程 中位数 (四分位距) | 12 (3,24) |
| 病灶数量 中位数 (四分位距) | 5 (1,26.5) |
| 直径 中位数 (四分位距) | 8 mm (4,15) |
| 平均随访时间 | 4.6 个月 |
| 缓解 (是/%) | 8/38.1% |
| 既往治疗 (是/%) | 9/42.9% |
表1：患者的人口统计学与临床特征（N=21）。本表格经修改自14。
讨论
跖疣、尖锐湿疣和寻常疣均为人乳头瘤病毒（HPV）感染引起的皮肤黏膜表现；这些病变可表现为单发皮肤损害，但更常见的是多发性损害17。
在持续应对人乳头瘤病毒（HPV）引起疣体的过程中，已采用多种治疗策略，包括破坏性方法、杀病毒剂、抗有丝分裂化合物以及免疫治疗手段。尽管这些疗法单独或联合使用时在不同程度上取得了一定疗效，但常伴随疼痛、出血、继发感染和溃疡等不良反应，凸显了对更少侵入性且更有效治疗方案的需求18。
热疗的出现为当前的治疗格局提供了一种颇具前景的替代方案。自1992年首次提出以来，热疗已得到广泛研究，并多次证明其在疣的治疗中具有显著疗效19。值得注意的是，在一项纳入35名受试者的研究中，治疗开始4个月后进行的比较分析显示，接受热疗的患者中有54.5%实现了皮损的完全清除，这一结果显著优于冷冻治疗组27.2%的清除率15。
温度是影响人乳头瘤病毒（HPV）感染所致疣的热疗效果的关键因素，不同温度可能导致不同的治疗效果20。一项研究表明，在单个病灶处应用44 °C的局部热疗后，59.1%的患者未治疗的跖疣也同时消退，凸显了该疗法的全身性效应21。然而，不同研究中报道的热疗治愈率存在较大异质性。
可耐受的最高热疗温度为46 °C。这一限值基于初步的临床观察，表明超过46 °C的温度可能导致皮肤损伤，如水疱和大疱。
因此，确定最佳治疗温度一直是研究工作的重点。先前研究中报道的疗效与我们在临床观察中所见的治疗成功率相符，表明不同研究环境之间具有一致性13,14,15。治疗数月后进行的一项比较分析显示，热疗与冷冻治疗在靶向病灶清除率方面无显著差异，如Qi等人的研究结果所示15。然而，在非靶向病灶的清除方面，热疗相较于冷冻治疗具有显著优势15。除了在清除非靶向病灶方面具有更高疗效外，热疗在治疗过程中还与较低的疼痛程度相关。接受冷冻治疗的患者在视觉模拟评分（VAS）上的疼痛评分显著高于接受热疗的患者，这一差异具有统计学意义15。在Wei等人开展的一项为期3个月的研究中，热疗组的治愈率显著高于安慰剂对照组13。此外，Chen最近的研究指出，在临床治愈患者的最终随访中未观察到病灶复发，提示热疗可能有助于降低复发率14。
为防止水疱的发生，了解可能导致水疱形成的条件非常重要。Qi 等人的研究发现，在44例患者中，有2例出现了水疱15。研究发现，当光线集中于非常小的疣体时，更容易形成水疱，这会导致健康皮肤表面直接暴露于光照下，或发生在对光敏感性较高的患者身上。因此，建议对较大的皮损选择热疗，而较小的皮损（如丝状疣）可能不适合此种治疗方法13,15。
大量研究致力于阐明热疗在清除疣体中的治疗机制。热疗的效果尤为显著，主要归因于其双重作用：一方面，它可诱导针对人乳头瘤病毒（HPV）感染病灶的特异性免疫反应，这种免疫反应对于疣体的自发消退以及治疗辅助下的清除均至关重要；另一方面，它还能缓解经照射靶病灶及未照射皮肤病灶的症状13,15。这种靶向治疗不仅作用于被处理的病灶，还具有系统性影响；治疗单个病灶所引发的免疫反应可扩展至未靶向或远端的病灶。这种更广泛的作用归因于局部热疗所激发的系统性免疫反应。因此，即使未经直接治疗的病灶也可能出现消退甚至完全清除，凸显了热疗在治疗多发性疣体方面的潜在全面疗效13,15,18。
我们观察到，患有多个疣的患者可能同时出现被治疗疣体和未被治疗疣体的几乎同步清除。这一现象表明，热疗可能增强了针对疣体的特异性免疫反应，凸显了其在免疫治疗中的间接但支持性作用。热疗似乎激活了皮肤自身清除人乳头瘤病毒（HPV）感染的内在机制。目前认为，这种疗效的主要机制是通过调节朗格汉斯细胞在特异性免疫反应中的功能，从而增强机体识别和清除病毒感染的角质形成细胞的能力13,15。
这也阐明了该疗法起效相对较慢的原因，因为免疫系统可能需要一定时间才能对病毒感染产生有效的免疫应答。通常情况下，热疗的广泛应用需要持续数月以上。此外，治疗阶段与强化治疗阶段之间必须间隔2周21,22。该方案基于以下认识：表皮内朗格汉斯细胞（LCs）的稳态平衡通常在1至2周内恢复。Yoshioka的研究表明，43°C的局部热疗可在14天内恢复表皮中LCs的稳态22。这一时间点至关重要，因为LCs可驱动针对HPV感染角质形成细胞的免疫应答。2周的治疗间隔可确保在下一轮治疗周期中存在足够的LCs。鉴于正常皮肤更新周期为52–75天，3个月的研究终点足以评估表皮修复和疣体清除情况，这两者均依赖于免疫应答13。
依从性是确保热疗疗效的关键因素。在治疗开始时，会告知患者，尽管治疗效果是逐渐显现的，但与传统激光治疗相比，疼痛感显著减轻，且不存在出血等风险。向患者详细介绍治疗方案，包括其益处与局限性，使其能够充分了解并自主决定是否能够配合治疗计划。因此，选择热疗的患者通常能够较好地遵循治疗方案，因为他们对治疗过程建立了合理的心理预期。此外，对于患有多种合并症且存在疼痛恐惧的患者，通过全面讲解治疗的优缺点，往往能在充分理解潜在获益后，主动配合治疗。因此，治疗前的咨询以及持续的随访被视为治疗过程中必不可少的组成部分。
尽管疣的治疗方法多种多样，但仍迫切需要更安全、更有效且微创的治疗选择，同时最大限度地减轻疼痛23。这一点对于某些特定人群尤为重要：多发性疣患者、生殖器和直肠等敏感部位长疣的患者、孕妇、对疼痛敏感的儿童、患有严重系统性疾病者，以及接受标准治疗后仍出现复发的广泛性尖锐湿疣患者。该策略要求在治疗前与这些患者进行个性化沟通，以回应其特定需求和顾虑。尽管孕期治疗选择存在局限性，但许多患有此病的孕妇仍会出现疣体进行性增大的情况。局部热疗作为一种对孕妇可行的治疗方案，因其在治疗过程中良好的安全性，值得被视为一种更安全的替代选择24。
总之，本研究的结果突显了局部热疗作为一种治疗疣的创新治疗策略的有效性和安全性，表明其有可能成为传统治疗方法的一种可行替代方案25。尽管局部热疗的精确作用机制和最佳治疗条件尚未完全明确，但该疗法在疣的管理中已显示出良好的有效性和安全性。然而，仍需通过更大规模的临床样本进行进一步分析，以更清晰地阐明局部热疗与传统疗法之间的差异。未来的研究应开展更大规模的临床试验，以验证我们的发现，并评估疣的大小以及既往治疗效果等变量对疣消退的影响。
披露
作者声明无利益冲突。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| YY-WRY-V02 红外特定波长光热治疗仪 | 辽宁艳阳医疗设备有限公司 | 中国专利号 ZL200720185403.3，中国医科大学，中国 |
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